Apoptoza

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
O celulă în apoptoză. Într-unul dintre multele scenarii apoptotice, procesul este stimulat de o celulă adiacentă; celula pe moarte expune apoi semnale care amintesc macrofagele .

În biologie , termenul apoptoză (inventat în 1972 de John F. Kerr , Andrew H. Wyllie și AR Currie începând de la termenul grecesc pentru căderea frunzelor și a petalelor de flori [1] ) indică o formă de moarte celulară programată [2] , termen cu care procesul a fost denumit în mod tradițional. Este un proces foarte distinct de necroza celulară și, în condiții normale, contribuie la menținerea numărului de celule dintr-un sistem. De fapt, în ultimii ani au fost identificate diferite mecanisme de deces cu caracteristici mai mult sau mai puțin similare acum cu apoptoza, acum cu necroza. Astăzi, majoritatea autorilor sunt de acord în definirea apoptozei ca un mecanism al morții celulare programate cu implicarea caspazelor .

Descriere

Spre deosebire de necroză, care este o formă de moarte celulară rezultată din stresul celular acut sau traume, apoptoza se efectuează în mod ordonat și reglementat, necesită consum de energie ( ATP ) și, în general, duce la un beneficiu pe parcursul ciclului de viață. organismul (este de fapt numit de o moarte altruistă sau moarte curată ). În timpul dezvoltării sale, de exemplu, embrionul uman prezintă schițele mâinilor și picioarelor „palmate”: pentru ca degetele să se diferențieze, celulele care alcătuiesc membranele interdigitale trebuie să moară.

De la începutul anilor 1990, cercetarea apoptozei a cunoscut o creștere extraordinară. Pe lângă importanța sa ca fenomen biologic, a dobândit o valoare medicală enormă: de fapt, procesele defectuoase ale apoptozei afectează numeroase boli. Activitatea apoptotică excesivă poate provoca tulburări de pierdere a celulelor (a se vedea de exemplu unele boli neurodegenerative, cum ar fi boala Parkinson ), în timp ce apoptoza deficitară poate implica creșterea necontrolată a celulelor, un mecanism care stă la baza neoplasmelor .

Funcțiile apoptozei

În leziuni și infecții celulare

Apoptoza poate apărea atunci când o celulă este deteriorată dincolo de capacitatea sa de a repara sau infectată cu un virus . Semnalul apoptotic poate proveni din celula însăși, din țesutul înconjurător sau din celulele sistemului imunitar .

Dacă capacitatea apoptotică a unei celule este deteriorată, de exemplu datorită unei mutații sau dacă celula a fost infectată cu un virus capabil să blocheze în mod eficient inițierea cascadei apoptotice, celula deteriorată va continua să se împartă fără limite, transformându-se singură într-o celulă canceroasă . De exemplu, papilomavirusul uman (HPV) exprimă două oncogene : E6 stimulează degradarea proteinei p53 , care este o cheie fundamentală a liniei apoptotice, printr-un sistem proteolitic mediat de ubiquitină și E7 se leagă de Rb (gena supresoare tumorale) și îl inhibă. În acest fel, se dezvoltă cancerul de col uterin .

Ca răspuns la stres sau la deteriorarea ADN-ului

Condițiile stresante, cum ar fi lipsa nutrienților sau deteriorarea ADN datorită moleculelor toxice (de exemplu, hidrocarburi policiclice ) sau expunerii la radiații UV sau ionizante ( raze gamma și raze X ), dar și condiții hipoxice, pot determina o celulă să înceapă apoptoza.

În homeostazia celulară

Într-un organism adult, numărul de celule conținute într-un organ trebuie să rămână constant într-o anumită marjă. Celulele sângelui și ale epiteliilor de căptușeală , de exemplu, sunt reînnoite în mod constant începând cu progenitorii lor stem ; dar proliferarea este compensată de moartea constantă a celulelor.

Într-un organism uman adult, aproximativ 50-70 miliarde de celule mor zilnic din cauza proceselor apoptotice. Într-un an, masa celulelor schimbate este egală cu masa corpului în sine.

Homeostazia se menține atunci când consistența mitozelor (proliferarea celulară) într-un țesut este echilibrată de moartea unui număr echivalent de celule. Dacă acest echilibru este perturbat, există două scenarii:

  • Dacă celulele se divid mai repede decât mor, se dezvoltă o tumoare .
  • Dacă celulele mor mai repede decât se împart, rezultă tulburarea pierderii celulare.

În dezvoltare

Moartea celulară programată este o parte esențială a dezvoltării țesuturilor atât la plante, cât și la metazoane . Cercetările asupra embrionilor de pui, în special asupra dezvoltării tubului neural , au sugerat modul în care proliferarea selectivă a celulelor, combinată cu apoptoza la fel de selectivă, proiectează arhitecturi tisulare la vertebrate în timpul dezvoltării. În timpul dezvoltării unui embrion al vertebratelor, celulele notocordice produc un gradient al unei molecule semnal numite Sonic hedgehog (Shh): acest gradient dirijează formarea și dezvoltarea tubului neural. Celulele care primesc Sst (prin intermediul receptorului de membrană Patched1 sau Ptc1) supraviețuiesc și proliferează. În absența lui Shh, partea intermebrană (carboxi-terminală) a aceluiași receptor se leagă de caspaza -3, iar această legare determină expunerea unui domeniu pro-apoptotic [3] [4] .

Ca și în exemplul anterior, celulele tuturor țesuturilor organismelor multicelulare depind de disponibilitatea continuă a semnalelor de supraviețuire din mediul extracelular.

Model de apoptoză la amfibieni

Broasca amfibie Xenopus laevis servește drept model ideal pentru studierea mecanismului apoptozei. De fapt, iodul și tiroxina stimulează apoptoza spectaculoasă a celulelor larvare ale branhiilor, cozii și aripioarelor mormolilor în timpul metamorfozării amfibienilor și, de asemenea, stimulează evoluția sistemului lor nervos prin transformarea mormolului acvatic și vegetarian într-un terestru și carnivor broască. [5] [6] [7] [8]

În reglarea celulelor sistemului imunitar

Receptorii imaturi ai membranelor celulelor B și T nu sunt adaptate pentru a se potrivi antigenelor cunoscute. Dimpotrivă, acestea sunt generate printr-un proces extrem de variabil, care se exprimă într-o imensă varietate de receptori, capabili să se lege cu un număr uimitor de forme moleculare. Aceasta înseamnă că majoritatea acestor limfocite imature sunt fie ineficiente, deoarece receptorii lor nu leagă niciun antigen semnificativ, sau sunt periculoși pentru organismul însuși, deoarece receptorii lor sunt complementari cu moleculele prezente în mod normal în organism. Dacă aceste limfocite ar fi eliberate fără prelucrări ulterioare, acestea ar deveni autoimune prin atacarea celulelor sănătoase din corp. Pentru a evita acest scenariu, sistemul imunitar a dezvoltat un proces de eliminare a limfocitelor ineficiente sau auto-toxice prin calea apoptotică.

Așa cum este descris în secțiunea anterioară despre dezvoltare, celulele au nevoie de un stimul continuu pentru a supraviețui. În cazul limfocitelor T, în timpul maturării lor în timus , semnalul de supraviețuire depinde de capacitatea de a lega antigeni străini. Cei care nu reușesc testul sau aproximativ 97% din produsele noi sunt condamnați la moarte. Supraviețuitorii sunt supuși unui test de auto-toxicitate suplimentar, cei care sunt puternic legați de moleculele proprii ale corpului sunt inițiați și în apoptoză.

Procesul de apoptoză

Semne morfologice

O celulă în apoptoză prezintă caracteristici morfologice evidente identificabile la microscop .

  1. Celula devine sferică și pierde contactul cu celulele adiacente. Acest lucru se datorează faptului că proteinele citoscheletale sunt digerate de peptidaze specifice (numite caspaze ) care au fost activate în citoplasmă.
  2. Cromatina începe să fie degradată și condensată ( nucleul este heterocromatic la microscop).
  3. Cromatina continuă procesul de degradare (în fragmente tipice lungi de aproximativ 200 de perechi de baze) și condens în corpurile atașate nucleolemei . În acest moment membrana dublă care se învecinează cu nucleul apare încă completă; totuși, așa cum observă Kihlmark și colegii [9] , caspazele specializate se află deja într-un stadiu avansat de degradare a proteinelor din porii nucleari și au început degradarea lamelelor , proteinele care „acoperă” interiorul membranei nucleare. Trebuie remarcat faptul că, în timp ce prima etapă de condensare a cromatinei a fost observată în celulele non-apoptotice, această etapă avansată (numită picnotică ) este considerată un preludiu al apoptozei.
  4. Nucleolema devine discontinuă și moleculele ADN sunt fragmentate (procesul se numește cariorexie ). Nucleul se descompune în niște „corpuri de cromatină” sau „unități nucleozomale”.
  5. Plasmala rămâne intactă, dar prezintă invaginații și proeminențe, din care vor proveni corpurile apoptotice.
  6. Celula este fagocitată sau se împarte în mai multe vezicule , numite corpuri apoptotice , datorită unui proces numit sângerare , care sunt apoi fagocitate.

Semnalele biochimice pentru eliminarea în siguranță

Celula pe moarte care începe în ultima etapă a apoptozei expune pe membrana plasmatică unii mă mănâncă (literalmente, mă mănâncă ) semnale , cum ar fi fosfatidilserina . În mod normal, fosfatidilserina, fosfoglicerida , se găsește în stratul citosolic al membranei plasmatice, dar, în timpul apoptozei, este redistribuită și pe partea extracelulară de o proteină ipotetică (încă nu izolată) numită scramblază (care poate fi tradusă din engleză ca enzimă care se încurcă ). Fagocitele necrofage, cum ar fi macrofagele , au receptori specifici pentru fosfatidilserină. Îndepărtarea celulelor moarte este necesară pentru a preveni răspunsul inflamator [10] [11] . Alți receptori pe macrofage sunt cei care recunosc hidrocarburile policiclice aromatice pe care le și vitronectina .

În studiile efectuate de Ming O. Li și colegii [12] asupra embrionilor de șoareci lipsiți de receptori fosfatidilserină (PS), celulele apoptotice nepagocitate s-au acumulat în creier și nervi, ducând la moarte în perioada neonatală. Pe de altă parte, un alt grup de cercetători care au eliminat aceeași genă pentru receptor nu au găsit anomalii în moartea celulară, așa că s-a pus întrebarea dacă gena codifică efectiv receptorul PS, mai degrabă decât codifică pentru un factor de transcripție localizat. [13] .

Într-un alt studiu, Rikinari Hanayama și colegii [14] au observat că factorul de creștere a globulei de grăsime din lapte-factorul EGF 8 (MFG-E8) este legat de fosfatidilserină pe celulele apoptotice și ajută macrofagele să înghită rămășițele. Macrofagele care conțin corpusculi Fleming (care apar în macrofagele care au fagocitat alte celule) exprimă puternic MFG-E8 pe membrană. Șoarecii lipsiți de MFG-E8 demonstrează o scădere a capacității fagocitare a celulelor apoptotice, legată de o creștere extremă a producției de imunoglobuline IgG [15] .

Inductori intrinseci și extrinseci

Mesajele pro-apoptotice din afara celulei (inductori extrinseci) vor fi discutate în secțiunea următoare. Cei din interior (inductori intrinseci) constituie un răspuns la stres, cum ar fi lipsa nutrienților sau deteriorarea extinsă a ADN-ului.

Atât căile extrinseci cât și cele intrinseci au în comun activarea efectorilor centrali ai apoptozei, un grup de proteaze (specifice pentru cisteine și aspartate ) numite caspaze , care direcționează distrugerea elementelor structurale (citoschelet) și funcționale (organite) ale celula.

Proces biochimic

Caspazele sunt în mod normal suprimate de proteina IAP ( inhibitor al apoptozei ) [16] . Când o celulă primește un stimul apoptotic, IAP este dezactivat de SMAC / DIABLO (Al doilea activator mitocondrial al caspazelor - Al doilea activator derivat din mitocondrie al caspazelor / proteina de legare este un inhibitor direct al apoptozei cu punct izoelectric scăzut - Inhibitor direct al proteinei de legare a apoptozei cu Punct Isoelectric Scăzut ) o proteină mitocondrială , care este eliberată în citosol . SMAC / DIABLO leagă IAP și, prin legare, „inhibă inhibitorul” care a evitat anterior declanșarea cascadei apoptotice.

Cu toate acestea, înainte de a descrie eliberarea SMAC / DIABLO, este necesar să se respecte cu atenție cele mai studiate două procese extrinseci: căile TNF și Fas-L.

Factorul de necroză tumorală (Tumor Necrosis Factor, sau TNF), o proteină de 157 aminoacizi cu funcție de semnal intercelular (aparținând clasei de citokine ), este produs în principal de macrofage și este principalul mediator al apoptozei extrinseci. Membrana celulară are doi receptori specializați pentru TNF: TNF-R1 și TNF-R2. Se consideră că legarea TNF la TNF-R1 declanșează calea care activează caspazele [17] .

Calea FasL este aproape superpozabilă la cea declanșată de un alt factor pro-apoptotic solubil, TRAIL (ligand inducător de apoptoză legat de TNF), totuși este important să specificați că majoritatea liniilor celulare sunt mai sensibile la TRAIL decât la FasL, din motive care nu sunt încă complet elucidat. Receptorul Fas (sau Apo-1 sau CD95), este un alt receptor al semnalelor apoptotice extrinseci și aparține superfamiliei receptorului TNF [18]. Fas este o proteină transmembranară și face parte din familia TNF, are un domeniu Death (sau Domeniul morții, DD) lipsit de activitate catalitică. Interacțiunea ligand-receptor determină legarea DD-ului de proteinele adaptor precum FADD (proteina asociată cu FAS cu domeniul morții), TRADD (factorul de necroză tumorală Receptor tip 1-proteina domeniului DEATH asociat) și RIP, o protein kinază capabilă să declanșeze procesul necroptotic. FADD și TRADD prezintă, în regiunea N-terminală, un domeniu, numit Death Effector Domain (DED), care, având legate procaspazele 8 sau 10 (cu formarea așa-numitului DISC (Death Inducing Signaling Complex)), activează le prin tăiere proteolitică.

Caspazele 8 și 10 sunt "inițiate" caspazele, nu degradează direct substraturile proteice celulare, ci sunt implicate în scindarea, activarea, alte inițieri și executarea caspazelor, direct responsabile de moartea celulară. Astfel are loc un proces de amplificare enzimatică care face moartea foarte rapidă și eficientă. Modalitatea de activare a caspazelor tocmai descrisă se numește „cale apoptotică extrinsecă”, totuși căile extrinseci și intrinseci nu trebuie văzute ca procese clar separate, întrucât una le poate activa pe cealaltă: printre țintele caspasei 8 există de fapt Bid, un membru pro-apoptotic al familiei Bcl-2 cu localizare citoplasmatică care odată prelucrat este capabil să lege și să stabilizeze Bax, un membru pro-apoptotic al familiei Bcl-2, care, prin formarea de pori pe membrana mitocondrială externă (OMM) permite evadarea din mitocondrie a acelor factori proapoptici responsabili de calea apoptotică intrinsecă.

O altă cale care poate duce la activarea caspazelor este calea intrinsecă, denumirea nu trebuie să inducă în eroare deoarece dacă este adevărat că aceasta poate fi activată prin semnale pur intracelulare, este reglementată în mare măsură de semnale de origine extracelulară; în plus, calea extrinsecă poate fi activată și de celula moarte în sine (acțiunea autocrină a FAS și TRAIL). Protagonistul absolut al acestei căi (calea sau calea metabolică este definit ca setul de reacții chimice implicate într-unul sau mai multe procese de anabolism sau catabolism în interiorul unei celule) este familia de proteine ​​Bcl-2 (limfomul 2 cu celule B). permeabilitatea membranei mitocondriale externe (OMM) și include atât membri pro- cât și antiapoptotici. Această familie este compusă din proteine ​​transmembranare (localizate pe OMM) și proteine ​​solubile, cele solubile (Bid, Bad, Bim, Noxa) toate cu acțiune proapoptotică.

Când semnalele de supraviețuire prevalează asupra semnalelor de moarte, proteinele transmembranare proapoptotice (Bax, Bak) sunt legate și inhibate de membrii antiapoptotici (Bcl-2, Bcl-XL , Bcl-w), dacă în schimb semnalele de moarte Bax și Bak prevalează pot forma oligomeri care permit, direct sau indirect, eliberarea factorilor capabili să declanșeze apoptoza dacă aceștia se găsesc în citosol. Dintre acești factori, de importanță absolută sunt citocromul c , SMAC / DIABLO, AIF (Factorul care induce apoptoza) și endonucleaza G. Citocromul c, implicat de obicei în transportul electronilor în lanțul respirator (de la complexul III la IV), odată eliberat în citosol leagă APAF-1 (factorul de activare 1 peptidazei apoptotice) și procaspaza 9 (caspaza inițiatorului) într-un complex multiproteic numit apoptozom. Procaspaza 9 este deci procesată proteolitic la caspaza 9 într-un proces dependent de ATP .

Prin urmare, întregul proces necesită energie și o organizare celulară care nu este prea deteriorată. De fapt, dacă o celulă este deteriorată dincolo de o anumită limită, nu are suficient „timp” și „putere” pentru a efectua procesul de apoptoză, dar se confruntă cu decese „alternative”, cum ar fi, doar pentru a numi câteva, autofagia , necroptoza (care a trezit recent un interes considerabil) sau necroza propriu-zisă.

Căile apoptotice rezumate mai sus sunt supuse unor mecanisme de reglare complexe (ceea ce se numește rețeaua de semnalizare celulară ) și nu există o relație unu-la-unu între recepția semnalelor TNF sau FasL cu o execuție completă a căii apoptotice. Fas, de exemplu, este, de asemenea, implicat paradoxal în proliferarea celulară, prin căi care nu au fost încă descoperite; și activarea atât a Fas, cât și a TNF-R1 (receptorii pentru cele de mai sus) conduc, de asemenea, la activarea (NF-κB) ( factorul nuclear kappa-B ), care induce exprimarea unor gene care joacă roluri importante în diferite procese, inclusiv proliferarea celulelor, moartea celulelor, dezvoltarea celulelor și răspunsul imun.

Legătura dintre TNF și apoptoză demonstrează de ce producția anormală de TNF joacă un rol fundamental în diferite boli umane, în special (dar nu limitat la) bolile autoimune, cum ar fi diabetul și scleroza multiplă .

Rolul apoptozei în patologii

Apoptoza și progresia HIV

Intr - un articol din 2004 de Alimonti si colegii [19] acesta este descris modul de HIV-1 cauzele apoptoza T + CD4 limfocite care duce la dezvoltarea de SIDA .

Apoptoza și rolul interferonilor în suprimarea tumorii

Într-o lucrare din 2003, Takaoka și colegii săi au descris modul în care interferonii -alfa și -beta (IFN-alfa / beta) induc transcrierea genei p53 , rezultând o creștere a nivelului de proteină p53 și apariția apoptozei în celulele tumorale [20]. ] . De fapt, proteina p53 este un supresor tumoral și ar trebui considerată ca un factor anti-creștere și anti-oncogen.

O astfel de lucrare a ajutat la elucidarea rolului jucat de interferon în vindecarea unor forme umane de cancer și a stabilit legătura dintre p53 și interferoni. Răspunsul p53 nu numai că contribuie la suprimarea tumorii, dar este important în susținerea răspunsului apoptotic și în infecțiile virale.

Cancer și căi apoptotice defecte

Liling Yang și colegii săi raportează, în articolul lor din 2003 [21] , rezultatul muncii lor asupra semnalului de moarte defect într-un tip de cancer cu celule pulmonare numit NCI-H460 (adenocarcinom). Au descoperit că proteina XIAP ( inhibitor de apoptoză legată de X) este supraexprimată în celulele H460. XIAP leagă forma activată a caspazei-9 și suprimă activitatea activatorului apoptotic al citocromului c. Calea apoptotică sa dovedit a fi foarte restaurată în celulele H460 care prezintă o peptidă Smac (SmacN7) care leagă IAP (proteine ​​inhibitoare ale apoptozei). Yang și colegii au dezvoltat cu succes un SmacN7 sintetic care poate inversa selectiv rezistența la apoptoză și, prin urmare, creșterea tumorii, în celulele H460 de șoarece.

Supraexprimarea inhibitorului de apoptoză Bcl-2 este frecventă în limfomul folicular .

Rolul produselor apoptotice în imunitatea tumorală

Un caz interesant de reutilizare și feedback al produselor de apoptoză a fost prezentat de Matthew L. Albert într-un articol, cu care a câștigat Premiul Amersham Biosciences & Science pentru tinerii oameni de știință în biologie moleculară și publicat în Science Online în decembrie 2001 [22]. ] . El descrie modul în care celulele dendritice, un tip de celulă care prezintă antigen, înghite celulele canceroase apoptotice. După maturare, aceste celule dendritice prezintă antigen (derivat din corpuri apoptotice fagocitate) pentru limfocitele T ucigătoare, care devin apoi specifice pentru a distruge celulele care suferă o transformare malignă. Această cale dependentă de apoptoză pentru activarea celulelor T nu este prezentă în timpul necrozei și a deschis posibilități interesante în cercetarea imunității tumorale.

Apoptoza și necroza

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: Necroză .

Desigur, apoptoza nu trebuie confundată cu necroza , proces care este, de asemenea, responsabil pentru moartea celulelor , fără ca acest lucru să conducă neapărat la moartea organismului (când, de exemplu, o mână sau un țesut muscular este afectat de necroză , amputarea sa este necesară, dar nu moartea organismului, în acest caz omul implicat). În necroză, se observă liza celulară (adică dezintegrarea parțială sau totală) a celulei: nucleul este distrus până când cromatina este uniformă cu citoplasma, membrana celulară sau plasmatică se dezintegrează rapid și citoplasma se revarsă spre exterior, deteriorând pereții altor celule și organele sale. Acest lucru duce la o reacție imunitară neașteptată a organismului și un răspuns inflamator probabil [23] . Necroza este deci un fenomen patologic.

Există totuși un proces numit apoptonecroză sau necroptoză , formă de necroză programată, declanșată de mecanisme de transducție a semnalului și reglată de activitatea unor enzime specifice. Acest proces, așa cum sugerează și numele, are unele dintre caracteristicile distinctive ale necrozei, altele ale apoptozei. Poate fi declanșat de aceiași receptori implicați în procesul apoptotic extrinsec, care totuși leagă diferite proteine ​​adaptoare și în special protein kinaze din familia RIP. Pe scurt: perturbările metabolismului oxidativ mitocondrial normal sunt declanșate cu modificarea rezultantă a permeabilității membranei mitocondriale externe, producerea și eliberarea ROS și a ionului de calciu stocat în acest organet. Toate aceste evenimente determină activarea proteazelor dependente de calciu (calpain), catepsinelor lizozomale, tăierea și activarea AIF, unul dintre principalii responsabili pentru moartea independentă a caspazei.

Apoptoza ca țintă terapeutică

Cu siguranță, prima clasă de patologii care pot beneficia de inducerea procesului apoptotic sunt tumorile.

Prin definiție, celulele canceroase sunt afinaliste și nemuritoare. Ele scapă de moarte prin suprimarea aparatului apoptotic, datorită stării oncogene în care se află. Numeroase oncogene sunt direct supresoare ale apoptozei, cum ar fi c-Raf, c-Myc și c-Fos. Oncogenele pot acționa fie prin reducerea sintezei componentelor celulare necesare apoptozei (cum ar fi caspazele și proteinelor precum Bax), fie prin stimularea sintezei supresoarelor apoptozei (precum celebrele proteine ​​Bcl-2 și Bcl-XL).

Găsirea medicamentelor care interferează cu aceste proteine ​​poate oferi un mijloc, dacă nu selectiv, cel puțin de ajutor în sensibilizarea celulelor neoplazice la moartea celulară indusă de medicamentele chimioterapice, mai ales atunci când este sigur că așa-numita „chimiorezistență” va apărea în un pacient.tumora.

Primul screening molecular pentru identificarea compușilor capabili să interfereze cu proteinele care suprimă apoptoza a fost efectuat în 2000. A condus la identificarea moleculei HA-14-1, un derivat al 2-amino-benzopiranului. Molecula nu a intrat niciodată în experimentarea terapeutică, dar a rămas ca instrument pentru studiul apoptozei în laborator. Anul următor, un alt screening a condus la identificarea a 39 de noi compuși organici cu o eficiență mai mult sau mai puțin bună în legarea Bcl-2.

În natură există și molecule mici care pot interfera cu acțiunea protectoare a Bcl-2:

  • antibioticul antimicină-A3 , utilizat pe scară largă în studiile de biochimie mitocondrială;
  • antibioticul antitumoral tetrocarcină A1 , care nu a fost niciodată testat din cauza toxicității sale excesive față de țesuturile umane;
  • purpurogallina , un derivat al tropolonului izolat din scoarța unor tipuri de stejar;
  • gossypol , un polifenol extras din semințele plantelor de bumbac și cu acțiune contraceptivă.

Până în prezent, au fost sintetizate aproximativ zece molecule care inhibă funcția membrilor familiei BCL, cu care se continuă studiile de laborator. Iată cele mai utilizate, dintre care unele s-au dovedit a fi eficiente în contracararea creșterii tumorilor experimentale la anumite animale de laborator:

  • compusul NSC 252041 , unul dintre cele mai eficiente;
  • 2-metoxi-8-diazo-acridonă , care leagă atât Bcl-2, cât și Bcl-XL;
  • dibromo-violantronă sau NSC 7233 , specific pentru Bcl-2;
  • YC-137 , care previne formarea dimerului Bcl-2 / Bid;
  • ABT-737 , un inhibitor aproape exclusiv al Bcl-2.

Notă

  1. ^ (EN) John F. Kerr, Andrew H. Wyllie și Currie AR,Apoptoza: un fenomen biologic de bază cu implicații pe scară largă în cinetica țesuturilor , în British Journal of Cancer, vol. 26, n. 4, august 1972, pp. 239-257, DOI : 10.1038 / bjc.1972.33 , ISSN 0007-0920 ( WC ACNP ) , PMC 2008650 , PMID 4561027 .
  2. ^ (EN) IUPAC - apoptoză (AT06804) , Goldbook.IUPAC.org la 7 octombrie 2008. Accesat la 25 martie 2020.
  3. ^ Guerrero și Ruiz i Altaba, Longing for Ligand: Hedgehog, Patched, and Cell Death , Science 8 august 2003: 774-776, DOI: 10.1126 / science.1088625
  4. ^ Thibert și colab., Inhibition of Neuroepithelial Patched-Induced Apoptosis by Sonic Hedgehog , Science 8 August 2003: 843-846, DOI: 10.1126 / science.1085405
  5. ^ Jewhurst K, Levin M, McLaughlin KA., Control optogenetic al apoptozei în țesuturile vizate ale embrionilor Xenopus laevis. , În J Cell Death, vol. 7, 2014, pp. 25-31, PMID 25374461 .
  6. ^ Venturi, Sebastiano, Evolutionary Significance of Iodine , în Current Chemical Biology- , vol. 5, nr. 3, 2011, pp. 155–162, DOI : 10.2174 / 187231311796765012 , ISSN 1872-3136 ( WC ACNP ) .
  7. ^ Venturi, Sebastian, Iod, PUFAs and Iodolipids in Health and Disease: An Evolutionary Perspective in Human Evolution-, 29 (1-3), 2014, pp. 185-205, ISSN 0393-9375 ( WC · ACNP ).
  8. ^ Tamura K, Takayama S, Ishii T, S Mawaribuchi, Takamatsu N, Ito M., Apoptoza și diferențierea mioblastelor derivate din coada Xenopus de hormonul tiroidian. , În J Mol Endocrinol. , vol. 54, nr. 3, 2015, pp. 185-92, DOI : 10.1530 / JME-14-0327 .
  9. ^ Kihlmark, M.; Imreh, G.; Hallberg, E.; Journal of Cell Science 114 p. 3643, 2001 ( PMID 11707516 )
  10. ^ (EN) John Savill, Chris Gregory și Chris Haslett, Cell biology. Mănâncă-mă sau moare , în Știință , vol. 302, n. 5650, 28 noiembrie 2003, pp. 1516–1517, DOI : 10.1126 / science.1092533 , PMID 14645835 . Adus la 30 aprilie 2019 .
  11. ^ (EN) Xiaochen Wang, Yi-Chun Wu și Valerie A. Fadok, Înghițirea cadavrelor celulare mediată de receptorul fosfatidilserinei C. elegans prin CED-5 și CED-12 , în Science , vol. 302, n. 5650, 28 noiembrie 2003, pp. 1563–1566, DOI : 10.1126 / science.1087641 , PMID 14645848 . Adus la 30 aprilie 2019 .
  12. ^ (EN) Ming O. Li, Matthew R. Sarkisian și Z. Wajahat Mehal, receptorul fosfatidilserinei este necesar pentru eliminarea celulelor apoptotice , în Știința , vol. 302, n. 5650, 28 noiembrie 2003, pp. 1560–1563, DOI : 10.1126 / science.1087621 , PMID 14645847 . Adus la 30 aprilie 2019 .
  13. ^ Bose J et al , The phosphatidylserine receptor has essential functions during embryogenesis but not in apoptotic cell removal , J Biol 2004;3(4):15. 2004 Aug 23
  14. ^ ( EN ) Rikinari Hanayama, Masato Tanaka e Keiko Miwa, Identification of a factor that links apoptotic cells to phagocytes , in Nature , vol. 417, n. 6885, 9 maggio 2002, pp. 182–187, DOI : 10.1038/417182a , PMID 12000961 . URL consultato il 30 aprile 2019 .
  15. ^ ( EN ) Rikinari Hanayama, Masato Tanaka e Kay Miyasaka, Autoimmune disease and impaired uptake of apoptotic cells in MFG-E8-deficient mice , in Science , vol. 304, n. 5674, 21 maggio 2004, pp. 1147–1150, DOI : 10.1126/science.1094359 . URL consultato il 30 aprile 2019 .
  16. ^ SW. Fesik, Y. Shi, Structural biology. Controlling the caspases. , in Science , vol. 294, n. 5546, Nov 2001, pp. 1477-8, DOI : 10.1126/science.1062236 , PMID 11711663 .
  17. ^ ( EN ) Guoqing Chen e David V. Goeddel, TNF-R1 signaling: a beautiful pathway , in Science , vol. 296, n. 5573, 31 maggio 2002, pp. 1634–1635, DOI : 10.1126/science.1071924 , PMID 12040173 . URL consultato il 30 aprile 2019 .
  18. ^ ( EN ) Harald Wajant, The Fas signaling pathway: more than a paradigm , in Science , vol. 296, n. 5573, 31 maggio 2002, pp. 1635–1636, DOI : 10.1126/science.1071553 , PMID 12040174 . URL consultato il 30 aprile 2019 .
  19. ^ Alimonti JB et al , Mechanisms of CD4+ T lymphocyte cell death in human immunodeficiency virus infection and AIDS , J Gen Virol 84 (2003), 1649-1661
  20. ^ Takaoka, Akinori, et al. , Integration of interferon-alpha/beta signaling to p53 responses , Nature 424 p. 517, 31 July 2003 ( PMID 12872134 )
  21. ^ Yang L et al , Predominant suppression of apoptosome by inhibitor of apoptosis protein in non-small cell lung cancer H460 cells: therapeutic effect of a novel polyarginine-conjugated Smac peptide , Cancer Res. 2003 Feb 15;63(4):831-7
  22. ^ Albert, ML, Science Online , 21 December 2001 Archiviato il 5 aprile 2005 in Internet Archive .
  23. ^ dimostrata da innumerevoli studi

Bibliografia

Introduzioni divulgative

  • Ameisen, Jean Claude (2001), Al cuore della vita. Il suicidio cellulare e la morte creatrice , Feltrinelli.

Libri

  • Lodish et al. (2009), Biologia molecolare della cellula , Zanichelli
  • Abbas et al. (2010), Cellular and Molecular Immunology , Saunders
  • G. De Leo, E. Ginelli (2010), S. Fasano; Biologia e Genetica , EdiSES

Lavori scientifici e risorse elettroniche (inglese)

  • ( EN ) Lawen, A. (2003). Apoptosis – an introduction. BioEssays 25 , 888-896. [1] [2] [ collegamento interrotto ]
  • ( EN ) Alberts, Bruce, Dennis Bray, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts & James D. Watson (1994). Molecular biology of the cell , 3rd edition. Garland Publishing, Inc ( EntrezBookshelf ).
  • ( EN ) Bast, Robert C. Jr., et al. (eds) (2000). Cancer Medicine , 5th Edition. BC Decker Inc ( EntrezBookshelf ).
  • ( EN ) Cerretti, DP et al. , Science 256 p. 97, 3 April 1992 ( PMID 1373520 ).
  • ( EN ) Chiarugi, A. and Moskowitz MA, Science 297 p. 200, 12 July 2002 ( PMID 12114611 ).
  • ( EN ) Damasio, Antonio (1999). The Feeling of What Happens , Harcourt Brace & Co., New York.
  • ( EN ) Ellis, Ron et al. , Annual Review of Cell Biology 7 p. 663-698, Nov 1991 ( PMID 1809356 ).
  • ( EN ) Gilbert, SF: Developmental Biology , 7th ed., Sinauer Associates, Stamford, Ct., 2003 (6th ed. available at EntrezBookshelf ).
  • ( EN ) Goeddel, DV et al. (as authorities): Connection Map for Tumor Necrosis Factor Pathway, Science STKE ( [3] ).
  • ( EN ) Golstein, P.: Science 281 p. 1283, 28 agosto 1998 ( PMID 9735040 ).
  • ( EN ) Guerrero and Ruiz, Science 301 p. 774, 8 August 2003 ( PMID 12907783 ).
  • ( EN ) Horvitz, HR, 2002 Nobel Lecture ( NobelPrize.org ).
  • ( EN ) Kerr, John F., Andrew H. Wyllie and AR Currie: "Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics", British Journal of Cancer 26, pgs. 239–57, 1972 ( PMID 4561027 ).
  • ( EN ) Nagata, S., Experimental cell research 256 p. 12, 10 April 2000 ( PMID 10739646 ).
  • ( EN ) Saunders, JW, Science 154 p. 604, 4 November 1966 ( PMID 5332319 , JSTOR ).
  • ( EN ) Susin, SA et al. , Journal of Experimental Medicine 192 p. 571, 21 August 2000 ( PMID 10952727 ).
  • ( EN ) Thayer et al. , Nature 425, pgs. 851-856, 23 October 2003 ( PMID 14520413 ).
  • ( EN ) Thibert et al. , Science 301 p. 843, 8 August 2003 ( PMID 12907805 ).
  • ( EN ) Thompson, CB, Science 267 p. 1456, 10 March 1995 ( PMID 7878464 ).
  • ( EN ) Thornberry, Nancy A. et al. , Nature 356 p. 768, 30 aprile 1992 ( PMID 1574116 ).
  • ( EN ) Vaux et al. , Nature 335 p. 440, 29 September 1988 ( PMID 3262202 ).
  • ( EN ) Wajant, H. (as authority): Connection Map for Fas Signaling Pathway, Science STKE ( [4] ).
  • ( EN ) Werlen et al. , Science 299 p. 1859, 21 March 2003 ( PMID 12649474 ).
  • ( EN ) Yu et al. , Science 297 p. 259, 12 July 2002 ( PMID 12114629 ).
  • ( EN ) Zou et al. , Cell 90(3) p. 405, 8 August 1997 ( PMID 9267021 ).

Voci correlate

Altri progetti

Collegamenti esterni

Controllo di autorità Thesaurus BNCF 1245 · LCCN ( EN ) sh91000743 · BNF ( FR ) cb12463578d (data) · NDL ( EN , JA ) 01046102
Biologia Portale Biologia : accedi alle voci di Wikipedia che trattano di biologia