Bcl-2

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Bcl-2 este prototipul unei familii de gene și a proteinelor codificate corespunzătoare, prezente la mamifere. Aceste proteine ​​guvernează permeabilitatea permeabilizării membranei externe mitocondriale (MOMP) și pot fi fie pro- apoptotice (Bax, BAD, Bak, Bok și altele), fie anti- apoptotice (Bcl-2, Bcl-xL și Bcl-w , cele principale). Până în prezent, au fost identificate 25 de gene aparținând familiei Bcl-2. Bcl-2 își datorează numele limfomului 2 al celulelor B , al doilea membru al unei serii de proteine ​​descrise inițial în translocația reciprocă a genelor dintre cromozomii 14 și 18 din limfoamele foliculare.

Funcția Bcl-2

Există mai multe teorii care ar explica modul în care familia genelor Bcl-2 exercită un efect pro- sau anti-apoptotic. O teorie importantă afirmă că acest efect se realizează prin activarea sau inactivarea unui por de tranziție a permeabilității mitocondriale ( porul MPT ), situat în membrana interioară mitocondrială și implicat în reglarea concentrației ionilor de calciu (Ca 2+ ), pH și tensiune. a matricei mitocondriale . Se crede, de asemenea, că membrii familiei Bcl-2 pot induce (membri pro-apopotici) sau inhiba (membri anti-apopotici) eliberarea citocromului c (cit c) în citosol și activarea consecventă a caspazei -9 și caspaza- 3, care, la rândul său, duce la apoptoză . Deși Zamzami și colab. sugerează că eliberarea cyt c este mediată indirect de porii MPT de pe membrana interioară a mitocondriei [1] , există dovezi puternice care sugerează implicarea inițială a canalelor mitocondriale induse de apoptoză (canalul indus de apoptoza mitocondrială, MAC) pe membrana mitocondrială externă [2] [3] .

Familia Bcl-2 [4]

O a doua teorie sugerează în schimb modul în care proteinele Rho pot juca un rol în activarea Bcl-2, Mcl-1 și Bid. De fapt, inhibarea Rho scade expresia proteinelor anti-apoptotice, cum ar fi Bcl-2 și Mcl-1, crescând în același timp nivelurile proteinei pro-apoptotice Bid, fără a arăta efecte asupra nivelurilor de Bax sau FLIP. Inhibarea Rho induce, de asemenea, apoptoza dependentă de caspază-9 și caspază-3. [5]

Membrii familiei Bcl-2 împărtășesc unul sau mai multe dintre cele patru domenii omoloage caracteristice familiei Bcl-2 (domenii BH, din domeniul Omologie Bcl-2 ), numite BH1, BH2, BH3 și BH4. Domeniile BH sunt esențiale pentru buna funcționare a proteinei; de fapt, ștergerea acestor domenii prin tehnici de biologie moleculară influențează rata de supraviețuire / apoptoză a celulei. Proteinele Bcl-2 anti-apoptotice, cum ar fi Bcl-2 și Bcl-xL, prezintă toate cele patru domenii BH. Pe de altă parte, proteinele pro-apoptotice pot fi împărțite în funcție de numărul de domenii BH pe care le posedă; de exemplu, proteine ​​cu multiple domenii BH, cum ar fi Bax ( proteina X asociată cu Bcl-2 ) sau Bak ( ucigaș antagonist omolog Bcl-2 ) sau proteine ​​care posedă doar domeniul BH3, cum ar fi Bid, Bim și Bad (de asemenea numit numai BH3 ). Familia Bcl-2 are o structură generală constând dintr-o spirală hidrofobă înconjurată de spirale amfipatice (adică cu o parte hidrofilă și o parte hidrofobă ). Multe dintre proteinele familiei Bcl-2 au și domenii transmembranare . Familia Bcl-2 funcționează predominant pe membrana mitocondrială externă . În interiorul mitocondriilor există factori apoptogeni (citocrom c, Smac / DIABLO, Omi) care, atunci când sunt eliberați, activează executanții apoptozei, cum ar fi caspazele [6] . În funcție de funcția lor, proteinele Bcl-2, odată activate, pot fie să promoveze eliberarea acestor factori, fie să le rețină în mitocondrie. În timp ce forma activă a proteinei pro-apoptotice Bak sau Bax formează canale MAC ( canal indus de apoptoză mitocondrială ) și mediază eliberarea citocromului c, forma activă a proteinei anti-apoptotice Bcl-2 o blochează, posibil inhibând Bax și / sau Bak [7] .

Implicarea în patologii

Gena Bcl-2 este implicată în mai multe tipuri de cancer, inclusiv melanomul , cancerul de sân, prostată și plămâni ; există dovezi că Bcl-2 este implicat și în schizofrenie și boli autoimune . De asemenea, se crede că proteina este implicată în rezistența prezentată de tumori la terapia convențională. Acest lucru ar explica, de asemenea, nivelurile mai scăzute de apoptoză înregistrate în cancer. De fapt, cancerul este cauzat de un dezechilibru în echilibrul homeostatic dintre creștere și moarte celulară. Cercetările din domeniul biologiei cancerului au evidențiat modul în care o serie de aberații în expresia genică a proteinelor pro-apoptotice, anti-apoptotice și numai ale BH3 pot contribui la dezvoltarea multor forme ale acestei boli. Un exemplu interesant poate fi dat de limfoame , în care supraexprimarea Bcl-2 numai în limfocite nu este în sine oncogenă. Cu toate acestea, supraexprimarea simultană a Bcl-2 și proto- oncogene myc poate duce la dezvoltarea unor tumori agresive cu celule B, cum ar fi limfomul. [8] În limfoamele foliculare, o translocație cromozomială se găsește, de asemenea, frecvent între cromozomii paisprezece și optsprezecea care poartă gena Bcl-2 în apropierea locusului lanțului greu al imunoglobulinei . Gena produsă de această fuziune este dereglată, ducând la transcrierea unor niveluri excesiv de ridicate de Bcl-2. [9] Această afecțiune reduce înclinația celulelor de a suferi apoptoză.

Terapii vizate

Un medicament bazat pe o oligonucleotidă antisens ( Genasense-G3139 ) a fost dezvoltat recent pentru a viza Bcl-2. O catenă antisens este o moleculă de ADN sau ARN necodificatoare care este complementară catenei de codificare (prezentă în celula țintă, care acționează ca un șablon pentru a produce ARN-ul respectiv și, astfel, proteina). Un medicament antisens este în esență o scurtă secvență de ADN sau ARN care inactivează mARN-ul țintă prin legarea acestuia și prevenirea translației proteinei. Studiile in vitro pe Genasense s-au dovedit promițătoare în timpul studiilor de fază I / II pe limfoame, un studiu mare de fază III este în curs de desfășurare [10] . Cu toate acestea, Genasense nu a primit aprobarea FDA în urma rezultatelor dezamăgitoare ale melanomului.

Grupul lui Oltersdorf a descris recent ABT-737, un compus capabil să inhibe Bcl-2, Bcl-xL și Bcl-w. [11] ABT-737 aparține familiei așa-numiților inhibitori mici care imită BH3 (BH3 mimetic small molecule inhibitors - SMI) care au ca țintă Bcl-2 și proteine ​​similare Bcl-2 ca Bcl-xL sau Bcl -w, dar nu afectează A1 și Mcl-1 . Acest mecanism de acțiune s-ar putea dovedi benefic pentru tratamentul limfomului sau a altor tipuri de cancer de sânge. [12]

Familia numai BH3

Familia numai cu BH3 cuprinde proteinele asemănătoare Bcl-2 care conțin un singur domeniu BH. Membrii acestei familii sunt implicați în esență în promovarea apoptozei. Proteinele BIM, BID și BAD aparțin acestei familii. O serie de stimuli apoptotici este capabilă să stimuleze exprimarea și / sau activarea membrilor specifici ai familiei numai BH3, care se translocează în mitocondriile care induc apoptoza dependentă de calea Bax / Bak. [13]

Notă

  1. ^ Zamzami N, Brenner C, I March, Susin SA, Kroemer G. Mod de acțiune subcelular și submocondrial al oncoproteinelor asemănătoare Bcl-2. Oncogene 1998; 16: 2265-82. PMID 9619836
  2. ^ Kinnally, KW, Antonsson, B. O poveste despre două canale mitocondriale, MAC și PTP, în apoptoză. Apoptoza 2007; 12 (5): 857-868. PMID 17294079
  3. ^ Martinez-Caballero S, Dejean LM, Jonas EA, Kinnally KW. Rolul apoptozei mitocondriale a indus canalul MAC în eliberarea citocromului c. J. Bioenerg. Biomembr. 2005; 37: 155-164. PMID 16167172
  4. ^ Chao DT, Korsmeyer SJ. Familia BCL-2: regulatori ai morții celulare. Annu Rev Immunol. 1998; 16: 395-419. Revizuire.
  5. ^ Hippenstiel S, Schmeck B, N'Guessan PD, Seybold J, Krüll M, Preissner K, Eichel-Streiber CV, Suttorp N, inactivarea proteinei Rho a indus apoptoza celulelor endoteliale umane cultivate , în Am. J. Physiol. Celula pulmonară Mol. Fiziol. , vol. 283, nr. 4, octombrie 2002, pp. L830–8, DOI : 10.1152 / ajplung.00467.2001 , PMID 12225960 .
  6. ^ Fesik SW, Shi Y., Controling the caspases , in Science , vol. 294, nr. 5546, 2001, p. 1477–1478, DOI : 10.1126 / science.1062236 .
  7. ^ Dejean LM, Martinez-Caballero S, Manon S, Kinnally KW. Reglarea canalului indus de apoptoza mitocondrială, MAC, de proteinele familiei BCL-2. Biochim. Biofizi. Acta. 2006; 1762 (2): 191-201. PMID 16055309
  8. ^ Otake Y, Soundararajan S, Sengupta TK, Kio EA, Smith JC, Pineda-Roman M, Stuart RK, Spicer EK, Fernandes DJ,Supraexpresia nucleolinei în celulele leucemiei limfocitice cronice induce stabilizarea ARNm bcl2 , în sânge , vol. 109, nr. 7, aprilie 2007, pp. 3069–75, DOI : 10.1182 / blood-2006-08-043257 , PMC 1852223 , PMID 17179226 .
  9. ^ Vaux DL, Cory S, Adams JM, gena Bcl-2 promovează supraviețuirea celulelor hemopoietice și cooperează cu c-myc pentru a imortaliza celulele pre-B , în Nature , vol. 335, nr. 6189, septembrie 1988, pp. 440-2, DOI : 10.1038 / 335440a0 , PMID 3262202 .
  10. ^ Mavromatis BH, Cheson BD, Terapii noi pentru leucemia limfocitară cronică , în Blood Rev. , vol. 18, nr. 2, iunie 2004, pp. 137–48, DOI : 10.1016 / S0268-960X (03) 00039-0 , PMID 15010151 .
  11. ^ Oltersdorf T, Elmore SW, Shoemaker AR, Armstrong RC, Augeri DJ, Belli BA, Bruncko M, Deckwerth TL, Dinges J, Hajduk PJ, Joseph MK, Kitada S, Korsmeyer SJ, Kunzer AR, Letai A, Li C, Mitten MJ, Nettesheim DG, Ng S, Nimmer PM, O'Connor JM, Oleksijew A, Petros AM, Reed JC, Shen W, Tahir SK, Thompson CB, Tomaselli KJ, Wang B, Wendt MD, Zhang H, Fesik SW, Rosenberg SH, Un inhibitor al proteinelor familiei Bcl-2 induce regresia tumorilor solide , în Nature , vol. 435, nr. 7042, iunie 2005, pp. 677–81, DOI : 10.1038 / nature03579 , PMID 15902208 .
  12. ^ Reed JC, Pellecchia M, Terapii bazate pe apoptoză pentru malignități hematologice , în Blood , vol. 106, nr. 2, iulie 2005, pp. 408-18, DOI : 10.1182 / blood-2004-07-2761 , PMID 15797997 .
  13. ^ Michael Kastan; Abeloff, Martin D.; Armitage, James O.; Niederhuber, John E.,oncologia clinică a lui Abeloff , 4, Philadelphia, Churchill Livingstone / Elsevier, 2008, ISBN 0-443-06694-9 .

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Biologie Portalul de biologie : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de biologie
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Bcl-2&oldid=121827436 ”