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Ciroza ficatului

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Ciroza ficatului
Ciroza hepatică-en.png
Ilustrație care arată un ficat sănătos (stânga) și cirotic (dreapta)
Specialitate gastroenterologie și hepatologie
Etiologie alcoolism , hepatită , ciroză infantilă indiană , hepatită autoimună , colangită sclerozantă primară și hemocromatoză ereditară
Clasificare și resurse externe (EN)
ICD-9 -CM 571
OMIM 215600
Plasă D008103
MedlinePlus 000255
eMedicină 185856 și 366426
Editați datele pe Wikidata · Manual

Ciroza hepatica este o cronica si progresiva a ficatului bolii , caracterizata prin subversiunea răspândită și ireversibilă a ficatului structurii, care rezultă din deteriorarea de diferite tipuri ( infecțioase , alcoolice, toxice, autoimune ) acumulate pe o perioadă lungă. Ciroza ficatului reprezintă deci tabloul terminal al compromisului anatomico-funcțional al organului. [1]

Termenul „ciroză“ provine din limba greacă κίρρωσις, compusă din κιρρός, kirrhòs, care înseamnă „gălbui“, și -ωσις, -osis, care înseamnă „condiție“, un cuvânt care descrie apariția unui ficat cirotic.

Unii dintre principalii săi factori declanșatori sunt abuzul de alcool, virale cronice sau alte hepatite.

Subversiunea structurală a cirozei hepatice este rezultatul necrozei parenchimului hepatic, cauzată de leziunile prelungite și ale proceselor reparatorii consecutive, adică regenerarea nodulară prin hiperplazie (proliferarea celulară) și formarea de punți fibroase cicatriciale care înlocuiesc parenchimul necrotic și dispun atât în ​​interiorul, cât și între lobuli, unitățile elementare care alcătuiesc ficatul. Această tulburare arhitecturală duce nu numai la defecțiuni metabolice ale ficatului (catabolice și sintetice), ci și la repercusiuni severe asupra circulației portale ( hipertensiune portală ). [1] [2] Termenul de ciroză este uneori folosit prin extensie și pentru a descrie procesele patologice extrem de sclerotice care afectează alte organe decât ficatul, cum ar fi stomacul , rinichii și plămânii , când acestea suferă degenerare cu necroză celulară urmată de fibroză. [3]

În timpul debutului bolii, simptomele nu apar adesea, dar pe măsură ce starea progresează, pacientul poate prezenta, împreună cu simptome nespecifice ( oboseală , dispepsie ), mâncărime , edem la nivelul membrelor inferioare, culoare galbenă a sclerelor (bruscă) sau piele ( icter ), colectare de lichid în cavitatea peritoneală ( ascită ) sau dezvoltarea unui angiom stelar („pete” roșiatice, de tip pânză de păianjen) pe piele . [1] Complicațiile majore includ encefalopatia hepatică , sângerarea de varice esofagiene și cancerul hepatic . [1] Encefalopatia hepatică provoacă confuzie mentală și poate duce la pierderea cunoștinței. [1] Acumularea de lichid în abdomen se poate infecta spontan . [1]

Ciroza este cel mai frecvent cauzată de abuzul de alcool , hepatita B , hepatita C și boala hepatică grasă nealcoolică . [1] [4] De obicei, ciroza alcoolică necesită mai mult de două sau trei băuturi alcoolice pe zi timp de câțiva ani. [1] Boala hepatică grasă nealcoolică are mai multe cauze, inclusiv supraponderalitatea , diabetul , nivelurile ridicate de grăsimi din sânge și hipertensiunea . [1] Cauzele mai puțin frecvente ale cirozei includ hepatita autoimună , colangita biliară primară , hemocromatoza , anumite medicamente și prezența calculilor biliari . [1]

Diagnosticul se bazează pe examenul fizic, testele de sânge , tehnicile de imagistică biomedicală și biopsia hepatică . [1]

Unele cauze ale cirozei, cum ar fi hepatita B, pot fi prevenite prin vaccinare . Evitarea alcoolului este recomandată în toate cazurile de ciroză. Hepatita B și C poate fi tratată cu medicamente antivirale . Hepatita autoimună poate fi tratată cu medicamente steroizi . [1] Alte medicamente pot fi utile pentru a face față complicațiilor, cum ar fi umflarea abdominală sau a picioarelor, encefalopatia hepatică și / sau dilatarea venelor esofagiene. În cazurile severe de ciroză, poate fi luat în considerare un transplant de ficat . [1]

fundal

Lecturi suplimentare - Morgagni - Scrisoarea XXXVIII, 30

Scrisoarea conține descrierea cazului clinic al unui nobil venețian și a autopsiei sale: "Ab inferioribus autem edema se producebat per dorsum ad scapulas usque. Venter habuit copiam aquae foetidae ex viridi flavae quantam maximam praeter omnem modum distentus habere potuit. In ea frusta quaedam, omenti opinor, natabant almost ex purulent mucilage. Jecur durum, intus et extra totum constans and tuberculis, id est glandulosis lobulis evidentissimis et evidetissime distinctis, nec tamen naturale majus ".

De la membrele inferioare, pe de altă parte, un edem a progresat prin spate, până la omoplați. Pântecul conținea atât de mult lichid fetid de culoare verzuie până la gălbuie, pe cât se putea întinde dincolo de orice limită. În ea, unele chestiuni, presupun că din omentum, au fost suspendate fără motiv, ca și cum ar fi derivate din mucilagiul purulent. Ficatul, dur, alcătuit intern și extern din tuberculi, are lobuli glandulari foarte evidenți, clar diferiți și nici oricum mai mari decât cel natural.

Gian Battista Morgagni . De Sedibus et Causis Morborum pentru Anatomen Indagatis , Volumul II, Scrisoarea XXXVIII
Benjamin Rush . Efectele spiritelor ardente asupra corpului și minții umane , ediția a IX-a

Prima descriere clinică a cirozei hepatice de care avem datele de știri înapoi la medic grec Hipocrate , care a trăit în secolul V î.Hr. [5] În cele mai vechi timpuri a fost considerat cea mai mare parte un supurativă fenomen, așa cum doctorul îl descrie în secolul al doilea AD Areteo din Capadocia în lucrarea De causis et signis diuturnorum morborum (Liber I, Cap. XIII): „Într-adevăr, dacă un flegmon al ficatului nu supurează, nu va exista nicio îndoială că umflătura durează, consolidată, se va transforma și se va așeza în scirro ".

O observație particulară și cu totul ocazională se datorează lui Andrea Vesalius (1514-1564) care a raportat cazul unui avocat îndelung răbdător care fusese de acord cu marele doctor să urmeze una dintre lecțiile sale de anatomie a doua zi pe abdomen. În mod neașteptat, juristul a murit la câteva ore după interviu. La examinarea cadavrului, vena portă a fost lacerată și cavitatea abdominală umplută cu sânge, în timp ce ficatul părea albicios, dantelat cu tuberculi și dur ca piatra. [6]

Aspectul patologic al cirozei hepatice a fost în schimb descris pentru prima dată de englezul John Brown (1642-1700) și de italianul Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) în tratatul său din 1761 De sedibus, et causis morborum per anatomen investigatis. [7] Benjamin Rush , în lucrarea Effects of Ardent Spirits upon the Human Body and Mind (1785) , și apoi Matthew Baillie (1761-1823) au propus asocierea acestei patologii cu consumul de alcool. [8]

Termenul de ciroză a fost inventat de René Laennec (așa cum este descris în Raportul său XXV, auscultare mediată publicat în 1819), popularizând termenii greci Skirròs care înseamnă dur, fibros și Kirrhós ' , care înseamnă galben, din culoarea pe care ficatul o asumă în ciroză cunoscută astăzi sub numele de Morgagni-Laennec. [9]

În 1963, Thomas Starzl a efectuat primul transplant de ficat la un copil, o procedură care va fi utilizată ulterior și la pacienții cu ciroză hepatică atunci când funcția hepatică este compromisă iremediabil. [10]

Epidemiologie

Anul de viață al cirozei ajustat pentru dizabilitate în 2004 la 100.000 de locuitori (date OMS ) [11]

     nu există date

     <50

     50-100

     100-200

     200-300

     300-400

     400-500

     500-600

     600-700

     700-800

     800-900

     900-1000

     > 1000

Decese prin ciroză la un milion de locuitori în 2012

     9-44

     45-68

     69-88

     89-104

     105–122

     123–152

     153–169

     170–204

     205-282

     283–867

În 2015, ciroza a afectat aproximativ 2,8 milioane de oameni, provocând 1,3 milioane de decese în întreaga lume. [12] [13] Dintre acestea, alcoolul a fost responsabil pentru 348.000 de cazuri, hepatita C de 326.000 și hepatita B de 371.000. [13] În Italia există aproximativ 30-60 de cazuri de ciroză la 100.000 de locuitori / an, echivalent cu 26.000 de noi cazuri în fiecare an. [14]

Ciroza și boala hepatică cronică în 2001 au fost a 10-a cauză de deces la bărbați și a 12-a la femeile din Statele Unite ale Americii , unde boala ucide în jur de 27.000 de persoane în fiecare an: [15] SUA mor mai mulți bărbați decât femei din cauza cirozei. [1] Tot în Italia, în 2014, ciroza și bolile hepatice cronice au fost a 10-a cauză de deces, cu aproximativ 6.000 de decese, reprezentând aproximativ 1% din toate cauzele de deces, deși în scădere cu 48% față de 2003. [16]

Ciroza are o mortalitate la 10 ani de 34-66%. Supraviețuirea depinde în mare măsură de cauza sa: ciroza alcoolică are un prognostic mai prost decât ciroza biliară primară și ciroza cauzată de hepatita virală. [17] Alcoolul este responsabil pentru 3,8% din mortalitatea totală la nivel mondial, iar cirozele hepatice reprezintă 15% din totalul deceselor legate de alcool. [18]

Anul de viață ajustat pentru dizabilitate (DALY) este o măsură a severității globale a unei boli , exprimată prin combinația dintre anii de viață pierduți din cauza decesului prematur plus cei pierduți din cauza bolii, adică combinația de handicap și deces prematur. [19] Ciroza reprezintă 1,2% din DALY la nivel global (împotriva a 11,8% din bolile cardiovasculare, 7,6% din neoplasme și 4,7% din bolile respiratorii cronice). [20] Se estimează că boala totală legată de alcool reprezintă 4,6% din DALY, dar în Europa aceste procente sunt mult mai mari decât în ​​orice alt continent (6,5% și respectiv 11,6%). [21]

Costul cirozei în ceea ce privește suferința umană, costurile spitalului și pierderea productivității este foarte mare. [22]

Etiologie

În prezent, în lumea occidentală prima cauză a cirozei (60-70%) este reprezentată de steato-hepatita cronică în urma abuzului de alcool ; mai puțin frecvente este ciroza ca urmare hepatita de la virusul hepatitei B (VHB) și C (HBC) , virusuri (10%) sau a bolilor tractului biliar (5-10%); o cauză relativ rară este hemocromatoza primară, urmată de boli genetice precum boala Wilson și deficitul de alfa 1-antitripsină . [23] [24] În cele din urmă, în aproximativ 10% din cazuri nu este posibilă urmărirea bolii care a dat naștere cirozei, care este, prin urmare, definită ca "criptogenă". [2]

Deși alcoolismul în sine poate duce la ciroză alcoolică, chiar mai frecvent reprezintă o cauză agravantă care contribuie la infecțiile cronice cu VHB sau VHC preexistente (adesea necunoscute). De fapt, abuzul de alcool este capabil să înjumătățească timpul de debut al cirozei la un pacient care suferă deja de hepatită virală cronică (de la aproximativ 20-30 de ani la 10-15 ani). [25]

Se știe puțin despre modulatorii de risc ai cirozei, în afară de bolile care cauzează în mod direct leziuni hepatice (cum ar fi combinația de boli alcoolice hepatice și hepatita virală cronică, care poate acționa sinergic în progresia către ciroză). Cu toate acestea, unele studii au sugerat recent că consumul de cafea poate oferi un factor protector, în special împotriva cirozei alcoolice. [26]

Alcool

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: Etanol .

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), în 2005, consumul mediu anual anual de alcool la nivel mondial a fost de 6 litri (L) de alcool pur, cu un minim de 0,02 L în Afganistan și un maxim de 18 L în Republica Moldova . Europa are cel mai mare consum de alcool din lume, cu o medie pe cap de locuitor la adulți de 10 L în 2014: se situează în jurul sau peste 12 L în Austria , Belgia , Bulgaria , Croația și Lituania , în timp ce acesta din urmă plasează, cu un consum de mai puțin de 8 L, se găsesc în Italia , Grecia , Suedia , Norvegia și Albania ; în Turcia este <2 L. [27] În Europa, alcoolul este al treilea factor de risc pentru mortalitate, după tutun și hipertensiune arterială și poate fi atribuit 7,6% din decesele la bărbați și 4% la femei. [27] [28]

Din fericire, în Italia, din 1975, a existat o scădere constantă a consumului de alcool. [29] În special, din 2007 până în 2015 a existat o scădere a consumatorilor obișnuiți de alcool de la 30,6% la 23% la bărbați și de la 12,6 la 9% la femei; pe de altă parte, consumul ocazional este în creștere, în special în timpul consumului excesiv de alcool . [30] [31]

Mortalitate prin consum de alcool

Aportul de alcool se măsoară în ml alcool pur (10 ml = 7,9 g alcool) sau în băuturi standard (1 băutură = 12 g), având în vedere că o bere (330 ml), un pahar de vin (125 ml) și o lovitură de băuturi spirtoase (40 ml) au aproximativ același conținut de alcool (10 grame). [32]

Literatura de specialitate arată o relație pozitivă între consumul de alcool și ciroză, cu un posibil efect de prag. Un studiu prospectiv major cu peste 13.000 de subiecți adulți, urmat timp de 12 ani, a evaluat consumul de mai mult de 50g de alcool pe zi timp de câțiva ani ca fiind potențial dăunător. [33] Cu toate acestea, o meta-analiză (1998) a 15 studii a raportat un risc crescut de ciroză pentru consumul zilnic de alcool> 25 g. [34] În mod similar, meta-analiza lui Rehm (2010) a constatat o creștere a mortalității prin ciroză atunci când consumul de alcool este> 12-24 g / zi. [35] Consumul optim este de 3-5 g / zi: o cantitate mică de alcool reduce aparent mortalitatea cardiovasculară. [36]

15% dintre europeni consumă zilnic o cantitate mare de alcool (> 40 g / zi pentru bărbați și> 20 g / zi pentru femei). [18] Consumul de> 40 g / zi de alcool prezintă un risc de ciroză de 30% la subiecții cu steatoză hepatică și de 37% la cei cu fibroză hepatică, în timp ce steatoza alcoolică este observată în 60% pentru un venit> 60 g / zi. [18] Consumul excesiv de alcool este, de asemenea, asociat cu decese traumatice și accidentale, boli neurodegenerative, boli cardiovasculare ( hipertensiune arterială , cardiomiopatii , aritmii și accident vascular cerebral hemoragic) și unele tipuri de cancer, în cel puțin patru dintre ele ( oro-faringe , esofag , colorectal și sân ) riscul crește pentru un consum> 10 g / zi. [37] [38]

Deoarece ciroza hepatică apare doar într-o parte, deși foarte substanțială, a persoanelor expuse în mod obișnuit la alcool, se crede că alți factori predispun sau contribuie la afectarea ficatului produsă de alcool: factori genetici, hepatită cronică cu virus B sau C, fumat , fier supraîncărcare, diabet și obezitate . [39] [40]

Infecții virale

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: hepatita virală .
Fotomicrografie a unui virus VHC , responsabil pentru hepatita C , una dintre cauzele cirozei hepatice

Hepatita virală cronică este o altă cauză frecventă a cirozei hepatice. Acestea se datorează în principal virusurilor VHB și VHC , agenți patogeni cu transmitere predominant parenterală. Ambele virusuri pot provoca inflamații hepatice și, prin urmare, leziuni variabile ale organelor care, de-a lungul deceniilor, pot duce la dezvoltarea cirozei. [41] [42]

În țările occidentale, o infecție anterioară cu VHB (prezența antigenului HBsAg și / sau a anticorpilor anti-HB) se găsește la <20% din populație, [43] [44] în timp ce infecția cronică (purtători cronici) de VHB (prezența HBsAg) are o prevalență de 0,2-1% și provoacă <10% boli hepatice cronice. [45] [46] Potrivit Kaslow (2014), în Australia , SUA și Europa de Vest , prevalența anticorpilor anti-HB este de 4-7%, în timp ce cea a antigenului HBsAg este <1%; în țările cu risc ridicat ( China , Asia de Sud-Est) prevalența este de 95% și respectiv 20%. [47]

Evoluția infecției cronice cu VHB în ciroză poate ajunge la 30-40% dintre pacienții netratați. [48] La pacienții cu HBsAg pozitivi, evoluția anuală către ciroză este de 2-6% în cazul pozitivității antigenului HBeAg și de 8-10% în cazul negativului său, deoarece negativitatea HBeAg indică o durată de durată , boală hepatică cu activitate mai scăzută. [49] Dintre decesele atribuite VHB la nivel mondial, 40% se datorează cirozei, 43% cancerului hepatic și 17% hepatitei acute: astfel VHB este a 15-a cauză principală de deces. [50]

Prevalența infecției cu VHC în lume este de aproximativ 2-3% / 100.000 de locuitori, dar variază de la <1% în Europa de Nord la> 2,9% în Africa de Nord: cea mai mică prevalență se înregistrează în Marea Britanie și țările scandinave (0,01% - 0,1%) și cea mai mare din Egipt (15%), în timp ce în Europa mediteraneană este de aproximativ 2-3%. [51] [52] Până la 75% dintre pacienții cu hepatită acută VHC progresează către hepatită cronică. [53] S-a constatat că 20-30% dintre pacienții cu hepatită cronică C vor dezvolta ciroză [54] [55] și 25% carcinom hepatocelular. [51] Ciroza hepatitei C, împreună cu ciroza legată de alcool, sunt cele mai frecvente motive pentru transplantul de ficat. [56]

Hepatita D este o hepatită virală care se dezvoltă în prezența hepatitei B (co-infecție) și accelerează dezvoltarea cirozei. [57]

Alte cauze

Ciroza ficatului poate rezulta din numeroase alte afecțiuni care implică afectarea secundară a ficatului. Acestea pot fi, de exemplu, de etiologie autoimună , genetică sau în urma unei intoxicații sau a unei boli sistemice.

Colangita sclerozantă primară (PSC, Colangita sclerozantă primară) este o boală relativ rară, în care canalele biliare sunt afectate de un proces autoimun . [58] Obliterarea și pierderea căilor biliare datorită reacției fibroase duce, mai întâi, la fibroza portală și apoi la ciroză. [48] În SUA și Europa, prevalența bolii, deși nu este inclusă în clasificarea ICD 10, este în jur de 10 / 100.000 de locuitori și este mai mare în Europa de Nord decât în ​​Europa de Sud. [48] [58] [ 59] Colangita sclerozantă primară este o boală colestatică progresivă în care pacienții pot prezenta asimptomatică sau pot prezenta oboseală, mâncărime, hiperpigmentare non-icterică a pielii, steatoree , malabsorbție intestinală cu deficit de vitamine liposolubile , boli metabolice osoase și hepatomegalie. Testele de chimie a sângelui relevă o creștere ridicată a fosfatazei alcaline , precum și creșteri ale colesterolului , bilirubinei și, de obicei, anticorpi anti-mitocondriali pozitivi. Există o corelație puternică cu boala inflamatorie intestinală (IBD, boala inflamatorie intestinală) și în special cu colita ulcerativă . [54] [60] La momentul diagnosticului, IBD se găsește la aproximativ jumătate dintre pacienții cu PSC, ajungând la 80% după 10 ani. [48] Din studiile epidemiologice se pare că pacienții sunt preponderent nefumători (5% fumători față de 25% din controale) și că consumul de cafea poate avea un anumit efect preventiv. [48]

În cazul hepatitei autoimune , factorii de mediu variabili și neidentificați (viruși, substanțe toxice, medicamente) declanșează un răspuns autoimun împotriva hepatocitelor: limfocitele atacă ficatul provocând inflamații și în cele din urmă cicatrici și ciroză. [61] Hepatita autoimună are o prevalență de 10 / 100.000 de persoane, mai mare în Europa de Nord, unde până la 30% dintre pacienții prezintă ciroză în momentul diagnosticului; hepatita autoimună provoacă 4% din transplanturile de ficat în Marea Britanie și SUA și 10% în Europa. [48] Analizele de sânge relevă creșteri ale globulinelor serice, în special gama globulinelor . [54] Pe baza grupului de anticorpi, se diferențiază două tipuri de boală: în anticorpii antinucleari de tip 1 (ANA), predomină antigenul hepatic antisolubil (LSA) și antigenul hepato-pancreatic (LA); în tipul 2, anticorpi microsomali anti-hepato-renali tip 1 (LKM-1) și anti-citosol 1 (LC-1). [48]

Hemocromatoza ereditară (HH, hemocromatoza ereditară) [62] este cea mai frecventă tulburare moștenită autozomală recesivă din Europa de Nord, SUA și Australia, cu o prevalență de 1 / 200-400 de persoane. [63] Este legat în aproape toate cazurile de un deficit în producția hormonului hepatic hepcidin , a cărui deficiență crește absorbția intestinală a fierului din dietă. [48] Pacienții cu HH au antecedente familiale de ciroză hepatică, hepatomegalie timpurie (95%), hiperpigmentare a pielii, diabet zaharat (15-25%), artropatie sau pseudogut (20-60%) sau cardiomiopatie cu dispnee la efort, toate semnele datorate unei supraîncărcări de fier . [48] [54] [64] Ciroza hepatică este observată la 4-6% dintre pacienții cu HH, în timp ce fibroza singură la 10-25%; pacienții care consumă alcool (≥60g / zi) prezintă un risc de 9 ori mai mare de a dezvolta ciroză. [62] Ciroza hemocromatozei este parțial reversibilă prin scurgere de sânge . [62]

Boala Wilson este o boală autozomală recesivă rezultată din deficiența de eliminare a cuprului biliar și caracterizată prin ceruloplasmină serică scăzută și creșterea cuprului în ficat. Boala are o prevalență de 2-3 / 100.000 de persoane și se manifestă cu simptome neurologice, stare mentală modificată și inelul tipic Kayser-Fleischer în cornee , care se găsește la 95% dintre pacienții cu simptome neurologice și la 50% dintre aceștia. fără. [65] [66] La majoritatea pacienților netratați, leziunile hepatice progresează spre fibroză hepatică și ciroză și la aproximativ 50% dintre aceștia, ciroza este deja prezentă în momentul diagnosticului. [66]

Un deficit de alfa 1-antitripsină (a1-AT) este o tulburare genetică autozomală moștenită recesiv în care există o scădere a proteinei alfa 1-antitripsină din sânge, ficat și plămâni. [54] Funcția alfa 1-antitripsinei este de a inhiba proteazele eliberate în exces de neutrofile în timpul răspunsurilor inflamatorii, limitând astfel daunele induse de enzimele leucocite. Incidența statului homozigot este de 1/3000 nașteri în SUA, dar în Europa de Nord și țările scandinave incidența este mai mare (1,6-1 / 2000). [48] Pacienții prezintă adesea icter și hepatomegalie la 1-2 luni, totuși distensia abdominală, hepatomegalia și transaminazele crescute pot apărea și în adolescență; tuse, infecții respiratorii recurente și dispnee apar mai târziu, de obicei în jurul celui de-al treilea deceniu, și progresează la BPOC ( boală pulmonară obstructivă cronică ). [48] În studiul epidemiologic major al lui Sverger, [67] 11% dintre nou-născuții cu a1-AT au avut icter la naștere, 6,3% semne de boală hepatică fără icter, 4% au murit în decurs de 8 ani și 2,4% au avut ciroză hepatică la autopsie. În studiile retrospective la adulți cu deficit de a1-AT, prevalența cirozei hepatice la autopsie este de 12-37% și 10-13% cauzează decesul. [68]

Ciroza infantilă indiană este o formă de colestază neonatală caracterizată prin depunere de cupru în ficat. [69]

Alte afecțiuni patologice care pot, deși rareori, să dezvolte ciroză hepatică secundară sunt galactozemia [70] [71] , boala Andersen (sau boala de stocare a glicogenului, tip 4) [72] și fibroza chistică . [54] Insuficiența cardiacă dreaptă poate provoca ciroza inimii care, la rândul ei, poate duce la congestia ficatului. [54] În cele din urmă, ciroza hepatică poate apărea și după administrarea de medicamente hepatotoxice sau alte substanțe hepatotoxice. [73]

Patogenie

Calea unui sinusoid hepatic
Diagrama structurii lobulului hepatic

Persistența procesului inflamator indus de acțiunea prelungită a agentului etiologic provoacă leziuni hepatice prelungite și este însoțită de producerea de citokine ( IL2 , IL6 , TNF alfa , PDGF , TGF beta ) de către celulele inflamatorii , celulele Kupffer (adică ficatul) macrofage rezidente) și trombocite . [74] [75] Unul dintre principalele efecte ale citokinelor este transformarea celulelor stelate Ito ( celule lipofile prezente în ficat care au în mod normal scopul de a acumula lipide și vitamina A) în miofibroblaste sau în celule contractile (datorită actinei ) care produc colagen de tip I și III, fibronectină și proteoglicani . [76] [77]

Diagrama circulației portalului

Aceste produse de sinteză sunt depuse inițial numai la nivelul spațiului Disse , între hepatocite și sinusoide. Această alterare structurală compromite fenestrațiile caracteristice ale endoteliului , făcând sinusoidele hepatice similare cu capilarele („capilarizarea” sinusoidelor). Ca o consecință a depunerii de colagen, schimbul de substanțe prin sinusoide este împiedicat; aceasta implică modificări metabolice ale hepatocitelor, în special secreția de proteine (de exemplu, albumina ), lipoproteinele și factorii de coagulare este redusă, responsabilă pentru principalele manifestări clinice ale cirozei ( ascită , malnutriție , tulburări de coagulare a sângelui ). [2]

Ulterior, colagenul și alte substanțe ale matricei conjunctive produse sunt depuse ca o punte între spațiile porto-portal și porto-caval, contribuind la formarea nodulilor hepatocitari. Fibrele de colagen de tip I și III, care în ficatul normal se găsesc aproape exclusiv în spațiile portal și adventitia venei terminale hepatice (vena centro-lobulară), formează septuri de diferite grosimi în ficatul cirotic, depunându-se în toate porțiunile de lobulii. Fibroza în ciroză poate duce nu numai la alterarea sinusoidelor și a spațiului Disse, ci și a altor structuri vasculare, crescând rezistența la fluxul sanguin în ficat și ducând la hipertensiune portală , care dă naștere la manifestări clinice în 60% din pacienți. [54] [78]

Vascularizația hepatică este modificată și în urma neoformării, în interiorul septurilor, a vaselor care pun sistemul portal direct în comunicație cu venele hepatice terminale, excluzând parenchimul și, prin urmare, ocolind funcția hepatocitelor. [79]

Anatomia patologica

Immagine al microscopio ad alto ingrandimento di un fegato con cirrosi. Colorazione tricromica. La più comune causa di cirrosi nel mondo occidentale è l' abuso di alcool , come in questo caso
Cirrosi micronodulare
Carcinoma epatocellulare su fegato cirrotico (reperto autoptico)

Macroscopicamente il fegato appare ingrandito nelle prime fasi, ma tende a ridursi in dimensioni durante la progressione della malattia. La sua superficie è granulosa o irregolare (a seconda della maggiore o minore omogeneità dei noduli epatocitari), la consistenza è soda e il colore è spesso giallo (specie se associato a steatosi ).

A seconda della dimensione dei noduli di rigenerazione, vi sono tre tipologie macroscopiche di cirrosi epatica: micronodulare, macronodulare e misto. Nella forma micronodulare (cirrosi di Laennec o cirrosi portale) i noduli sono <3 mm, mentre in quella macronodulare (cirrosi post-necrotica) sono >3 mm. La cirrosi mista consiste in una varietà di noduli con dimensioni diverse. [80]

Sotto l'aspetto microscopico la cirrosi viene definita in base a:

La fibrosi può essere parzialmente reversibile, se il processo sottostante che l'ha causata è stato risolto, e una cirrosi micronodulare può trasformarsi in una forma macronodulare, grazie soprattutto alle proteasi che degradano le proteine del connettivo. [81] [82]

Esistono diverse classificazioni istologiche della fibrosi epatica. [83] Nella classificazione di Laennec, la cirrosi corrisponde allo stadio 4, che risulta distinto in base allo spessore dei setti fibrosi in 3 sottotipi a gravità crescente: 4a (≤1 setto fibroso ampio), 4b (≥2 setti ampi o <50% di noduli minuti) e 4c (≥1 setto molto ampio o >50% di noduli minuti), in cui il setto molto ampio mostra uno spessore superiore a quello dei micronoduli. [84] [85]

Alcune caratteristiche istologiche della cirrosi sono causa-specifiche e sono legate al diverso tipo di danno che l'agente eziologico produce. Per esempio, nell' epatite B cronica vi è infiltrazione del parenchima epatico con linfociti ; [78] nella cirrosi cardiaca vi sono eritrociti e una maggiore quantità di fibrosi nel tessuto circostante le vene epatiche;[86] nella cirrosi biliare primaria vi è fibrosi intorno al dotto biliare , presenza di granulomi e addensamenti di bile; [87] nella cirrosi alcolica vi è infiltrazione del fegato di neutrofili . [78]

Manifestazioni cliniche

Durante lo stadio iniziale della malattia la cirrosi è spesso asintomatica: si parla in questo caso di cirrosi compensata . È possibile che passino diversi anni senza accorgersi dei danni che il fegato sta subendo. Ciò è dovuto al fatto che la pressione sanguigna della vena porta non è ancora eccessivamente alta e al fatto che esista ancora un buon numero di epatociti capaci di svolgere le loro funzioni in modo adeguato. Se durante questo periodo non viene cominciata alcuna terapia e non viene eliminata la causa della malattia, la pressione della vena porta continua ad aumentare e sempre un minor numero di epatociti potrà sopperire a quelli inizialmente già distrutti. [88]

I primi sintomi avvertibili dopo una continua degenerazione epatica sono: perdita di appetito, di peso e di massa muscolare. Negli stadi avanzati della malattia, durante la cosiddetta cirrosi scompensata , compaiono ittero , aumento di volume dell' addome per ascite , edemi agli arti inferiori da ipoalbuminemia, prurito, piastrinopenia con alterazioni della coagulazione e facili sanguinamenti ( ecchimosi e petecchie ). [89] Nelle condizioni più gravi, il paziente può andare incontro ad una situazione di malnutrizione e cachessia generale, dovuta alle alterazioni nel catabolismo e nell'immagazzinamento di glucosio e del colesterolo nel fegato. [90]

Possibili sono anche problemi alla cute ( eritemi palmari, angiomi ), angiomi stellari , ginecomastia nell'uomo, rarefazione dei peli: questi effetti sono dovuti all'eccesso di estrogeni , che il fegato cirrotico non è più capace di metabolizzare. [89]

Complicanze

Importante versamento ascitico in paziente con cirrosi epatica; da notare anche l' ectasia del plesso venoso ombelicale ( caput medusae )

Nonostante gli importanti progressi degli ultimi anni nella prevenzione e nel trattamento delle complicanze comuni della cirrosi, esse rappresentano ancora una delle sfide più importanti nel trattamento della malattia. L'insorgenza delle complicanze definisce la cirrosi epatica "scompensata". [88] Le complicanze più rilevanti sono:

  • Ipertensione portale (aumento delle resistenze intraepatiche): il sovvertimento dell'architettura lobulare e la formazione di tessuto connettivo parasinuisoidale provoca un ostacolo al normale decorso dei vasi e, di conseguenza, una maggior difficoltà nel deflusso del sangue, che determina un aumento della pressione nel sistema venoso portale e nei circoli collaterali che anastomizzano il sistema venoso portale con la circolazione venosa sistemica ( vene cave ) a vari livelli: gastro-esofageo, emorroidario , ombelicale; queste anastomosi divengono congeste (es. caput medusae ) e, in particolare le prime, possono dar luogo a emorragie. [91]
  • Ascite . Si manifesta in oltre il 50% dei pazienti cirrotici in corso di malattia e consiste nell'accumulo di liquido a livello della cavità peritoneale (l'addome) dovuto a presenza di ipertensione portale. Può divenire recidivante (detta anche refrattaria , ovvero che non si risolve o la cui ricomparsa non è prevenuta dai comuni presidi dietetico-comportamentali e dall'impiego di diuretici ad alte dosi). Se fosse necessario ridurre rapidamente il volume è possibile ricorrere alla paracentesi , una procedura che consiste nell'introduzione di un tubo nella cavità peritoneale per drenare il liquido. [92]
  • Peritonite batterica spontanea. Infezione del liquido ascitico per traslocazione batterica di microrganismi di origine enterica ( Escherichia coli , enterobacteriaceae ). [93]
  • Emorragia gastrointestinale . Un'emorragia digestiva può determinarsi nel paziente cirrotico per rottura delle varici esofagee (60% dei casi), ma può anche avere origine da altre sedi come le varici gastriche, la gastropatia congestizia o lesioni erosive o ulcerose gastrointestinali. [94]
  • Encefalopatia epatica . È una sindrome neurologica che si manifesta con confusione mentale e sonnolenza, negli ultimi stadi può condurre fino al coma . [95]
  • Sindrome epatorenale . Caratterizzata da un'insufficienza renale che insorge nel paziente cirrotico con ascite in assenza di cause identificabile di danno renale (per esempio in assenza di shock, utilizzo di farmaci nefrotossici e infezioni). Si distinguono due tipi di sindrome epatorenale: il tipo 1, rapidamente progressivo che porta a insufficienza renale in meno di due settimane, e il tipo 2 con un decorso più lento (da settimane a mesi). [96]
  • Epatocarcinoma . È un tumore primario del fegato comune nei soggetti con cirrosi. Coloro che soffrono di cirrosi cronica vengono spesso sottoposti a screening per tentare di identificare i primi segni di questa neoplasia; ciò ha permesso di migliorarne la prognosi. [97]
  • Trombosi della vena porta . Può essere parziale o completa e si osserva con discreta frequenza nei pazienti cirrotici e in particolare in quelli con concomitante epatocarcinoma; porta a un aumento della pressione a livello della vena porta con possibile rottura di varici esofagee e ascite . [98]
  • Sindrome da risposta infiammatoria sistemica . si ritiene che la patogenesi di questa condizione, spesso correlata alla cirrosi, possa essere dovuta ad una maggiore traslocazione batterica dall'intestino, una funzione immunitaria compromessa e un eccessivo rilascio di citochine proinfiammatorie. [99]

Diagnosi

Ecografia di un fegato cirrotico

Oltre ad una prima visita medica , il gold standard per la diagnosi di cirrosi è la biopsia epatica , per via percutanea, transgiugulare, laparoscopica o tramite ago detto di Menghini. [100] La biopsia non è necessaria se la clinica, gli esami di laboratorio e le indagini radiologiche suggeriscono cirrosi, tanto più che vi è un piccolo ma significativo rischio per la biopsia epatica. [101] La presenza di ascite , bassa conta piastrinica e angioma a ragno sono utili riscontri fisici. [102] Molto utile e di facile esecuzione l'ecografia mono o bidimensionale, in grado di mettere in rilievo eventuali alterazioni anatomiche, solitamente come iperecogenicità diffusa e setti fibrosi che si insinuano fra i noduli rigenerativi. Molto usate anche la tomografia computerizzata (TC), per evidenziare anomalie dell'asse venoso portale e per la stadiazione della patologia, e la risonanza magnetica (RM).

Visita medica

La base per la valutazione di una condizione cirrotica epatica è una visita medica accurata del paziente comprendente la sua storia clinica ( anamnesi ). Fondamentali sono le informazioni riguardo all'assunzione presente o passata di alcool o di alcolismo e all'uso di sostanze stupefacenti , in particolare di quelle iniettabili per endovena in quanto a rischio di contrarre il virus dell'epatite C. È necessario valutare anche i farmaci assunti, per individuare quelli che possono potenzialmente danneggiare il fegato. [103] Per coloro che accusano una cirrosi avanzata, l'abuso e l'assunzione di alcool possono essere causa di diniego ad un trapianto di fegato .

Una scrupolosa osservazione del paziente ( esame obiettivo ) può dare importanti informazioni: un deperimento generale può essere suggestivo di cirrosi avanzata, mentre la presenza di ittero sclerale indica alti livelli di bilirubina sierica e quindi l'essersi instaurata una condizione di cirrosi compensata. La palpazione dell' addome permette di avere una prima stima delle dimensioni del fegato e dell'eventuale presenza di ascite. [104]

Un'attenta valutazione dell'anamnesi del paziente può permettere di identificare comorbilità che possono influire sullo sviluppo e il decorso della malattia, come l' HIV , l'epatite B, il diabete , l' obesità , e la steatosi epatica . Essendo le persone obese più a rischio di sviluppare la cirrosi, è consigliato calcolare l' indice di massa corporea . [103] È stata dimostrato che la presenza di una depressione maggiore sia correlata con una più limitata sopravvivenza e dunque si rende necessaria un'analisi della salute mentale del paziente. [105]

Biopsia

Magnifying glass icon mgx2.svg Lo stesso argomento in dettaglio: Biopsia epatica .
Micrografia di un tessuto epatico ottenuto tramite biopsia che mostra noduli di cellule epatiche parenchimali inglobate da ampie fasce di tessuto fibroso . Il tessuto ha perso la sua normale architettura

La biopsia epatica , nonostante sia una procedura invasiva , è considerata il gold standard per la diagnosi di cirrosi, per la classificazione istologica e per la valutazione della progressione. Vi sono diverse metodiche per effettuarla: accesso per via percutanea con guida fluoroscopica , per via transgiugulare o tramite laparoscopia . L'utilizzo di aghi di grosse dimensioni è correlato con una maggiore probabilità di emorragia .

L'esecuzione di una biopsia comporta alcune possibili complicanze che, nel 2-3% dei casi, richiedono un ricovero ospedaliero. Il 60% delle complicanze, più frequentemente dolore o ipotensione , si riscontra entro due ore dalla biopsia e il 96% entro 24 ore. La mortalità della procedura, solitamente conseguente a gravi emorragie, è di circa un caso su 10.000 pazienti sottoposti. Nel caso che si sia optato per l'approccio transgiugulare o laparoscopico, oppure quando la conta delle piastrine scende sotto i 70.000/mL o il tempo di protrombina si prolunga oltre i quattro secondi è necessario provvedere ad una trasfusione . Prima di procedere con la biopsia, il paziente deve sospendere i farmaci antipiastrinici, come l' aspirina . [23]

I risultati della biopsia epatica risentono di una considerevole variabilità dovuta al campionamento del tessuto. Nonostante ciò, questa metodica risulta necessaria per confermare la diagnosi di cirrosi nei pazienti con funzionalità epatica conservata e per determinarne l'eziologia. La biopsia epatica è sconsigliata quando si riscontrano chiari segni che indicano una cirrosi, quali ascite, coagulopatia, o fegato nodulare. [23]

La comunità scientifica raccomanda la messa a punto di test affidabili e non invasivi come alternativa alla biopsia per i pazienti con epatiti croniche. Test non invasivi per la fibrosi epatica, nelle malattie epatiche alcoliche, e virali, sono destinati a diventare sempre più utilizzati. [106] La biopsia epatica probabilmente rimarrà particolarmente importante nella diagnosi di malattie del fegato inspiegabili.

Esami di laboratorio

Gli esami ematochimici sono molto utilizzati per la diagnosi della cirrosi epatica. Tra i risultati più significativi vi è una conta piastrinica inferiore a 160.000/mm 3 e un punteggio di Bonacini superiore a 7 (calcolato come somma dei punteggi per conta piastrinica, rapporto ALT/AST e tempo di protrombina come si può vedere dalla tabella di fianco). [107]

L' ipertensione portale e l' ipersplenismo associato, l'alterazione nei fattori che stimolano il midollo osseo (es. deficit di trombopoietina ) e la soppressione di quest'ultimo indotta da virus, alcol e tossine, il sanguinamento dalle varici sono le cause principali delle anormalità ematologiche ( piastrinopenia , leucopenia e anemia ) che si riscontrano frequentemente nei pazienti cirrotici. [108]

Riassumendo, i seguenti parametri di esami di laboratorio sono alterati in presenza di cirrosi [109] :

Punteggio di Bonacini [110]
Punteggio Conta piastrinica x10 9 Rapporto ALT/AST PT
0 >340 >1.7 <1.1
1 280-340 1.2-1.7 1.1-1.4
2 220-279 0.6-1.19 >1.4
3 160-219 <0.6 ...
4 100-159 ... ...
5 40-99 ... ...
6 <40 ... ...

Attualmente vi è una combinazione convalidata e brevettata di 6 di questi marcatori come indice non invasivo della fibrosi (e quindi di cirrosi). Questa combinazione è chiamata FibroTest . [114]

Altri studi di laboratorio eseguiti per formulare diagnosi di cirrosi possono includere:

  • Sierologia per i virus dell' epatite , anticorpi antinucleo (ANA, anti-muscolo liscio, anti-mitocondrio, anti-LKM)
  • Ferritina e saturazione della transferrina (marcatori di sovraccarico del ferro), rame e ceruloplasmina (marcatori di sovraccarico di rame).
  • Può riscontrarsi anemia in seguito dell'aumento dell' emolisi e del verificarsi di emorragie . [108]
  • Livelli di immunoglobuline ( IgG , IgM , IgA ) - è stato dimostrata la presenza di diverse immunoglobuline ( anticorpi ) nella cirrosi: queste non sono specifiche , ma possono aiutare a distinguerne le varie cause. Alcune di esse sono comuni nell' epatite autoimmune , nella cirrosi biliare primitiva o nella colangite sclerosante primitiva, nonché nelle epatiti virali, da farmaci e alcolica, nella steatosi epatica non alcolica. Altre possono avere un significato clinico nella valutazione del decorso della condizione. Alcuni studi hanno rivelato la stretta correlazione tra stress ossidativo e la produzione di immunoglobuline nelle malattie del fegato. [115]
  • Colesterolo e glucosio , il fegato svolge un ruolo importante nella sintesi , nella secrezione, nel catabolismo e nell'immagazzinamento dei lipidi e delle lipoproteine , pertanto la sua disfunzione comporta valori alterati di esse nel sangue. [116] Identica cosa si può dire riguardo al glucosio, le cui alterazioni metaboliche comportano un quadro clinico simile alla malnutrizione e di cachessia . [90]
  • Alfa 1-antitripsina , questa glicoproteina viene principalmente prodotta dagli epatociti , le cellule del fegato. È stata proposta la correlazione tra la sua scarsità nel sangue e la presenza di cirrosi epatica. [117]

Diagnostica per immagini

Magnifying glass icon mgx2.svg Lo stesso argomento in dettaglio: Radiologia del fegato .
L' ecografia è la metodica di imaging biomedico di primo livello per i pazienti con cirrosi epatica
Ecografia che mostra un importante versamento ascitico in cavità peritoneale

L'uso delle diverse tecniche di imaging nella patologia cirrotica non ha valenza diagnostica (che è clinica ed istologica), ma è utile per una valutazione morfologica, vascolare e di screening per l' epatocarcinoma . [118] I segni di cirrosi comunemente riscontrabili, tramite l' imaging sono: presenza di noduli epatici, parenchima epatico eterogeneo, epatomegalia , aumento del diametro dell' arteria epatica e diminuzione di quello della vena epatica , dilatazione delle vene portale , splenica e mesenterica superiore , splenomegalia , presenza di ascite, shunt spontaneo spleno-renale o gastro-renale. [119]

Ecografia

Le tecniche ultrasonografiche sono esami di primo livello, a basso costo e veloci [120] , in grado di dare una buona valutazione morfologica e volumetrica, valutare il circolo e rilevare lesioni nodulari sospette. L'ecografia è in grado di mostrare le alterazioni epatiche: fegato con lobo destro ipotrofico (con induzione di ipertrofia compensatoria nei lobi sinistro e caudato ); margini irregolari e "bozzoluti"; disomogeneità strutturale con noduli iperecogeni: lesioni superiori ad 1 cm necessitano di ulteriore approfondimento con mezzo di contrasto per escludere il rischio neoplastico.

Con le tecniche eco-doppler si effettuano valutazioni del circolo epatico, valutazioni finalizzate in particolare alla ricerca di ipertensione portale o sindrome di Budd-Chiari . [121] Segni caratteristici sono: anomalie di diametro, flusso e decorso della vena porta , dislocazione dei vasi intraeptaici e trombosi; altri reperti ricercabili che pongono il sospetto di ipertensione sono un ingrossamento della milza ( splenomegalia ) e l' ascite . [122] [123]

L'ecografia effettuata con mezzo di contrasto adeguato è in grado di rilevare con maggior precisione dell'eco-doppler le alterazioni vascolari ed emodinamiche intraepatiche e sistemiche, tuttavia questa è una metodica più costosa e necessita di personale con maggior esperienza. [119]

A partire dai primi anni del 2000, si è assistito allo sviluppo dell' elastografia epatica (nome commerciale FibroScan ), un promettente strumento non invasivo per la valutazione della patologia epatica cronica che utilizza gli ultrasuoni per determinare la rigidità del fegato, producendo un punteggio basato sulla scala METAVIR . Il test è molto più veloce di una biopsia (solitamente termina in 2,5-5 minuti) ed è completamente indolore. [124] Esso mostra correlazione ragionevole con la gravità della cirrosi. [125] Al 2016, tale tecnica risulta una pratica comune e accettata a livello internazionale, tuttavia alcuni studi hanno rilevato la possibilità che i risultati possano essere non del tutto accurati per via della presenza di alcuni fattori confondenti, come infiammazione , colestasi , obesità o ascite. [118]

Esami di secondo livello

Cirrosi epatica, vista attraverso un'immagine assiale dell' addome tramite tomografia computerizzata (TC)

La tomografia computerizzata (TC) con o senza mezzo di contrasto e la risonanza magnetica (RM) sono esami di secondo livello, riservati a casi di dubbio diagnostico. La TC, in particolare può completare con più precisione le valutazioni architetturali e vascolari, mentre la RM, grazie all'accumulo di ferro nei noduli, è indicata per la valutazione più specifica dei noduli sospetti. Uno svantaggio della TC, oltre a quello di esporre il paziente a radiazioni ionizzanti (l'ecografia e la RM non comportano questo problema), è quello di non essere sufficientemente sensibile a rilevare una condizione patologica allo stato iniziale e quindi il suo ruolo è relegato quasi ed esclusivamente ad una valutazione di una malattia avanzata. [119] Uno studio effettuato nel 2017 ha dimostrato che l'esecuzione di una TC con mezzo di contrasto iodato è in grado di valutare un'ipertensione portale con una sensibilità e una specificità pari a, rispettivamente, 94% e 100%. [126]

A differenza della TC, la risonanza magnetica appare in grado di identificare precocemente le mutazioni morfologiche del fegato proprie della cirrosi e molte sequenze sono state introdotte per perseguire questo scopo. Miglioramenti in tal senso possono essere ottenuti mediante la somministrazione per via endovenosa di mezzi di contrasto basati sul gadolinio , che rende il tessuto fibrotico iperintenso nelle immagini pesate in T 1 con un enhancement progressivo. [119] L'RM con somministrazione di mezzo di contrasto con gadolinio e acido gadoxetico disodico (Gd-EOB-DTPA) è una metodica, al 2017, emergente che permette di caratterizzare la funzione degli epatociti in fase epatobiliare, [127] rilevando e differenziando la natura delle lesioni focali del fegato. Questa tecnica appare utile per la valutazione della funzionalità epatica nei pazienti cirrotici al fine di determinare la tempistica ottimale per eseguire una resezione epatica, una procedura di TIPS o per un trapianto di fegato . [119] [128] [129]

Alcune tecniche particolari, come la DWI-RM ( Diffusion Weighted Imaging RM), vengono frequentemente utilizzate per ottenere risposte più accurate e una corretta diagnosi differenziale . [130] [131] La risonanza magnetica di perfusione permette di valutare alcune alterazione emodinamiche tipiche della cirrosi, come la diminuzione della velocità del flusso sanguigno del parenchima epatico e del circolo portale o la formazione di shunt intraepatici. [132] Ciò nonostante, lo studio della perfusione può essere influenzato da numerosi fattori sistemici, per di più l'esame in sé richiede molto tempo, sia per l'acquisizione delle immagini sia per la loro refertazione, oltre che necessitare, talvolta, di più di una iniezione di mezzo di contrasto. [119] La risonanza magnetica colangiopancreatografica permette di studiare in modo più approfondito i dotti biliari . [133]

Un'altra TC addome in caso di fegato cirrotico con una discreta presenza di ascite (freccia rossa)

Similmente a quanto detto per l'elastografia epatica ad ultrasuoni, agli inizi del XXI secolo si è affermata anche la risonanza magnetica elastografica . L'elaborazione dei dati ottenuti permette di ottenere un elastogramma, un diagramma tridimensionale in colori convenzionali che rappresenta l'elasticità del fegato. Un fegato sano è tendenzialmente molto elastico, a differenza di uno cirrotico che assume un consistenza alquanto compatta. [134] [135] In sintesi, l'elastografia RM è una metodica decisamente accurata per la diagnosi della cirrosi e, a differenza di quella basata sugli ultrasuoni, può essere utilizzata proficuamente anche sui pazienti obesi o con ascite. Tuttavia, il suo utilizzo appare limitato per via dell'alto costo, del lungo tempo necessario per eseguire l'indagine e per la limitata diffusione delle apparecchiature RM, oltre che per la necessità di collaborazione da parte del paziente durante l'esame. I suoi risultati possono essere influenzati nei casi di sovraccarico epatico di ferro, di steatosi epatica , congestione vascolare o colestasi . [119]

Nel campo della medicina nucleare , la scintigrafia con radiocolloide ( Tecnezio-99m zolfo colloidale o TC-99m SC) evidenzia la ridotta captazione epatica e irregolarità di distribuzione del radiofarmaco , associate a splenomegalia e aumentata captazione nella milza e nel midollo osseo per l'attivazione macrofagica vicariante. [136] In particolare, uno studio ha evidenziato uno spostamento del colloide radioattivo nell'84% dei pazienti cirrotici rispetto ai controlli sani e una riduzione dell'assorbimento epatico nel 59% contro il 20% dei controlli. In definitiva, si è dimostrato che il ricorso alla scintigrafia con TC-99m SC può essere un'ottima metodica non invasiva complementare, utile nel differenziamento clinico della cirrosi dalla fibrosi periportale non cirrotica. [137]

La tomografia a emissione di positroni può essere utile per indagare sui casi di encefalopatia epatica , una conseguenza neurologica della cirrosi. [138]

Endoscopia

La gastroscopia (esame endoscopico di esofago , stomaco e duodeno ) viene eseguita in pazienti con cirrosi per escludere la presenza di varici esofagee . Se queste vengono trovate, si applica una terapia profilattica ( scleroterapia o banding ) e può essere cominciato il trattamento beta-bloccante . [139] Si stima che, a seguito di tale procedura, il rischio di incorrere in gravi complicanze sia di un caso su 500, mentre la probabilità di esito infausto sia di 1 su 10.000. Tali rischi aumentano se l'esofagogastroduodenoscopia viene eseguita in modalità d'urgenza, in pazienti poco collaboranti (frequente nel caso di encefalopatia epatica) e di età avanzata, con emorragia gastrointestinale in atto o con predisposizione alle emorragie . La più comuni complicanze sono l'emorragia, una perforazione gastrointestinale e lo sviluppo di infezioni. [140]

Classificazione

La gravità della cirrosi è comunemente classificata con la Classificazione di Child-Pugh . Questo punteggio considera i valori di bilirubina , albumina , INR , la presenza e la gravità di ascite ed encefalopatia per classificare i pazienti nelle classi A, B o C; la classe A ha una prognosi favorevole, mentre la classe C è ad alto rischio di morte. La scala è stata proposta nel 1964 da Child e Turcotte e modificata nel 1973 da Pugh et al. [141]

Scale più moderne, utilizzate per la decisione sui trapianti di fegato , ma anche in altri contesti, sono la Model for End-Stage Liver Disease (scala MELD) [142] [143] e la sua controparte pediatrica, la Pediatric end-stage liver disease (scala PELD). [144]

Il gradiente di pressione venosa epatica, cioè la differenza di pressione fra il sangue venoso afferente ed efferente al fegato, determina anche la gravità della cirrosi, benché ciò sia difficile da misurare. Un valore pari o superiore a 16 millimetri di Hg comporta un rischio notevolmente alto di morte. [145]

Terapia

Al 2021 non esiste una cura per la cirrosi, ma è possibile trattare sintomi e complicanze, rallentando così la sua progressione. [146] La terapia si basa sull'allontanamento dei fattori di rischio e degli agenti eziologici (astensione dall'alcol, terapia anti-virale per i virus B e C) e in una dieta equilibrata che aiuti la rigenerazione del fegato e prevenga la malnutrizione, in particolar modo il deficit di zinco , vitamina B1 (in caso di consumo cronico di alcol) e vitamine liposolubili A , D , E e K , mentre le proteine vanno limitate. È prevista una dieta giornaliera contenente 35-40 kcal e 1,2-1,5 g di proteine per Kg di peso corporeo. [147] Gli esperti consigliano uno spuntino ricco di proteine in tarda serata per evitare un effetto catabolico sulla muscolatura e una conseguente sarcopenia .

Occorre anche una terapia farmacologica che riduca il rischio di complicanze. In casi particolarmente gravi e selezionati è necessario procedere con un trapianto di fegato

Terapia antalgica

Molecola di paracetamolo , un farmaco utilizzato in alternativa ai FANS per il trattamento antalgico nei pazienti con cirrosi epatica

La gestione del dolore nei pazienti cirrotici è una sfida clinica difficile e vi sono pochi studi prospettici a supporto. Al 40,5% dei pazienti cirrotici viene prescritta una terapia antalgica . [148]

I farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), che risultano i più prescritti (82,7% dei pazienti), sono controindicati per il loro effetto negativo sulla microcircolazione renale, la quale è spesso già compromessa in pazienti con ipertensione portale. L'unica eccezione è l' aspirina a basso dosaggio, indicata nei pazienti cardiopatici con alto rischio di infarto o con terapia antiaggregante. I farmaci oppioidi sono da usare con molta cautela a causa della potenziale esacerbazione di una encefalopatia epatica . [149]

Il paracetamolo è consigliato come farmaco antidolorifico nei pazienti affetti da cirrosi di origine non-alcolica, con un dosaggio che non supera i 2 g giornalieri. Per i pazienti con cirrosi epatica alcolica, il paracetamolo è invece controindicato. Il paracetamolo viene prescritto mediamente nel 64,5% dei casi di pazienti sotto terapia antalgica. [149]

Alimentazione e attività fisica

Spesso, i pazienti con cirrosi epatica accusano una situazione di malnutrizione e di scarsa attività fisica. Tutto ciò può portare all'insorgenza di una perdita di massa muscolare , una condizione nota come sarcopenia . Poiché questa condizione è correlata con un peggioramento della prognosi , si consiglia, oltre a una dieta appropriata, un regolare esercizio fisico. Quando le condizioni cliniche del paziente lo consentono, l'esercizio fisico può essere utile sia per aumentare la forza muscolare sia per migliorare la resistenza all' insulina . [150] Per coloro che presentano obesità è necessario diminuire l'assunzione di calorie e di alimenti ricchi di proteine . Sia per i pazienti obesi sia normopeso sono indicati integratori alimentari con amminoacidi ramificati ( leucina , valina , isoleucina ).

Trattamento delle complicanze

Immagine radiologica ottenuta durante una procedura di shunt portosistemico intraepatico transgiugulare utilizzata per trattare l' ascite e l' ipertensione portale , due complicanze della cirrosi epatica

Quando nella cirrosi sopraggiungono delle complicanze, si parla di cirrosi scompensata. Queste complicanze comprendono: emorragia gastrointestinale, encefalopatia epatica , ittero e ascite . Nella cirrosi stabile, le complicanze possono verificarsi per varie cause, come stitichezza , infezione (di qualsiasi origine), assunzione di alcol o di farmaci, sanguinamento da varici esofagee o disidratazione . [151] [152]

Molto spesso, i pazienti che presentano complicanze necessitano di ricovero in ospedale dove è possibile procedere con un attento monitoraggio del bilancio dei liquidi e dello stato mentale e con un'adeguata alimentazione. Il trattamento farmacologico in regime ospedaliero generalmente consiste nella somministrazione di diuretici , antibiotici , lassativi , tiamina e occasionalmente steroidi , acetilcisteina e pentossifillina . [153]

L'ascite viene normalmente trattata con diuretici e restrizione di sodio (<2g al giorno); nei casi refrattari, l'aspirazione e l'analisi del aspirato sono consigliati. In seguito, al paziente viene somministrata albumina endovena. Una peritonite batterica spontanea , caratterizzata da ascite e stato setticemico, richiede un'immediata paracentesi e l'utilizzo di cefalosporine di 3ª generazione . [151]

Al fine di limitare il rischio di emorragia da varici esofagee oppure per prevenire una sua recidiva, si utilizzano farmaci beta-bloccanti per ridurre la pressione del sangue nelle varici. [154] Tuttavia, in caso di sanguinamento è necessaria la loro legatura per via endoscopica . Inoltre, si è consolidato l'utilizzo di sostanze analoghe alla somatostatina ( octreotide ) o alla vasopressina ( terlipressina ), le quali diminuiscono la pressione portale e quella nella circolazione collaterale. Spesso, per trattare l' ipertensione portale è necessario realizzare uno shunt portosistemico intraepatico transgiugulare , una procedura di radiologia interventistica che consiste nella creazione di una comunicazione artificiale all'interno del fegato tra la vena porta e la vena epatica . L'effetto collaterale di questa procedura è l'aggravarsi dell' encefalopatia epatica . [151]

La terapia medica dell'encefalopatia epatica include principalmente il lattulosio e la rifaximina . Il primo è uno disaccaride non riassorbibile che modifica la bioflora ed il pH intestinale, diminuendo la quantità intraintestinale di ammoniaca. Analogamente, la rifaximina ha proprietà antibiotiche che vanno a ridurre la bioflora intestinale e conseguentemente la produzione di ammoniaca . [152]

Trapianto di fegato

Magnifying glass icon mgx2.svg Lo stesso argomento in dettaglio: Trapianto di fegato .

In casi selezionati, se le complicanze della cirrosi non possono essere controllate oppure quando la funzionalità del fegato è irrimediabilmente compromessa, è necessario ricorre ad un trapianto di fegato . A partire dagli anni 1990 , il tasso di sopravvivenza a cinque anni dal trapianto è migliorata arrivando, negli anni 2010, all'80%. Il tasso di sopravvivenza dipende in gran parte dalla gravità della malattia e da altri fattori di rischio presenti nel ricevente. [155] Negli Stati Uniti, il punteggio MELD viene utilizzato per stabilire la priorità dei pazienti nella graduatoria per il trapianto. [156] Tale intervento richiede l'assunzione di immunosoppressori ( ciclosporina o tacrolimus ).

Cure palliative

Magnifying glass icon mgx2.svg Lo stesso argomento in dettaglio: Cure palliative .

Molte persone che si trovano in uno stadio avanzato di cirrosi epatica non riusciranno ad ottenere un trapianto di fegato o dovranno attendere molto tempo, sia perché non eleggibili all'intervento, sia per mancanza di donatori idonei. Una condizione di fegato cirrotico grave comporta grandi difficoltà nella vita quotidiana, dovute alla considerevole quantità di sintomi che si presentano e alla necessità di numerosi ricoveri e trattamenti necessari. [157] I pazienti, quindi, vanno incontro a difficoltà sia fisiche sia psicosociali. [158] Per attenuare i gravi disagi di questa situazione, i paesi con i sistemi sanitari più avanzati hanno messo a punto una serie di iniziative volte a fornire delle cure palliative atte a soddisfare il più possibile le molteplici e interdisciplinari esigenze dei pazienti. L'accesso precoce a tali trattamenti può migliorare il controllo sui sintomi e, quindi, la qualità della vita del paziente e di quella dei famigliari. [159]

Le cure palliative sono finalizzate anche ad aumentare nel pazienti la consapevolezza della propria condizione e del decorso e, poiché la cirrosi epatica non è curabile senza trapianto, ciò può aiutare nelle discussioni riguardanti i desideri della persona in merito alla procura sanitaria e l'eventuale ammissione in un hospice . [160] Nonostante questi comprovati benefici, raramente gli individui con grave cirrosi epatica vengono indirizzati verso i trattamenti palliativi. [161]

Prognosi

La prognosi della cirrosi è differente in base allo stadio scompensato (ovvero in presenza di ascite, encefalopatia portosistemica, emorragia digestiva dovuta a ipertensione portale, peritonite batterica spontanea, sindrome epatorenale, epatocarcinoma), oppure compensato (in assenza delle sopracitate complicanze). Esiste poi un indice prognostico, ovvero il punteggio di Child Pugh , che comprende tre diverse classi A (5, 6 punti), B (7, 8, 9 punti), C (10, 11, 12, 13, 14, 15 punti) a ciascuna delle quali è associata una prognosi più o meno favorevole: la classe A ha la prognosi più favorevole. [162] L'inclusione in ciascuna classe è calcolabile facendo la somma dei singoli punteggi associati ai valori o al grado di ognuno dei parametri presi in considerazione. [162] [163]

Parametro 1 punto 2 punti 3 punti
Bilirubina (totale) < 2,0 2,0 - 3,0 > 3,0 mg/dL
Albumina sierica > 3,5 2,8 - 3,5 < 2,8 g/dL
Tempo di protrombina (INR) < 1,7 1,7- 2,3 > 2,3
Ascite assente scarsa moderata
Encefalopatia epatica assente Stadio I - II Stadio III - IV

Prevenzione

La prevenzione della cirrosi epatica consiste nell'evitare comportamenti a che possono portare al suo sviluppo. La più importante accortezza è evitare il cronico abuso di bevande alcoliche attenendosi ai limiti consigliati di circa 14 unità alcoliche a settimana. In caso che la cirrosi si sia già sviluppata, è necessario interrompere completamente qualsiasi assunzione di alcol per evitare una più rapida progressione della malattia. Fondamentale è anche difendersi dalle infezioni da epatite C e B, come praticare sesso sicuro , usare siringhe monouso se si fa uso di droghe/farmaci iniettabili per endovena ed evitare di entrare in contatto con il sangue di persone contagiate. Al 2018 è disponibile un vaccino antiepatite B mentre non esiste un analogo per l'epatite C. Per ridurre il rischio di sviluppare una steatosi epatica non alcolica che può degenerare in cirrosi è necessario mantenere un indice di massa corporea adeguata, alimentandosi correttamente e svolgendo una regolare attività fisica. [146]

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