Nicotină cetonă derivată a nitrozaminei

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Nicotină cetonă derivată a nitrozaminei
formula structurala
Numele IUPAC
4- [Metil (azotat) amino] -1- (3-piridinil) -1-butanonă
Denumiri alternative
Nicotină cetonă derivată a nitrozaminei; N-Nitrosonornicotină cetonică; 4- (Metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 10 H 13 N 3 O 2
Masa moleculară ( u ) 207,233 g / mol
numar CAS 64091-91-4
Numărul EINECS 636-341-2
PubChem 47289
ZÂMBETE
CN(CCCC(=O)C1=CN=CC=C1)N=O
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Nitrozamina cetonă derivată din nicotină ( NNK ), cunoscută și sub denumirea de 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă , este una dintre cele mai importante nitrozamine specifice tutunului , jucând un rol important în carcinogeneză . [1]

Sinteză

Ca și în cazul altor nitrozamine specifice tutunului (TSNA), NNK se formează și prin procesul de nitrozare a alcaloizilor conținuți în planta tutunului, și anume nicotina , nornicotina , l ' anabazina și l' anatabina , care au loc în timpul îngrijirii și depozitării de tutun și care continuă până în momentul în care este ambalat în țigări. În timpul acestei faze, de fapt, datorită descompunerii peretelui celular, există moartea celulelor și sosirea bacteriilor nitrificante care dau loc procesului de nitrozare mai sus menționat al alcaloizilor. Nu numai că, transformarea nicotinei în nicotină cetonă derivată a nitrozaminei are loc și datorită numai luminii soarelui, care, ducând la deschiderea inelului pirolidinic al nicotinei conținute în frunzele de uscare, duce exact la NNK .

Cu toate acestea, majoritatea NNK este dezvoltat în timpul arderii nicotinei și, din acest motiv, este una dintre cele mai periculoase substanțe prezente în fumul de țigară . [2]

NNK poate fi, de asemenea, obținut sintetic cu un procent de produs, în special de [carbonil- 14C ] NNK, egal cu aproximativ 27% din total. În această procedură, acidul nicotinic [Carbonil- 14C ] este esterificat cu alcool benzilic și esterul rezultat este apoi alchilat cu 3-litiu-N-metilpirolidin-2-onă. Ceto-lactamele rezultate sunt apoi hidrolizate și decarboxilate printr-un tratament în acid clorhidric care fierbe. În cele din urmă, nitrozarea la pH 4,0 returnează [carbonil- 14C ] NNK. Reducerea acestuia din urmă fie cu borohidrură de sodiu, fie cu felii de ficat de șobolan cultivate, duce apoi la metabolitul acestuia, [carbonil- 14C ] 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) butan-1-ol. [3]

Conținut relativ scăzut de NNK și alte conținuturi de TSNA au fost găsite în tutunele uscate la soare (așa-numitul „oriental”), atât din cauza solului pe care sunt cultivate plantele, care este sărac în nitrați, cât și din cauza puțintelor îngrășăminte utilizate azot în cultivarea plantelor. În ceea ce privește multe plante, de fapt, și pentru tutun azotul joacă o funcție importantă de creștere și dezvoltare, dar o concentrație ridicată de azot în frunze poate duce, printre altele, la o prezență ridicată, în acestea, a nitraților, unul dintre precursori ai TSNA. [4] O prezență mai mare de NNK s-a găsit în schimb în tutunurile uscate cu flux de aer, așa-numitele amestecuri „americane”, inclusiv de exemplu „Virginia” , în special printre cele uscate în prezența flăcării deschise. [5] [6]

Cantitate în țigări și țigări electronice

Studii recente efectuate în Coreea de Sud au descoperit prezența NNK în 89% din e-lichide produse în țară, cu o concentrație cuprinsă între 0,22 și 9,84 µg / L. [7] Pentru produsul cu cea mai mare cantitate, având în vedere că 1 ml de lichid este echivalent cu 20 de țigări (având în vedere conținutul mediu de nicotină atât în ​​lichide, cât și în țigări), o cantitate de NNK egală cu 9,84 / 20 = 0,5 ng pentru fiecare doză de lichid. În comparație, o țigară care conține 1 gram de tutun conține aproximativ 350 ng de NNK. [5] O astfel de valoare a conținutului de NNK în țigările electronice (de la netrasabile până la 2,8 ng pentru 15 aspirații, egală cu aproximativ o țigară [8] ) este, prin urmare, cu siguranță mai mică decât cea găsită în fumul de țigară (unde valorile variind de la 12 la 280 ng pe țigară sunt atinse) [9] [8] și se crede că acest lucru se datorează temperaturii mai mici utilizate pentru vaporizarea lichidului. [10]

Biologie

Metabolism

NNK este un procarcinogen care are nevoie de activare pentru a fi eficient. Această activare este realizată de enzime din familia citocromului P450 (CYP) care catalizează reacțiile de hidroxilare. Pe lângă aceste enzime, NNK poate fi activat și de gene metabolice precum mieloperoxidaza (MPO) și epoxi xilaza (EPHX1). [1]

NNK poate fi activat prin două mecanisme diferite, unul oxidativ și unul reductiv. În metabolismul oxidativ, NNK suferă o a-hidroxilare catalizată de citocromul P450 și această reacție poate avea loc în două moduri, fie printr-o hidroxilare a-metil, fie printr-o hidroxilare a-metilen. În ambele cazuri, se obține izoforma carcinogenă metabolizată a NNK, adică 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanol (NNAL). [11]

În metabolismul reductiv, pe de altă parte, NNK suferă fie o reducere a carbonilului, fie o N-oxidare a piridinei, ambele rezultând în producerea de NNAL. [11]

Toxicitatea NNAL poate fi anulată printr-o glucuronidare , care poate avea loc fie pe oxigenul din apropierea inelului (NNAL-O-Gluc), fie pe azotul din interiorul inelului (NNAL-N-Gluc), obținându-se ca produse ale compuși non-cancerigeni cunoscuți sub numele de NNAL-Glucs. Acești compuși sunt apoi eliberați de rinichi în urină. [12]

Căi de semnalizare celulară

Odată ce NNK este activat, inițiază o cascadă de semnale intra-celulare secundare (de exemplu, ERK1 / 2, NF-κB, PI3K / Akt, MAPK, FasL, K-ras), rezultând proliferarea celulară necontrolată și, prin urmare, o tumorigeneză . [1]

NNK activează kinazele µ- și m- calpain , care induc metastaze pulmonare prin calea ERK1 / 2. Această cale supraexprimă atât mielocitomatoza celulară (c-Myc), cât și limfomul 2 al celulelor B (Bcl2), două proteine ​​implicate în proliferarea, transformarea și apoptoza celulară. Prin urmare, NNK crește supraviețuirea celulară prin fosforilare cu cooperarea c-Myc și Bcl2, provocând migrația celulelor și o adevărată proliferare necontrolată. [13]

Calea ERK1 / 2 duce, de asemenea, la fosforilarea complexului proteic NF-κB provocând o reglare ascendentă în expresia ciclinei D1, o proteină care reglează faza G1 a ciclului celular . Deși sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine căile celulare NNK care implică NF-βB, s-a constatat că atunci când NNK este prezent, este direct implicat în supraviețuirea celulei dependente de NF-µB. [14] [15]

O altă contribuție importantă la transformarea celulelor induse de NNK și metastaza provine de la calea fosfoinozidic 3-kinazei (PI3K / Akt ), care asigură proliferarea și supraviețuirea (adică rezistența la apoptoză) a celulelor tumorigenice. [16]

Atât calea ERK1 / 2, cât și calea Akt arată, prin urmare, modificări ale nivelurilor de exprimare a proteinelor după activarea NNK în celule, iar în prezent sunt în curs de desfășurare mai multe studii pentru a evalua impactul acestor modificări.

Patologie

Toxicitate

NNK este clasificat ca mutagen , adică ca cauză a polimorfismelor din genomul uman. Mai multe cercetări au arătat de fapt că NNK induce poliformisme genetice în celulele implicate în creșterea, proliferarea și diferențierea celulelor.
Există mai multe mecanisme dependente de NNK în care este implicată proliferarea celulară; un exemplu este cel al mecanismului care coordonează subexprimarea receptorului beta al acidului retinoic (RAR-β). Studiile au arătat că, cu o doză de 100 mg / kg de NNK, se formează mai multe mutații punctuale în gena RAR-β, ducând la carcinogeneza pulmonară [17] Printre celelalte gene implicate în mecanismele activate de NNK sunt apoi sulfotransferaza 1A1 (SULT1A1), factorul de creștere beta transformant (TGF-β) și receptorul AT2 al angiotesinei II . [1]

Inhibitie

Un studiu a arătat că, în modele animale , compușii chimici derivați din legume crucifere și epigalotechin gallate (sau EGCG), un tip de catechină abundent în ceai , și în special ceai verde , pot inhiba carcinogeneza pulmonară declanșată de 'NNK. [18] Cu toate acestea, apariția acestui efect la oameni este încă în studiu.

Notă

  1. ^ a b c d Gohar Akopyan și Benjamin Bonavida, Înțelegerea fumului de tutun carcinogen NNK și a tumorigenezei pulmonare , în International Journal of Oncology , vol. 29, nr. 4, 2006, pp. 745–52, DOI : 10.3892 / ijo.29.4.745 , PMID 16964372 .
  2. ^ John D. Adams, Suk Jong Lee, Norma Vinchkoski, Andre Castonguay și Dietrich Hoffmann, Despre formarea carcinogenului specific tutunului 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă în timpul fumatului , în cancer Scrisori , vol. 17, n. 3, 1983, pp. 339–46, DOI : 10.1016 / 0304-3835 (83) 90173-8 , PMID 6831390 .
  3. ^ Andre Castonguay și Stephen S. Hecht, Sinteza carbonului 14 marcat cu 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă , în Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals , vol. 22, n. 1, 1985, pp. 23-8, DOI : 10.1002 / jlcr.2580220104 .
  4. ^ Monitorizarea conținutului de nitrozamină în tutunul Burley ( PDF ), pe diaat.unina.it , Universitatea din Napoli Federico II, 2011. Accesat la 11 februarie 2019 (arhivat din adresa URL originală la 13 februarie 2019) .
  5. ^ a b I. Gunduz, A. Kondylis, G. Jaccard, J.-M. Renaud, R. Hofer, L. Ruffieux și F. Gadani, nivelurile de N-nitrozamine NNN și NNK specifice tutunului în mărcile de țigări între 2000 și 2000 2014 , în Regulatory Toxicology and Pharmacology , vol. 76, 2016, pp. 113-20, DOI : 10.1016 / j.yrtph.2016.01.012 , PMID 26806560 .
  6. ^ Scott Appleton, Raquel M. Olegario și Peter J. Lipowicz, nivelurile TSNA în fumul de țigară principal generat de mașini: 35 de ani de date , în Regulatory Toxicology and Pharmacology , vol. 66, nr. 2, 2013, pp. 197–207, DOI : 10.1016 / j.yrtph.2013.03.013 , PMID 23557986 .
  7. ^ Hyun-Ji Kim și Ho-Sang Shin, Determinarea nitrozaminelor specifice tutunului în lichidele de înlocuire ale țigărilor electronice prin cromatografie lichidă - spectrometrie de masă tandem , în Journal of Chromatography A , vol. 1291, 2013, pp. 48–55, DOI : 10.1016 / j.chroma.2013.03.035 , PMID 23602640 .
  8. ^ a b R. Grana, N. Benowitz și SA Glantz,E-Cigarettes: A Scientific Review , în circulație , vol. 129, nr. 19, 2014, pp. 1972–86, DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.114.007667 , PMC 4018182 , PMID 24821826 .
  9. ^ MV Djordjevic, SD Stellman și E. Zang, Doze de nicotină și cancerigeni pulmonari livrați fumătorilor de țigări , în Jurnalul Institutului Național al Cancerului , vol. 92, nr. 2, 2000, pp. 106-11, PMID 10639511 .
  10. ^ Konstantinos Farsalinos, Gene Gillman, Konstantinos Poulas și Vassilis Voudris, Nitrosaminespecifice tutunului în țigările electronice: comparație între nivelurile lichide și aerosoli , în International Journal of Environmental Research and Public Health , vol. 12, nr. 8, 2015, pp. 9046–53, DOI : 10.3390 / ijerph120809046 , PMC 4555263 , PMID 26264016 .
  11. ^ a b E. Schrader, KI Hirsch-Ernst, E. Scholz, GF Kahl și H. Foth, Metabolismul 4- (Metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonei (NNK) în culturile primare de șobolan celule alveolare de tip II , în Metabolismul și dispunerea medicamentelor , vol. 28, nr. 2, februarie 2000, pp. 180-5, PMID 10640516 .
  12. ^ D. Wiener, DR Doerge, JL Fang, P. Upadhyaya și P. Lazarus, Caracterizarea N-glucuronidării carcinogenului pulmonar 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanol (NNAL) la om ficat: importanța UDP-glucuronosiltransferazei 1A4 , în Metabolismul și dispunerea medicamentelor , vol. 32, nr. 1, 2004, pp. 72-9, DOI : 10.1124 / dmd.32.1.72 , PMID 14709623 .
  13. ^ Z. Jin, F. Gao, T. Flagg și X. Deng, Nitrosamina specifică tutunului 4- (Metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă promovează cooperarea funcțională a Bcl2 și c-Myc prin fosforilare în Regulating Cell Survival and Proliferation , în Revista de chimie biologică , vol. 279, nr. 38, 2004, pp. 40209-19, DOI : 10.1074 / jbc.M404056200 , PMID 15210690 .
  14. ^ Y. Ho, C. Chen, Y. Wang, R. Pestell, C. Albanese, R. Chen, M. Chang, J. Jeng, S. Lin și Y. Liang, carcinogen specific pentru tutun 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă (NNK) induce proliferarea celulară în celulele epiteliale bronșice umane normale prin activarea NFκB și reglarea în sus a ciclinei D1 , în Toxicologie și Farmacologie aplicată , vol. 205, nr. 2, 2005, pp. 133–48, DOI : 10.1016 / j.taap . 2004.09.019 , PMID 15893541 .
  15. ^ J. Tsurutani, SS Castillo, J. Brognard, CA Granville, C. Zhang, JJ Gills, J. Sayyah și PA Dennis, componentele tutunului stimulează proliferarea dependentă de Akt și supraviețuirea dependentă de NFkappaB în celulele cancerului pulmonar , în Carcinogeneza , vol. . 26, n. 7, 2005, pp. 1182–95, DOI : 10.1093 / carcin / bgi072 , PMID 15790591 .
  16. ^ KA West, IR Linnoila, SA Belinsky, CC Harris și PA Dennis, Transformarea celulară indusă de cancer de tutun crește activarea căii fosfatidilinozitol 3'-kinază / Akt in vitro și in vivo , în Cancer Research , vol. 64, n. 2, 2004, pp. 446–51, DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3241 , PMID 14744754 .
  17. ^ Hua-Chuan Zheng și Yasuo Takano, Tumori pulmonare induse de NNK: o revizuire a modelului animal , în J. Oncol. , 2011, DOI : 10.1155 / 2011/635379 , PMID 21559252 . Adus la 13 februarie 2019 .
  18. ^ F.-L. Chung, MA Morse, KI Eklind și Y. Xu,Inhibiția tumorilorpulmonare induse de nitrosamină specifică tutunului de compuși derivați din legume crucifere și ceai verde , în Analele Academiei de Științe din New York , vol. 686, 1993, pp. 186-201; discuție 201-2, Bibcode : 1993NYASA.686..186C , DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1993.tb39174.x , PMID 8512247 .
Adus din „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Ketone_nicotina-derivato_della_nitrosammina&oldid=121448236 ”