Acid valproic

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Acid valproic
Valproic-acid-2D-skeletal.png
Structura 3d a acidului valproic.png
Numele IUPAC
Acid 2-propilpentanoic
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 8 H 16 O 2
Masa moleculară ( u ) 144.211
numar CAS 99-66-1
Numărul EINECS 202-777-3
Codul ATC N03 AG01
PubChem 3121
DrugBank DB00313
ZÂMBETE
CCCC(CCC)C(=O)O
Proprietăți fizico-chimice
Solubilitate în apă 1,2 g / l
Temperatura de fierbere 220 K
Date farmacologice
Mod de
administrare
Oral , IV
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate Absorbție completă, rapidă
Metabolism Hepatic - glucuronidare 30-50%, β-oxidare mitocondrială peste 40%
Jumătate de viață 9–16 ore
Excreţie Mai puțin de 3% se excretă nemodificat prin urină.
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
iritant
Atenţie
Fraze H 302 - 315 - 319 - 335
Sfaturi P 261 - 305 + 351 + 338 [1]

Valproatul (comercializat în Italia sub numele de Depakin) este un medicament utilizat în principal pentru tratamentul epilepsiei și tulburării bipolare . Este adesea folosit ca anticonvulsivant , deoarece face parte dintr-o serie de acizi carboxilici cu activitate anticonvulsivantă, dar este folosit și ca stabilizator al dispoziției . Are un lanț de 8 atomi de carbon. Este ușor solubil în apă, în timp ce este complet solubil în acetonă , cloroform și eter .

Există ca acid valproic (complet ionizat la pH-ul corpului), ca valproat de sodiu și ca valproat de magneziu , în funcție de calea de administrare.

În Franța vânzarea a fost autorizată în 1969 , în Statele Unite abia în 1978 . Forma activă a acestui medicament este ionul valproat .

Mecanism de acțiune

Experimental s-a văzut că acidul valproic este capabil să blocheze atât convulsiile induse de electroșoc maxim și pentilenetetrazol , cât și descărcarea paroxistică de înaltă frecvență în neuronii cultivați (acțiunea medicamentului în epilepsiile parțiale este parțial justificată de acest fenomen al curenților de Na + ).

A fost descris un efect al medicamentului în facilitarea acțiunii glutamatului decarboxilazei (GAD, pentru sinteza GABA ). Mai recent, au existat dovezi ale unui efect inhibitor al Valproate asupra unui transportor GABA numit GAT-1 (ar contribui la efectul antiepileptic).

La concentrații foarte mari, conductanța membranei de potasiu crește. Aceste efecte au condus la convingerea că medicamentul acționează printr-o acțiune directă asupra canalelor de membrană pentru potasiu.

Se sugerează un mecanism minor bazat pe epigenetică, în special pe inhibarea histonei deacetilaze.

Utilizare clinică

Valproatul este foarte eficient în tratamentul epilepsiei pentru limitarea convulsiilor de absență (valproatul este preferat față de etosuximidă dacă pacientul are și convulsii tonico-clonice generalizate ). De asemenea, poate controla multe crize tonico-clonice . Este eficient în crizele tonico-clonice generalizate, care sunt în primul rând generalizate.

Acționând asupra canalelor de calciu și sodiu, aceasta duce la o scădere a eliberării de glutamat. Mai mult, prin scăderea degradării GABA prin acțiunea sa competitivă asupra GABA-transaminazei, crește nivelurile acestui neurotransmițător inhibitor. Rezultatul este sedarea crescută și scăderea excitației neuronale.

Un derivat conjugat cu fosfatidilcolină sau lecitină este disponibil de câțiva ani, pe poziția moleculară sn-2 a lipidei. Hidroliza acestui promedicament are loc prin enzima celulară fosfolipază A2 și selectiv numai la nivelul zonelor epileptogene, unde activitatea acestei enzime este crescută în comparație cu neuronii normali. Nu a intrat încă în studiile clinice.

Alte utilizări ale valproatului includ profilaxia migrenei și tratamentul tulburărilor bipolare .

Progrese clinice

Există, de asemenea, noi frontiere care s-au deschis de câțiva ani în ceea ce privește utilizarea acidului valproic (VPA) în anumite patologii pe bază genetică. Totul a început la sfârșitul anului 2001, când un grup de cercetători au descoperit că VPA poate inhiba acțiunea anumitor enzime nucleare numite histone deacetilaze (HDAC). Aceste enzime dependente de zinc elimina histone grupărilor acetil adăugate dintr -o altă clasă de enzime, histone acetiltransferază (HAT). În timp ce acțiunea HAT este de a activa expresia genelor, cea a HDAC este de a o pune capăt. Prin blocarea HDAC-urilor, uneia sau mai multor gene li se permite să se exprime în continuare sau permit expresia genelor care nu ar aparține în mod normal unui răspuns biochimic dat.

De exemplu, în atrofia musculară spinală (SMA), o boală neurodegenerativă a cărei forme există, există o mutație a unei gene numită SMN1 care servește metabolismului acizilor ribonucleici neuronali. Cu toate acestea, există un omolog al genei SMN1 (SMN2) care nu este mutantă în această boală și care nu este exprimată în mod normal. Tratamentul cronic cu regim scăzut cu VPA, atât la animale experimentale, cât și la subiecți umani afectați de diferitele variante ale bolii, a arătat că acest medicament poate reînvia expresia omologului SMN2 și tamponează unele dintre manifestările clinice ale bolii . De fapt, există deja studii clinice pe cohorte de pacienți în diferite institute internaționale și datele preliminare par a fi încurajatoare. SMA este singura tulburare genetică umană pentru care există cel mai mare număr de dovezi experimentale ale răspunsurilor la VPA. Alte experimente, atât la nivel de laborator, cât și pe subiecți umani, au fost întreprinse și pentru alte boli neurodegenerative genetice, cum ar fi coreea Huntington , boala Alzheimer , scleroza laterală amiotrofică (SLA) și o formă de autism genetic numită sindromul Rett .

Farmacocinetica

După administrarea orală, acidul valproic și sarea sa de sodiu sunt absorbite rapid și aproape complet în tractul gastro-intestinal. Biotransformarea implică glucuronoconjugarea și oxidarea ß (beta), ω (omega) și ω-1 (omega-1). Aproximativ 20% din doza administrată este recuperată în urină ca ester al acidului glucuronic după excreția renală. Există mai mult de 20 de metaboliți; cele rezultate din omega-oxidare sunt considerate hepatotoxice. Mai puțin de 5% din doza de acid valproic este recuperată neschimbată în urină. Metabolitul principal este acidul 3-ceto-valproic, detectabil în urină într-un procent între 3 și 60%. Acest metabolit are efecte anticonvulsivante la șoareci, dar aceste efecte nu au fost confirmate la om. [2]

Dozare

Dozele variază de la 25-30 mg / kg / zi până la 60 mg / kg / zi sau mai mult. Nivelurile plasmatice terapeutice variază de la 50 la 100 µg / ml. Valorile mai mari ar putea avea efecte toxice.

Interacțiuni cu alte medicamente

Interacțiunile cu aspirina au fost verificate. În plus, acest medicament, comparativ cu alte anti-epileptice, nu inhibă efectul pilulei contraceptive. Poate crește nivelul plasmatic de benzodiazepine și barbiturice.

Toxicitate și efecte secundare

Acest acid devine toxic după o doză de 1,8 g pe zi și când există mai mult de 0,1 g / L în sânge. Cade din nou în intoxicație acută, cu o posibilă stare de inconștiență, cu ingestie de 0,2 g / kg de acid.

Printre efectele secundare pe care le avem: creșterea în greutate, afecțiuni hepatice (care pot duce și la hepatită fulminantă), dispepsie și greață , hipertensiune , sedare , tremurături și căderea părului. [3] Valproatul de sodiu poate provoca gingivită hipertrofică.

Este teratogen în timpul sarcinii (poate provoca spina bifida ).

În urma unui aport cronic, există modificări ale coagulării sângelui datorate atât unei modificări a producției proteinelor în cascadă de coagulare care rezultă din hepatopatie , cât și unei acțiuni directe datorită inhibării agregării plachetare. [4]

Notă

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. din 05.11.2012
  2. ^ Acid valproic și valproat de sodiu, de exemplu, comprimate Prolun | Fișa tehnică a medicamentului , pe www.torrinomedica.it . Adus pe 19 martie 2016 .
  3. ^ Procentul subiecților cu căderea părului în timpul tratamentului cu acid valproic este de 12%, dar ajunge și la 28% la pacienții care iau doze mari de medicament. Întreruperea terapiei sau reducerea dozei duce aproape întotdeauna la regenerarea completă a părului. Sursa: Mercke Y et al, Ann Clin Psychiatry 2000; 12: 35-42
  4. ^ Fibrinoliza coagulului sângelui. Iulie 2008; 19 (5). pp. 375-82

Bibliografie

  • Gattlicher A și colab. (2001): Acidul valproic definește o nouă clasă de inhibitori HDAC care induc diferențierea celulelor transformate. EMBO J. 2001 17 decembrie; 20 (24): 6969-78.
  • Gattlicher A. (2004): Acid valproic: un medicament vechi nou descoperit ca inhibitor al histonei deacetilaze. Ann Hematol. 2004; 83 Suppl 1: S91-2.
  • Sumner CJ (2006): Dezvoltare terapeutică pentru atrofia musculară a coloanei vertebrale. NeuroRx. 2006 apr; 3 (2): 235-45.
  • Lunke S, El-Osta A. (2009): Rolul emergent al modificărilor epigenetice și al remodelării cromatinei în atrofia musculară a coloanei vertebrale. J Neurochem. 2009 iunie; 109 (6): 1557-69.
  • Hauke ​​J și colab. (2009): Supraviețuirea genei neuronului motor 2 care se reduce prin metilarea ADN-ului se corelează cu severitatea bolii atrofiei musculare spinale și poate fi ocolită prin inhibarea histonei deacetilazei. Hum Mol Genet. 2009 15 ianuarie; 18 (2): 304-317.
  • Tsai LK și colab. (2008): Efecte terapeutice multiple ale acidului valproic la șoareci model de atrofie musculară spinală. J Mol Med; 86 (11): 1243-54.
  • Vecsler M și colab. (2010): Deficitul de MeCP2 reglează în jos proteinele nucleare specifice care ar putea fi recuperate parțial de acidul valproic in vitro. Epigenetica. 2010 ianuarie; 5 (1): 61-67.
  • Darras BT, Kang PB. (2007): Studii clinice în atrofia musculară a coloanei vertebrale. Curr Opin Pediatr. 2007 Dec; 19 (6): 675-79.
  • Wiech NL și colab. (2009): Inhibarea histonei deacetilaze: o abordare farmacologică a tratamentului tulburărilor non-canceroase. Curr Top Med Chem.; 9 (3): 257-71.
  • Rak K și colab. (2009): Acidul valproic blochează excitabilitatea în neuronii motori ai mouse-ului SMA tip I. Neurobiol Dis. Decembrie 2009; 36 (3): 477-87.
  • Kim SJ și colab. (2008): Traficul colesterolului defectuos și diferențierea neuronală în celulele stem neuronale ale bolii Niemann-Pick de tip C îmbunătățite de acidul valproic, un inhibitor al histonei deacetilazei. Biochem Biophys Res Commun.; 360 (3): 593-9.

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe


Controlul autorității Thesaurus BNCF 52464 · LCCN (RO) sh85141922 · BNF (FR) cb122625973 (data)