Pliant @ acasă

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Pliant @ acasă
software
Siglă
Exemplu de captură de ecran
Tip Calcul distribuit
Dezvoltator Laboratorul Pande, Sony, Nvidia, ATI, Cauldron Development LLC
Data primei versiuni 1 octombrie 2000
Ultima versiune 7.5.1 (1 iunie 2018)
Sistem de operare Microsoft Windows
macOS
Linux
Licență Parțial GPL , parțial proprietar [1]
( licența nu este gratuită )
Site-ul web foldingathome.org/
Editați datele pe Wikidata · Manual

Folding @ home (uneori prescurtat ca FAH sau F @ h ) este un proiect care utilizează calcule distribuite pentru a simula și studia diverse fenomene, cum ar fi plierea proteinelor , proiectarea medicamentelor și alte tipuri de dinamică moleculară . Proiectul folosește puterea de calcul neutilizată a mii de PC-uri deținute de voluntari, care au decis să instaleze și să ruleze software special pe computerul lor. Scopul său principal este de a determina mecanismele de pliere ale proteinelor, care este procesul prin care proteinele ajung la structura lor tridimensională finală și de a examina cauzele care duc la plierea incorectă a acestora.

Ultimul fenomen prezintă un interes considerabil în cercetarea medicală, deoarece are implicații directe pentru multe boli precum boala Alzheimer, boala Huntington și multe forme de cancer , precum și alte boli. Într-o măsură mai mică, Folding @ home încearcă, de asemenea, să prezică structura finală a unei proteine ​​și să determine modul în care alte molecule interacționează cu aceasta, o activitate foarte utilă pentru cercetarea farmacologică. Folding @ home este dezvoltat și administrat de laboratorul Pande de la Universitatea Stanford , sub conducerea profesorului Vijay Pande , și este împărtășit de diferite instituții științifice și laboratoare de cercetare din întreaga lume. [2]

Proiectul a fost pionierul utilizării în calculul distribuit al plăcilor video și al consolelor de jocuri , mai exact PlayStation 3 . Metodologia de simulare utilizată, bazată pe statistici, reprezintă o schimbare de paradigmă în comparație cu abordările tradiționale de calcul. [3] Software-ul care rulează pe computerele voluntarilor se conectează la un server de proiect, primește un fragment mic ( unitate de lucru ) dintr-o simulare completă, efectuează calculele necesare pe acel fragment și returnează rezultatul la server, unde sunt unitățile de lucru. asamblate în simularea completă.

Voluntarii își pot urmări contribuțiile pe site-ul web Folding @ home sub forma unui scor pe baza muncii totale depuse, ceea ce face participarea voluntară competitivă și încurajează angajamentul pe termen lung.

Folding @ home este unul dintre cele mai rapide sisteme de calcul din lume, cu o viteză de peste 100 petaFLOPS , [4] sau mai puternică decât toate proiectele care rulează pe platforma de calcul distribuită BOINC puse împreună (mai ales datorită utilizării gpu) . Proiectul a fost, de asemenea, cel mai puternic simulator de dinamică moleculară din lume până la jumătatea anului 2011. Aceste caracteristici au făcut posibilă efectuarea unor simulări mult mai complexe și mai lungi decât cele realizate anterior cu structurile computerizate tradiționale. De la lansarea sa pe 1 octombrie 2000 , laboratorul Pande a produs 109 lucrări de cercetare științifică bazate pe afacerea Folding @ home. [5] Testele experimentale efectuate ulterior sunt de acord cu rezultatele simulărilor. [6] [7] [8]

Înțelesul proiectului

O proteină înainte și după pliere. Începe de la o stare de filament instabilă și ajunge în conformația sa nativă.

Proteinele sunt o componentă esențială pentru multe funcții biologice și participă la aproape toate procesele metabolice din celule . Acestea acționează adesea ca enzime , efectuând reacții biochimice, inclusiv semnalizarea celulară , transportul molecular și reglarea celulelor . Ele pot servi ca elemente structurale care constituie un fel de schelet pentru celule . Alte proteine ​​participă la sistemul imunitar , acționând ca anticorpi . Înainte ca o proteină să își asume aceste roluri, lanțul lung de aminoacizi din care este compus trebuie să se plieze într-o structură tridimensională adecvată scopului, un proces care apare adesea spontan și depinde de interacțiunile din secvența de aminoacizi cu mediu inconjurator. Prin urmare, înțelegerea plierii proteinelor este esențială pentru înțelegerea deplină a modului în care funcționează o proteină și este considerată un „Sfânt Graal” al biologiei computaționale. [9] [10]

Deși plierea are loc într-un mediu celular aglomerat, de obicei se desfășoară fără probleme. Cu toate acestea, datorită proprietăților chimice ale unei proteine ​​sau a altor factori, poate apărea o pliere incorectă - adică proteinele pot urma o cale alternativă de pliere și pot ajunge să fie deformate. Cu excepția cazului în care mecanismele celulare sunt capabile să distrugă sau să replieze aceste proteine, ele se pot agrega ulterior și pot provoca o serie de boli debilitante. [11] Experimentele de laborator care studiază aceste procese sunt de ajutor limitat în înțelegerea mecanicii fenomenului. Ca rezultat, oamenii de știință folosesc modele numerice bazate pe fizică care, prin integrarea experimentelor, încearcă să ofere o imagine mai completă a mecanicii de pliere și agregare a proteinelor. [12] [13]

Datorită complexității proteinelor, spațiul de configurare , adică setul de forme posibile pe care le poate lua o proteină, este enorm de vast. Fără o putere de calcul adecvată, simulările dinamicii moleculare la nivel atomic au fost demult limitate în ceea ce privește timpul total analizat: în timp ce majoritatea proteinelor se pliază în mod obișnuit în ordinea milisecundelor [12] [14] , înainte de 2010, simulările puteau ajunge doar la ordinea nanosecundelor și microsecundelor. [6] Supercalculatoarele au fost utilizate în mai multe analize, dar astfel de sisteme sunt în mod inerent costisitoare și de obicei împărțite între multe grupuri de cercetare. Mai mult, deoarece dinamica analizată este dificil de paralelizat , scalabilitatea simulărilor moleculare tradiționale pe aceste arhitecturi este dificilă. [15] [16] O altă dificultate a analizei numerice este constituită de faptul că plierea proteinelor este un proces stocastic , care nu este foarte stabil în timp, este calculat dificil să se utilizeze simulări lungi pentru o viziune globală a procesul de pliere. [17] [18]

Folding @ home folosește modele de stare Markov , cum ar fi cea schematizată aici, pentru a modela posibilele forme și căi de pliere pe care le poate urma o proteină în timpul transformării de la starea filamentoasă (stânga) la structura sa finală de conglomerat în trei dimensiuni (spre dreapta) ).

Plierea proteinelor nu are loc într-un singur pas. [11] În schimb, proteinele își petrec cea mai mare parte a timpului, până la aproape 96% în unele cazuri [19] , „așteptând” în diferite stări conformaționale intermediare, fiecare cu propria energie termodinamică minimă liberă în raport cu energia totală a proteinei. . Printr-un proces cunoscut sub numele de eșantionare adaptivă , aceste conformații sunt utilizate de Folding @ home ca puncte de plecare pentru un set de traiectorii de simulat. Pe măsură ce simulările descoperă multiple conformații, traiectoriile sunt repornite de acestea și un model de stat Markov (MSM) este creat progresiv prin acest proces ciclic. MSM-urile sunt modele de ecuații discrete care descriu conformația și energia unei biomolecule ca un set de structuri distincte și tranziții scurte între ele. [ neclar ] Abordarea modelului de stare Markov de eșantionare adaptivă crește semnificativ eficiența simulării, deoarece evită calculul energiei interne locale minime și favorizează calculul (de asemenea, cu GPUGrid ), deoarece permite agregarea, într-un statistic sens, a unor traiectorii scurte simulate independent. [20] Timpul necesar pentru a construi un model Markov este invers proporțional cu numărul de simulări paralele care trebuie efectuate, adică, în primă instanță, de numărul de procesoare disponibile. Cu alte cuvinte, se obține o paralelizare liniară, ceea ce duce la o reducere de aproximativ patru ordine de mărime în timpul de calcul global, comparativ cu o abordare tradițională de calcul serializat. Un MSM complet poate conține zeci de mii de stări de eșantion din spațiul de fază al proteinei, adică, după cum sa menționat, din toate conformațiile pe care proteina le poate asuma și tranzițiile dintre aceste stări. Modelul ilustrează evenimentele pliabile și căile lor, iar cercetătorii pot folosi apoi clusterizarea cinetică pentru a vizualiza o reprezentare grosieră a modelului altfel foarte detaliat. [ neclar ] . Ei pot folosi aceste MSM-uri pentru a înțelege modul în care proteinele nu reușesc să se plieze și să verifice experimental predicțiile obținute prin astfel de simulări. [3] [17] [21]

Între 2000 și 2010, lungimea proteinelor studiate de Folding @ home a crescut de patru ori, în timp ce timpii simulati de pliere a proteinelor au crescut cu șase ordine de mărime. [22] În 2002, Folding @ home a folosit modele de stare Markov pentru un timp total de contabilitate de aproximativ un milion de zile de simulări ale procesorului în câteva luni [8], iar în 2011, MSM a paralelizat o altă simulare care a necesitat un total de 10 milioane ore de calcul cu CPU. [23] În ianuarie 2010, Folding @ home a folosit un MSM pentru a simula dinamica plierii lente cu 32 de reziduuri a proteinei NTL9 timp de 1,52 milisecunde, un interval de timp în conformitate cu previziunile experimentale, dar de o mie de ori mai lung decât era calculabil anterior. Modelul a constat din mai multe traiectorii individuale și a oferit un nivel de detaliu fără precedent în peisajul energetic al proteinei. [3] [6]

Mulțumiri

În 2010, cercetătorul Folding @ home, Gregory Bowman, a primit Premiul Paradigma Thomas Kuhn de la American Chemical Society pentru dezvoltarea software - ului open-source MSMBuilder și realizarea unui acord cantitativ între teorie și experimentare. [24] [25]

Pentru munca sa, Pande a fost distins cu Premiul Michael și Kate Bárány 2012 pentru tineri investigatori pentru "dezvoltarea metodelor de calcul pentru definirea dimensiunii și a modificărilor pentru a produce modele teoretice importante pentru proteina și plierea proteinelor. ARN" [26] , precum și pentru Irving din 2006 Premiul Sigal Young Investigator pentru rezultatele sale de simulare care „au determinat o reexaminare a semnificației metodelor de măsurare atât a moleculei unice, cât și a moleculelor întregi, rezultând în eforturile doctorului Pande, care sunt pionierii contribuțiilor la metodologia de simulare”. [27]

Cercetări biomedicale

Plierea incorectă a proteinelor poate provoca o varietate de boli, cum ar fi boala Alzheimer , cancerul , boala Creutzfeldt-Jakob , fibroza chistică , boala Huntington, boala falciformă și diabetul de tip II . [11] [28] [29] Infecția celulară de viruși precum HIV și gripa implică, de asemenea, plierea membranelor celulare . [30] Deoarece proteinele deformate sunt mai bine înțelese, pot fi dezvoltate terapii care cresc capacitatea naturală a celulelor de a regla plierea proteinelor. Astfel de terapii includ utilizarea moleculelor proiectate pentru a modifica producția unei anumite proteine, pentru a ajuta la distrugerea unei proteine ​​greșite sau pentru a ajuta la procesul de pliere. [31] Combinația de modelare moleculară computațională și analiză experimentală oferă posibilitatea de a modela fundamental viitorul medicinei moleculare și al planificării terapiei raționale, [13] de exemplu prin accelerarea și reducerea costurilor de descoperire a medicamentelor. [32] Scopul primilor cinci ani de Folding @ home a fost de a face progrese în înțelegerea plierii, în timp ce obiectivul actual este de a înțelege plierea incorectă și bolile conexe, în special boala Alzheimer. [33]

Simulările efectuate pe Folding @ home sunt utilizate împreună cu experimentele de laborator [17], dar cercetătorii le pot folosi pentru a studia modul în care plierea in vitro diferă de plierea în mediul celular nativ. Acest lucru este avantajos pentru studierea unor aspecte ale plierii corecte și incorecte și a relației lor cu boli dificil de observat experimental. De exemplu, în 2011 Folding @ home a simulat plierea unei proteine ​​în interiorul unui tunel de ieșire ribozomal pentru a ajuta oamenii de știință să înțeleagă mai bine modul în care confinarea naturală și aglomerarea ar putea afecta procesul de pliere. [34] [35] Mai mult, oamenii de știință folosesc de obicei denaturanți chimici pentru a dezvolta proteinele din starea lor nativă stabilă. În general nu se știe cum denaturantul afectează plierea proteinelor și este dificil să se determine experimental dacă aceste stări denaturate conțin structuri reziduale care pot influența comportamentul de pliere. În 2010, Folding @ home a folosit GPU-uri pentru a simula stările libere ale proteinei L și și-a prezis rata de scufundare în acord puternic cu rezultatele experimentale. [36]

Laboratorul Pande face parte din Universitatea Stanford, o organizație nonprofit și nu vinde rezultatele generate de Folding @ home. [37] Seturile de date mari ale proiectului sunt disponibile gratuit pentru alți cercetători, la cerere, iar unele sunt accesibile de pe site-ul web Folding @ home. [38] [39] Laboratorul Pande a colaborat cu alte sisteme de dinamică moleculară, cum ar fi supercomputerul Blue Gene , [40] și împărtășesc părți cheie ale software-ului Folding @ home cu alți cercetători, astfel încât algoritmii de care a beneficiat. Folding @ home poate ajuta alte domenii științifice. [38] În 2011 au lansat software-ul open-source Copernicus, care se bazează pe MSM-ul Folding @ home și alte tehnici de paralelizare și are ca scop îmbunătățirea eficienței și scalabilității simulărilor moleculare pe clustere mari de computere sau supercalculatoare. [41] [42] Rezumatele tuturor descoperirilor științifice Folding @ home sunt scrise pe site-ul web Folding @ home după publicare. [5]

Boala Alzheimer

Boala Alzheimer este legată de agregarea fragmentelor de proteine ​​beta amiloide din creier (dreapta). Cercetătorii au folosit Folding @ home pentru a simula acest proces de agregare pentru a înțelege mai bine cauza bolii.

Boala Alzheimer este o boală neurodegenerativă incurabilă care afectează în primul rând vârstnicii și reprezintă mai mult de jumătate din toate cazurile de demență . Cauza exactă a acesteia rămâne necunoscută, dar boala este identificată ca o boală datorită plierii incorecte. Alzheimer este asociata cu agregări toxice ale betamyloid (pA) peptida , cauzată de plierea incorectă a unui pA și agregarea cu alte peptide pA. Aceste agregate Aβ cresc apoi semnificativ pentru a deveni plăci senile , un marker patologic al bolii Alzheimer. [43] [44] [45] Datorită naturii eterogene a unor astfel de agregate, tehnicile experimentale precum cristalografia cu raze X și RMN au avut dificultăți în caracterizarea structurilor lor. Mai mult, simulările atomice ale agregării Aβ sunt extrem de provocatoare datorită dimensiunii și complexității lor. [46] [47]

Prevenirea agregării Aβ este o abordare promițătoare pentru dezvoltarea medicamentelor terapeutice pentru boala Alzheimer, potrivit Dots. Naeem și Fazili într-un articol de revizuire a literaturii . [48] În 2008, Folding @ home a simulat dinamica de agregare Aβ cu detalii atomice pe scale de timp de ordinul a zeci de secunde. Studiile anterioare au putut simula doar aproximativ 10 microsecunde - Folding @ home a reușit să simuleze plierea Aβ cu șase ordine de mărime mai lungi decât în ​​trecut. Cercetătorii au folosit rezultatele acestui studiu pentru a identifica un ac de păr beta care a fost o sursă majoră de interacțiuni moleculare în cadrul structurii. [49] Studiul a ajutat la pregătirea laboratorului Pande pentru viitoarele studii de agregare și cercetări suplimentare pentru a găsi o peptidă mică care ar putea stabiliza procesul de agregare. [46]

În decembrie 2008, Folding @ home a găsit mai mulți candidați care par să inhibe toxicitatea agregatelor Aβ. [50] În 2010, în strânsă colaborare cu Centrul pentru Mașini de Pliat Proteine, acești candidați au început să fie testați pe țesut biologic . [29] În 2011, Folding @ home a finalizat simulări ale mai multor mutații Aβ care par să stabilizeze formarea agregatelor, care ar putea ajuta la dezvoltarea abordărilor terapeutice medicamentoase pentru boală și de mare ajutor în studiile experimentale cu spectroscopie RMN. oligomeri . [47] [51] În același an, Folding @ home a început simulări ale diferitelor fragmente Aβ pentru a determina modul în care diferite enzime naturale afectează structura și plierea Aβ. [52] [53]

Boala Huntington

Boala Huntington este o boală neurodegenerativă genetică care este asociată cu plierea și agregarea incorecte a proteinelor. Repetările excesive ale aminoacidului glutamină în NTD ale proteinei Huntingtin provoacă agregare și chiar dacă comportamentul de repetare nu este pe deplin înțeles, acestea determină declinul cognitiv asociat bolii. [54] Ca și în cazul altor agregate, există dificultăți în determinarea experimentală a structurii sale. [55] Oamenii de știință folosesc Folding @ home pentru a studia structura proteinei Huntingtin și a prezice modul în care se formează, ajutând la abordarea rațională a proiectării medicamentelor pentru a opri formarea agregatului. [29] Fragmentul N17 al Huntingtin accelerează această agregare și, deși au fost propuse mai multe mecanisme, rolul său exact în acest proces rămâne în mare parte necunoscut. [56] Folding @ home a simulat aceasta și alte fragmente pentru a clarifica rolul lor în boală. [57] Din 2008, abordările de proiectare a medicamentelor pentru boala Alzheimer au fost aplicate pentru boala Huntington. [29]

Cancer

Mai mult de jumătate din toate cancerele cunoscute implică mutații ale p53 , o proteină supresoare tumorală găsită în fiecare celulă care reglează ciclul celular și marchează moartea celulelor în cazul deteriorării ADN-ului . Mutațiile specifice din p53 pot perturba aceste funcții, permițând unei celule anormale să continue să crească necontrolat, ducând la dezvoltarea tumorilor . Analiza acestor mutații ajută la explicarea cauzelor tumorilor legate de p53. [58] În 2004, Folding @ home a fost utilizat pentru a efectua primul studiu de dinamică moleculară a plierii proteinei dimerului p53 într-o simulare atomică în apă. Rezultatele simulării au fost de acord cu observațiile experimentale și au oferit informații despre plierea dimerilor care nu erau obținute anterior. [59] Aceasta a fost prima publicație pe cancer evaluată de colegi , realizată de un proiect de calcul distribuit. [60] În anul următor, Folding @ home a alimentat o nouă metodă de identificare a aminoacizilor esențiali pentru stabilitatea unei proteine, care a fost apoi utilizată pentru a studia mutațiile p53. Metoda a fost destul de precisă în identificarea mutațiilor care promovează cancerul și a determinat efectele mutațiilor specifice care altfel nu ar fi putut fi măsurate experimental. [61]

Folding @ home este, de asemenea, utilizat pentru a studia chaperonele proteice [29] și proteinele de șoc termic care joacă roluri esențiale în supraviețuirea celulelor, ajutând plierea altor proteine ​​în mediul aglomerat și stresant chimic din cadrul unei celule. Celulele canceroase cu creștere rapidă se bazează pe chaperone specifice, iar unele chaperone joacă un rol cheie în rezistența la chimioterapie . Inhibarea acestor chaperone specifice este văzută ca un mecanism potențial de acțiune pentru medicamente eficiente pentru chimioterapie sau pentru a reduce răspândirea cancerului. [62] Folosind Folding @ home și colaborând îndeaproape cu Centrul pentru Protein Folding Machinery, laboratorul Pande speră să găsească un medicament care să inhibe șaperonele implicate în celulele canceroase. [63] Cercetătorii folosesc, de asemenea, Folding @ home pentru a studia alte molecule legate de cancer, cum ar fi enzima Src kinază și unele forme ale homeodomeniului gravat - o proteină mare care ar putea fi implicată în multe boli, inclusiv în cancer. [64] [65] În 2011, Folding @ home a început simulări dinamice ale nodului proteic mic EETI, care poate identifica carcinoamele în imagistica medicală prin legarea la receptorii de suprafață ai celulelor tumorale. [66] [67]

Interleukina 2 (IL-2) este o proteină care ajută celulele T ale sistemului imunitar să atace agenții patogeni și tumorile. Din păcate, utilizarea sa ca tratament pentru cancer este limitată din cauza efectelor secundare severe, cum ar fi edemul pulmonar . IL-2 se leagă de aceste celule pulmonare diferit de celulele T, astfel încât cercetarea IL-2 implică înțelegerea diferențelor dintre aceste mecanisme de legare. În 2012, Folding @ home a contribuit la descoperirea unei forme de IL-2 care este de trei sute de ori mai eficientă în acțiunea sa în cadrul sistemului imunitar. În experimente, această formă modificată a depășit semnificativ IL-2 natural, împiedicând creșterea tumorii. Industria farmaceutică și- a exprimat interesul față de molecula mutantă, iar Institutele Naționale de Sănătate o testează împotriva unei varietăți de modele de cancer în speranța de a-și accelera dezvoltarea ca terapie. [68] [69]

Osteogeneza imperfectă

Osteogeneza imperfectă , cunoscută sub numele de boală osoasă fragilă, este o boală genetică incurabilă a osului care poate fi fatală. Cei cu boala nu pot crea țesut osos conjunctiv funcțional. Aceasta este cel mai frecvent cauzată de o mutație de colagen de tip I, [70] care îndeplinește o varietate de roluri structurale și este cea mai abundentă proteină la mamifere . [71] Mutația provoacă o deformare în structura triplului helix a colagenului, care, dacă nu este distrusă în mod natural, duce la țesutul osos anormal și slăbit. [72] În 2005, Folding @ home a testat o nouă tehnică de mecanică cuantică care se îmbunătățește la metodele de simulare anterioare și care poate fi utilă pentru viitoarele studii computaționale de colagen. [73] Deși cercetătorii au folosit Folding @ home pentru a studia plierea colagenului, interesul reprezintă un proiect pilot în ceea ce privește cercetarea bolii Alzheimer și Huntington . [29]

Virus

Folding @ home ajută în cercetare pentru prevenirea anumitor viruși precum gripa și HIV să recunoască și să pătrundă în celulele biologice . [29] În 2011 Folding @ home a început simulări ale dinamicii enzimei RNase H , o componentă cheie a virusului HIV, în speranța de a proiecta medicamente care să o inactiveze. [74] Folding @ home a fost, de asemenea, utilizat pentru a studia fuziunea membranelor, un eveniment cheie pentru infecția virală și o gamă largă de funcții biologice. Această fuziune implică modificări conformaționale ale proteinelor de fuziune virală și ale andocării proteinelor [30], dar mecanismele moleculare exacte din spatele fuziunii rămân în mare parte necunoscute. [75] Fuziunile pot consta din peste o jumătate de milion de atomi care interacționează pentru sute de microsecunde. Această complexitate limitează simulările tipice pe computer la aproximativ 10.000 de atomi care interacționează timp de zeci de nanosecunde - o diferență de mai multe ordine de mărime. [49] Dezvoltarea de modele pentru a prezice mecanismele de fuziune a membranei va ajuta la înțelegerea științifică a modului de blocare a procesului cu medicamente antivirale. [76] În 2006, oamenii de știință au aplicat modelele de stat Markov și Folding @ home pentru a descoperi două căi spre fuziune și pentru a obține mai multe informații despre mecanisme. [49]

În urma simulărilor detaliate Folding @ home de celule mici cunoscute sub numele de vezicule , în 2007, laboratorul Pande a introdus o nouă tehnică de calcul pentru măsurarea topologiei modificărilor sale structurale în timpul fuziunii. [77] În 2009, cercetătorii au folosit Folding @ home pentru a studia mutațiile hemaglutininei gripale, o proteină care atașează un virus la celula gazdă și ajută la intrarea virusului. Mutațiile hemaglutininei afectează cât de bine se leagă proteina de receptorii de pe suprafața celulei unei gazde, ceea ce determină cât de infecțioasă este tulpina virusului pentru organismul gazdă. Cunoașterea efectelor mutațiilor hemaglutininei ajută la dezvoltarea medicamentelor antivirale . [78] [79] Începând din 2012, Folding @ home continuă să simuleze plierea și interacțiunile hemaglutininei, integrând studii experimentale la Universitatea din Virginia . [29] [80]

Proiectarea medicamentelor

Medicamentele funcționează prin legarea la locații specifice pe moleculele țintă și provocând o anumită modificare dorită, cum ar fi dezactivarea țintei sau inducerea unei modificări conformaționale. În mod ideal, un medicament trebuie să acționeze foarte specific și să se lege numai de ținta sa, fără a interfera cu alte funcții biologice. Cu toate acestea, este dificil să se determine cu precizie unde și cât de bine se leagă două molecule. Datorită limitării puterii de calcul, în prezent abordările in silico trebuie, de obicei, să sacrifice viteza pentru precizie , de exemplu, folosind metode rapide de andocare a proteinelor în loc de calcule costisitoare ale energiei libere . Performanța de calcul a Folding @ home permite cercetătorilor să utilizeze ambele tehnici și să le evalueze eficiența și fiabilitatea. [33] [81] [82] Proiectarea computerizată a medicamentelor are potențialul de a accelera și de a reduce costurile descoperirii medicamentelor. [32] În 2010, Folding @ home a folosit calcule MSM și energie gratuită pentru a prezice starea nativă a vilinei în 1,8 Å RMSD ( deviație standard) a structurii cristaline determinate experimental prin cristalografie cu raze X. Această precizie are implicații pentru abordările viitoare ale predicțiilor structurilor proteinelor , inclusiv proteinele inerent nestructurate. [49] Oamenii de știință au folosit Folding @ home pentru cercetarea rezistenței la medicamente , studiind vancomicina , un antibiotic „de ultimă instanță” și beta-lactamaza , o proteină capabilă să descompună antibioticele precum penicilina . [83] [84]

Attività chimica si verifica lungo il sito attivo di una proteina. Approcci tradizionali alla progettazione dei farmaci implicano un legame ermetico con questo sito, bloccando la sua attività, assumendo che la proteina bersaglio esiste in un'unica struttura rigida. Tuttavia, questo approccio funziona solo per circa il 15% di tutte le proteine. Le proteine contengono siti allosterici che, quando collegati da piccole molecole, possono alterare la conformazione di una proteina e infine influenzare l'attività della proteina. Questi siti sono bersagli farmacologici interessanti, ma la loro individuazione è computazionalmente molto costosa. Nel 2012, Folding@home e MSM sono stati utilizzati per identificare un sito allosterico in tre proteine clinicamente rilevanti: beta-lattamasi, interleuchina-2 , e RNasi H. [84] [85]

Circa la metà di tutti gli antibiotici conosciuti interferiscono con il funzionamento del ribosoma di un batterio, una grande e complessa macchina biochimica che esegue la biosintesi delle proteine , traducendo l' RNA messaggero in proteine. Gli antibiotici macrolidi intasano il tunnel di uscita del ribosoma, impedendo la sintesi delle proteine batteriche essenziali. Nel 2007 il Pande laboratorio ha ricevuto una borsa di studio per lo studio e la progettazione di nuovi antibiotici. [29] Nel 2008 hanno usato Folding@home per studiare l'interno di questo tunnel e come specifiche molecole possono influenzare esso. [86] La struttura completa del ribosoma è stata solo di recente stabilita, e Folding@home ha simulato anche proteine ribosomali, dato che molte delle loro funzioni rimangono in gran parte sconosciute. [87]

Partecipazione

Partecipazione a Folding@home da aprile 2004 ad ottobre 2012. Totale client attivi (verde) è suddiviso in quelli per CPU (blu), GPU (rosso), e per Playstation 3 (arancione).

Oltre a riferire i processori attivi, Folding@home determina la sua potenza di calcolo, misurata in operazioni in virgola mobile al secondo ( FLOPS ) sulla base del tempo di esecuzione effettivo dei suoi calcoli. Originariamente questo è stato segnalato come FLOPS nativi: le prestazioni nette di ogni tipo di hardware di elaborazione. [88] Nel marzo 2009 Folding@home ha iniziato a comunicare la performance in nativo e x86 FLOPS, [89] essendo quest'ultimo una stima di quanti FLOPS il calcolo dovrebbe tenere su un'architettura CPU x86 standard, che è comunemente usata come riferimento di prestazioni. Hardware specializzato come le GPU possono efficacemente svolgere determinate funzioni complesse in operazioni a singola virgola mobile che altrimenti richiederebbero più operazioni su architettura x86. La misura x86 tenta di appianare queste differenze hardware. [88] Nonostante conversioni conservative, i x86 FLOPS dei client GPU sono costantemente superiori ai FLOPS nativi e comprendono una grande maggioranza delle prestazioni di calcolo misurate su Folding@home. [90] [91]

Nel 2007 il Guinness ha riconosciuto Folding@home come la più potente rete di calcolo distribuito. [92] Al 6 giugno 2013, il progetto ha 499.600 core attivi e 24.375 GPU attive per un totale di 14,561 petaFLOPS x86 (7,572 petaFLOPS nativi). [90] Allo stesso tempo, gli sforzi combinati di tutti i progetti di calcolo distribuito sotto BOINC ammonta a 7.380 petaFLOPS. [93] Nel novembre 2012 Folding@home ha aggiornato il suo metodo di conteggio dei FLOPS, specialmente per le GPU, e ora riporta il numero di core del processore attivi nonché i processori fisici. [94] Utilizzando l'approccio del modello di stato Markov, Folding@home raggiunge un forte scaling su tutta la sua base di utenti e guadagna un aumento di velocità lineare per ogni processore aggiuntivo. [3] [17] Questa rete consente a Folding@home di fare il lavoro che in precedentemente era computazionalmente impraticabili. [40]

Nel marzo 2002 il cofondatore di Google Sergey Brin ha lanciato Google Compute come un add-on per la Google Toolbar . [95] Anche se limitata in termini di funzionalità e di portata, è aumentata la partecipazione a Folding@home da 10.000 a circa 30.000 CPU attive. [96] Il programma si è concluso nel mese di ottobre 2005 a favore dei client ufficiali di Folding@home, e non è più disponibile per la barra degli strumenti. [97] Folding@home ha anche guadagnato partecipanti da Genome@Home, un progetto di calcolo distribuito dal laboratorio Pande e un progetto sorella di Folding@home. L'obiettivo di Genome@Home era la progettazione di proteine e le applicazioni associate. Dopo la sua conclusione ufficiale nel marzo 2004, gli utenti sono stati invitati a donare la potenza di calcolo di Folding@home. [98]

Performance

Potenza di calcolo di Folding@home e dei supercomputer più veloci da aprile 2004 ad ottobre 2012. Tra giugno 2007 e giugno 2011, Folding@home (blu e rosso) ha superato le prestazioni dei supercomputer più veloce della Top500 (verde). Tuttavia è stato eclissato dalla K computer nel novembre 2011 e Blue Gene/Q nel giugno 2012.

Il 16 settembre del 2007, dovuto in gran parte alla partecipazione di PS3, il progetto Folding@home ha ufficialmente raggiunto un livello di prestazioni sostenute superiore a un petaFLOPS nativo, diventando il primo sistema di calcolo di qualsiasi tipo a farlo. [99] [100] Il supercomputer più veloce della TOP500 all'epoca era BlueGene/L , a 0.280 petaFLOPS. [101] L'anno seguente, il 7 maggio 2008, il progetto ha raggiunto un livello di prestazioni sostenute superiore a due petaFLOPS nativi, [102] seguito dalle pietre miliari di tre e quattro petaFLOPS native rispettivamente il 20 agosto [103] [104] e il 28 settembre 2008. [105] Il 18 febbraio 2009, Folding@home ha raggiunto cinque petaFLOPS nativi, [106] [107] ed è stato il primo progetto di calcolo ad arrivare a questo livello. [108] [109] In confronto, il supercomputer più veloce del novembre 2008 era Roadrunner di IBM a 1.105 petaFLOPS. [110] Il 10 novembre 2011, le prestazioni di Folding@home hanno superato i sei petaFLOPS nativi con equivalenti di quasi otto petaFLOPS x86. [100] [111]

Punti

Analogamente ad altri progetti di calcolo distribuito, Folding@home valuta quantitativamente i contributi degli utenti per il progetto attraverso un sistema di crediti. [112] Tutte le unità di un dato progetto hanno un credito di base uniforme, che è determinato sulla base di benchmark di una o più work units di quel progetto su una macchina di riferimento ufficiale prima che il progetto venga avviato. [112] Ogni utente riceve questi punti base per il completamento di ogni work unit, attraverso l'utilizzo di una chiave di accesso si possono ricevere punti bonus aggiuntivi per l'affidabilità e la rapidità nel completamento di unità che sono computazionalmente più esigenti o hanno una maggiore priorità scientifica. [113] [114] Gli utenti possono anche ricevere crediti per il loro lavoro da parte di client su più macchine. [37] Questo sistema di punti tenta di allineare i crediti ottenuti con il valore dei risultati scientifici. [112]

Gli utenti possono registrare i loro contributi in una squadra, che combina i punti di tutti i membri. Un utente può avviare la propria squadra, oppure può far parte di un team già esistente. [115] In alcuni casi, una squadra può avere le proprie fonti di reclutamento, come un forum su Internet . [116] I punti possono favorire la competizione amichevole tra individui e gruppi per calcolare il massimo per il progetto, il che può beneficiare la comunità del folding e accelerare la ricerca scientifica. [112] [117] [118] Statistiche individuali e di squadra sono pubblicati sul sito Folding@home. [112]

Software

Il software di Folding@home dell'utente finale comprende tre componenti principali: work unit, cores, e un client.

Work unit

Una work unit (unità di lavoro) sono i dati delle proteine che il client è chiamato a elaborare. Le unità di lavoro sono una frazione della simulazione tra gli stati in un modello di stato di Markov. Dopo che l'unità è stata scaricata e completamente elaborata dal computer di un volontario, viene restituita al server di Folding@home, che poi assegnerà al volontario i punti. Questo ciclo si ripete automaticamente. [117] Tutte le unità di lavoro hanno scadenze associate, e se questo termine viene superato, l'utente non può ottenere crediti e l'unità sarà inviata automaticamente a un altro volontario. Dato che il folding delle proteine è di serie in natura e molte unità di lavoro sono generate dai loro predecessori, questo permette al processo di simulazione complessiva di procedere normalmente se un'unità di lavoro non viene restituita dopo un periodo di tempo ragionevole. A causa di queste scadenze, il requisito minimo di sistema per Folding@home è una CPU Pentium 3 a 450 MHz con Streaming SIMD Extensions (SSE). [37] Tuttavia, le work unit per i client ad alto rendimento hanno una scadenza molto più breve rispetto a quelli per il client monoprocessore, dato che una parte importante del beneficio scientifico dipende dal completare rapidamente simulazioni. [119]

Prima della release pubblica, le work unit passano attraverso diverse fasi di controllo qualità per contenere le problematiche prima di diventare pienamente disponibile. Queste fasi di test includono uno stato di intern, beta, e advanced, prima di una versione finale completa su Folding@home. [120] Le work unit di Folding@home sono normalmente trattate solo una volta, tranne nel raro caso in cui si verifichino errori durante l'elaborazione. Se ciò si verifica per tre utenti diversi, l'unità viene ritirata automaticamente dalla distribuzione. [121] [122] Il forum di supporto di Folding@home può essere utilizzato per distinguere tra i problemi derivanti dall'hardware e cattive work unit. [123]

Core

Programmi specializzati nella dinamica molecolare, denominati FahCores e spesso abbreviati "core", eseguono i calcoli sulla work unit come un processo in background. La grande maggioranza dei core di Folding@home si basano su GROMACS, [117] uno dei più veloci e più popolari pacchetti software di dinamica molecolare, che è in gran parte costituito da codice assembly ottimizzato manualmente e di ottimizzazioni hardware. [124] [125] Sebbene GROMACS sia un software open-source e ci sia uno sforzo di cooperazione tra il laboratorio Pande e gli sviluppatori di GROMACS, Folding@home utilizza una licenza closed-source per garantire la validità dei dati. [126] Core meno attivi includono ProtoMol e SHARPEN. Folding@home ha utilizzato AMBRA, CPMD, Desmond, e Tinker, ma questi sono ormai in pensione e non sono più in servizio attivo. [127] [128] Alcuni di questi core eseguono calcoli espliciti di solvatazione in cui il solvente circostante (generalmente acqua) è modellato atomo per atomo; mentre altri eseguono metodi impliciti di solvatazione, in cui il solvente è trattato come un continuum matematico. [129] [130] Il core è separato dal client per aggiornare i metodi scientifici automaticamente senza richiedere un aggiornamento client. I core creano periodicamente punti di controllo di calcolo in modo che, se vengono interrotti, possano riprendere il lavoro da questo punto e non dall'inizio. [117]

Client

I partecipanti a Folding@home installano un programma client sul proprio personal computer o la console di gioco PS3 . L'utente interagisce con il client, che gestisce gli altri componenti software in background. Attraverso il client, l'utente può mettere in pausa il processo di folding, aprire il registro eventi, controllare l'avanzamento dei lavori o visualizzare le statistiche personali. [131] I client vengono continuamente eseguiti in background con una priorità molto bassa, usando la potenza di calcolo inutilizzata così che il normale utilizzo del computer è inalterato. [37] [115] Il massimo utilizzo della CPU può essere regolato tramite le impostazioni del client. [131] [132] Il client si connette a un server di Folding@home e recupera una work unit e può anche scaricare il core appropriato per le impostazioni del client, il sistema operativo e la sottostante architettura hardware. Dopo l'elaborazione la work unit viene restituita ai server di Folding@home. I client sono fatti su misura per sistemi monoprocessore e multiprocessore , così come per le GPU . Mentre questi ultimi client utilizzano molte più risorse, la diversità e la potenza di ogni architettura hardware fornisce a Folding@home la possibilità di completare in modo efficiente molti tipi di simulazioni in modo tempestivo (in poche settimane o mesi invece che anni), che è di rilevante valore scientifico. Insieme, questi client permettono ai ricercatori di studiare questioni biomediche precedentemente considerate impraticabili da affrontare computazionalmente. [33] [117] [119]

Gli sviluppatori di software professionali sono responsabili della maggior parte del codice di Folding@home, sia per il lato client che server. Il team di sviluppo comprende programmatori di Nvidia, ATI, Sony e Cauldron Development. [133] I client possono essere scaricati solo da sito ufficiale di Folding@home o dei suoi partner commerciali, e potranno interagire solo con files di Folding@home. Essi potranno caricare e scaricare dati dal server Stanford di Folding@home (sulla porta 8080, con 80 come alternativa), e la comunicazione viene verificata utilizzando la firma digitale a 2048 bit. [37] [134] Mentre la GUI del client è open-source, [135] il client stesso è proprietario per motivi di integrità scientifica e di sicurezza. [136] [137] [138]

Folding@home sfrutta le librerie software Cosm per il networking. [117] [133] Folding@home è stato lanciato il 1º ottobre 2000 ed è stato il primo progetto di calcolo distribuito volto a sistemi biomolecolari. [139] Il suo primo client era uno screensaver , che sarebbe stato eseguito mentre il computer non è era altrimenti in uso. [140] [141] Nel 2004 il laboratorio di Pande ha collaborato con David Anderson per testare un client supplementare sul framework open-source BOINC. Questo client è stato distribuito in closed beta nell'aprile 2005, [142] tuttavia, l'approccio è diventato impraticabile ed è stato accantonato nel giugno 2006. [143]

GPU

L'hardware specializzato delle GPU è stato progettato per accelerare il rendering di applicazioni grafiche 3D, come i videogiochi ed è in grado di sovraperformare in modo significativo le CPU per alcuni tipi di calcoli. Le GPU sono una delle piattaforme di calcolo più potenti e in più rapida crescita, e molti scienziati e ricercatori stanno perseguendo un computing di uso generale sulle unità di elaborazione grafica (GPGPU). Tuttavia, l'hardware della GPU è difficile da usare per compiti non grafici e di solito richiede una significativa ristrutturazione dell'algoritmo e una conoscenza avanzata della architettura sottostante. [144] Tale personalizzazione è impegnativa, soprattutto per i ricercatori con limitate risorse di sviluppo software. Folding@home sfrutta la libreria open source OpenMM , che utilizza un modello di progettazione ponte con due livelli di interfacce di programmazione delle applicazioni (API) per interfacciare il software di simulazione molecolare all'architettura hardware sottostante. Con l'aggiunta di ottimizzazioni hardware, le simulazioni GPU basate su OpenMM non richiedono modifiche significative ma ottengono prestazioni quasi uguali al codice manualmente ottimizzato per la GPU, e superano notevolmente le implementazioni della CPU. [129] [145]

Prima del 2010 l'affidabilità computazionale dell'hardware consumer GPGPU era in gran parte sconosciuta, e le prove indiziarie legate alla mancanza di un rilevatore e correttore di errori integrato nella memoria della GPU sollevarono problemi di affidabilità. Nel primo test su larga scala dell'accuratezza scientifica delle GPU, uno studio del 2010 su oltre 20.000 host della rete domestica Folding@home rilevarono errori software nei sottosistemi di memoria di due terzi della GPU testate. Questi errori fortemente correlati all'architettura della board, anche se lo studio ha concluso che l'affidabilità del GPU Computing era comunque fattibile purché venisse rivolta particolare attenzione alle caratteristiche hardware, come il rilevamento degli errori sul lato software. [146]

La prima generazione di client GPU di Folding@home (GPU1) è stata distribuita al pubblico il 2 ottobre del 2006, [143] offrendo un aumento di velocità 20-30X per certi calcoli rispetto alle sue controparti CPU basate su GROMACS. [147] Era la prima volta che le GPU erano state utilizzate sia per il calcolo distribuito che per grandi calcoli di dinamica molecolare. [148] [149] GPU1 ha dato ai ricercatori una significativa conoscenza ed esperienza con lo sviluppo di software GPGPU , ma in risposta alle inesattezze scientifiche con DirectX , il 10 aprile 2008 è stato superato da GPU2, la seconda generazione del client. [147] Dopo l'introduzione di GPU2, GPU1 è stata ufficialmente ritirata il 6 giugno. [147] Rispetto al GPU1, GPU2 era più scientificamente affidabile e produttiva, eseguibile su ATI e GPU CUDA NVIDIA , e supportava algoritmi più avanzati, proteine più grandi, e la visualizzazione in tempo reale della simulazione. [150] [151] A seguito di questo, la terza generazione del client GPU di Folding@home (GPU3) è stata distribuita il 25 maggio 2010. Mentre era retrocompatibile con GPU2, GPU3 era più stabile, efficiente e ha avuto una maggiore flessibilità nelle sue capacità scientifiche [152] e ha usato OpenMM su di un framework OpenCL . [152] I client GPU non supportano nativamente il sistema operativo OS-X e Linux, anche se gli utenti Linux con schede grafiche Nvidia possono eseguirlo attraverso l'applicazione software Wine . [153] [154] Le GPU rimangono la piattaforma di Folding@home più potente in termini di FLOPS , da novembre 2012 i client GPU contribuiscono all'87% al throughput in x86 petaFLOPS dell'intero progetto. [90]

PlayStation 3

Da marzo 2007 fino al novembre 2012, Folding@home ha usufruito della potenza di calcolo delle PlayStation 3 . Al momento della sua nascita, il suo processore Cell di streaming ha consegnato un aumento di velocità di 20 volte rispetto a un PC in certi calcoli, potenza di elaborazione che non può essere trovata su altri sistemi come la Xbox 360 . [33] [96] L'alta velocità ed efficienza delle PS3 introdusse altre opportunità di ottimizzazioni valevoli secondo la legge di Amdahl , e ha significativamente cambiato il trade-off tra efficienza computazionale e la precisione complessiva, consentendo l'utilizzo di modelli molecolari più complessi a poco costo computazionale aggiuntivo. [155] Questo ha permesso a Folding@home di eseguire calcoli biomedici che sarebbero stati altrimenti incalcolabili. [156]

Il client PS3 è stato sviluppato in uno sforzo di collaborazione tra Sony e il Pande lab ed è uscito come un client stand-alone il 23 marzo 2007. [33] [157] La sua uscita ha fatto diventare Folding@home il primo progetto di calcolo distribuito ad usare PS3. [158] Il 18 settembre dell'anno successivo, il client PS3 è diventato un canale di Life with PlayStation al suo lancio. [159] [160] In termini di tipi di calcoli che si possono eseguire, al momento della sua introduzione il client era un compromesso tra la flessibilità di una CPU e la velocità di una GPU. [117] Tuttavia, a differenza di CPU e GPU, gli utenti non erano in grado di eseguire altre attività sulla loro PS3 durante l'esecuzione di Folding@home. [156] L'ambiente uniforme della console rese più facile il supporto e rese Folding@home più user friendly . [33] La PS3 ha anche la capacità di trasmettere dati rapidamente alla sua GPU, il che è stato utilizzato per la visualizzazione in tempo reale a livello atomico delle dinamiche proteiche attuali. [155]

Il 6 novembre 2012, Sony ha concluso il supporto per il client di Folding@home PS3 e gli altri servizi disponibili nell'ambito Life with PlayStation. Durante la sua durata di cinque anni e 7 mesi, più di 15 milioni di utenti hanno contribuito a oltre 100 milioni di ore di calcolo a Folding@home, aiutando notevolmente il progetto di ricerca sulle malattie. A seguito di discussioni con il laboratorio di Pande, Sony ha deciso di terminare l'applicazione. Pande considera il client di PlayStation 3 un "punto di svolta" per il progetto. [91] [161] [162]

Client di elaborazione multi-core

Folding@home può utilizzare le funzionalità di elaborazione parallela dei moderni processori multi-core. La possibilità di utilizzare diversi core della CPU permette il completamento di tutta la simulazione di ripiegamento proteico molto più velocemente. Lavorando insieme, i core della CPU completano un'unica work unit in proporzione più velocemente del client monoprocessore standard. Questo approccio è scientificamente utile perché permette la simulazione di traiettorie molto più lunghe per essere eseguite nella stessa quantità di tempo, e riduce le tradizionali difficoltà di scalare una grande simulazione a molti processori separati. [163] Una pubblicazione del 2007 sul Journal of Molecular Biology ha usato l'elaborazione multi-core per simulare il folding di parte della villina circa 10 volte più a lungo di quanto fosse possibile con un client a singolo processore, in accordo con i tassi di folding sperimentali. [164]

Nel novembre 2006, la prima generazione del client di multiprocessing simmetrico (SMP) è stata distribuita pubblicamente in versione beta per testarla, denominata SMP1. [143] Questi client ha utilizzato il protocollo di comunicazione Message Passing Interface (MPI) per l'elaborazione parallela, dato che in quel momento i core GROMACS non erano stati progettati per essere utilizzati con più thread. [119] Questa era la prima volta che un progetto di calcolo distribuito aveva usato MPI. [165] Anche se i client ottennero buoni risultati nei sistemi operativi basati su Unix come Linux e Mac OS X, erano problematici sotto Windows . [163] [165] Il 24 gennaio 2010 SMP2, la seconda generazione dei clienti SMP e il successore di SMP1, è uscito come open beta e ha sostituito il complesso MPI con una più affidabile implementazione basata sui thread. [114] [133]

SMP2 supporta una particolare categoria di work unit chiamata "bigadv", progettate per simulare le proteine che sono insolitamente grandi e computazionalmente intensive e hanno una grande priorità scientifica. Queste unità originariamente richiedevano un minimo di otto core per CPU, [166] che è stato successivamente aumentato il 7 febbraio 2012 a sedici core per CPU. [167] Oltre a questi requisiti hardware aggiuntivi rispetto alle work unit standard di SMP2, richiedono più risorse di sistema come memoria RAM e larghezza di banda Internet . In cambio, gli utenti che eseguono queste work unit vengono premiati con un aumento del 20% rispetto al sistema di punti bonus di SMP2. [168] La categoria bigadv permette a Folding@Home di eseguire simulazioni particolarmente impegnative su scale temporali lunghe che in precedenza richiedevano l'utilizzo di cluster di supercomputer e non potevano essere eseguiti in qualsiasi altro luogo su Folding@home. [166]

V7

Una immagine di esempio del client V7 in modalità novizio in esecuzione su Windows 7 . Oltre a una serie di controlli e dettagli utente, V7 presenta informazioni sulle work unit, come ad esempio il suo stato, il progresso calcolo, l'ETA, i punti di credito, i numeri di identificazione e la descrizione.

Il client V7 è la settima e ultima generazione del software client di Folding@home, ed è una completa riscrittura ed unificazione dei client precedenti per Microsoft Windows , macOS e sistemi operativi Linux . [169] [170] Come i suoi predecessori, V7 può girare Folding@home in background ad una priorità molto bassa, che consente ad altre applicazioni di utilizzare le risorse della CPU di cui hanno bisogno. È stato progettato per rendere l'installazione, l'avviamento, il funzionamento e più user-friendly per i principianti, così come offrire una maggiore flessibilità scientifica per i ricercatori rispetto ai client precedenti. [171] V7 utilizza Trac per gestire il tracking dei bug in modo che gli utenti possano vedere il suo processo di sviluppo e fornire un feedback. [170] È stato distribuito ufficialmente il 22 marzo 2012. [172]

V7 consiste di quattro elementi integrati. L'utente interagisce normalmente con la GUI open-source di V7, nota come FAHControl. [135] [173] Questa è dotata di modalità di interfaccia utente per novizi, avanzati ed esperti, e ha la capacità di monitorare, configurare e controllare molti client di folding remoti da un unico computer. FAHControl dirige FAHClien t- un'applicazione di back-end , che a sua volta gestisce ogni FAHSlot (o "slot"). Ogni slot funge da sostituto per i precedentemente distinti Folding@home v6 monoprocessore, SMP e GPU clients per computer, dato che può scaricare, processare, e di caricare work unit in modo indipendente. La funzione FAHViewer, sul modello della PS3, visualizza un rendering 3D in tempo reale, se disponibile, della proteina in corso di elaborazione. [169] [170]

Confronto con altri simulatori molecolari

Rosetta@home è un progetto di calcolo distribuito con l'obiettivo di predire la struttura delle proteine ed è uno dei più accurati predittori di struttura terziaria . [174] [175] Gli stati conformazionali dal software di Rosetta possono essere utilizzati per inizializzare un modello di stato di Markov come punti di partenza di simulazioni per Folding@home. [20] Al contrario, gli algoritmi di predizione di struttura possono essere migliorati dai modelli termodinamici e cinetici ee gli aspetti campionati delle simulazioni di folding proteinico. [176] Dato che Rosetta cerca solo di predire lo stato di fold finale, e non come le proteine si piegano, Rosetta@home e Folding@home sono complementari e rispondono a domande molecolari molto diverse. [20] [177]

Anton è un supercomputer per uso speciale costruito per simulazioni di dinamica molecolare. Nell'ottobre 2011 Anton e Folding@home sono stati i due più potenti sistemi di dinamica molecolare. [178] Anton è unico nella sua capacità di produrre traiettorie molecolari singole ultra-lunghe e computazionalmente costose, [179] come nel 2010, che ha raggiunto i millisecondi. [180] [181] Queste lunghe traiettorie possono essere particolarmente utili verso certi tipi di problemi biochimici. [182] [183] Tuttavia, Anton non utilizza modelli di stato di Markov per l'analisi. Nel 2011 il laboratorio Pande ha costruito un MSM da due simulazioni di 100- ms di Anton e ha trovato percorsi di folding alternativi che non erano visibili attraverso la tradizionale analisi di Anton. Hanno concluso che vi erano piccole differenze tra le simulazioni costruite usando da un numero limitato di lunghe traiettorie o uno assemblato da molte traiettorie più brevi. [179] Nel giugno 2011 Folding@home ha iniziato un ulteriore campionamento di una simulazione di Anton nel tentativo di determinare meglio come le sue tecniche si comparano con i metodi di Anton. [184] [185] Tuttavia, a differenza delle traiettorie più brevi di Folding@home, che sono più riducibili al calcolo distribuito e di altre tecniche di parallelizzazione, traiettorie più lunghe non richiedono il campionamento adattivo per campionare sufficientemente spazio delle fasi di una proteina. A causa di questo, è possibile che una combinazione dei metodi di simulazione di Anton e di Folding@home fornisca un campionamento più approfondito di questo spazio. [179]

Note

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  2. ^ Pande lab (2 agosto 2012). "About Folding@home" Archiviato il 21 settembre 2012 in WebCite .. Folding@home. Stanford University . URL consultato il 21 settembre 2012. Richiamato 8 luglio 2013.
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