Genotoxicitate

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

În genetică, genotoxicitatea se referă la capacitatea unor agenți chimici de a deteriora informațiile genetice din interiorul unei celule provocând mutații și inducând modificări în secvența nucleotidică sau structura cu dublă helică a ADN - ului unui organism viu. Aceste modificări pot duce la dezvoltarea cancerului. Foarte des termenul este confundat cu cel de mutagenitate. Cu toate acestea, este important să rețineți că, deși toate substanțele mutagene sunt, de asemenea, genotoxice, nu toate substanțele genotoxice sunt mutagene. Leziunile genotoxice pot implica: distrugerea ADN-ului, mutații genetice induse de mutageni, mutații cromozomiale induse de clastogen și modificări epigenetice ( metilare ADN ). Agenții genotoxici pot fi direcți sau indirecți. Modificările pot duce la moarte celulară ( apoptoză sau necroză ) sau chiar cancer (neoplasm) dacă mutația afectează linia celulară somatică. Modificările ereditare și permanente care afectează celulele germinale pot fi transmise generațiilor viitoare, ducând la defecte congenitale sau boli ereditare. Mecanismele prin care celulele încearcă să prevină expresia mutației genotoxice includ repararea deteriorării ADN-ului sau apoptozei: cu toate acestea, dauna nu poate fi întotdeauna reparată sau limitată, ceea ce duce la mutageneză.

Cercetătorii încearcă să verifice potențialul genotoxic al moleculelor chimice individuale expunând celulele la substraturi considerate toxice și evaluând prezența oricăror modificări ale ADN-ului. Deteriorarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) în celulele expuse poate fi sub forma unei spargeri simple sau ambele, a pierderii mecanismelor de reparare prin excizie , reticulare, situsuri alcaline labile, mutații punctuale și aberații cromozomiale structurale și numerice.

După cum sa menționat deja, afectarea materialului genetic poate duce la apariția neoplasmelor și a cancerului. Ca rezultat, multe dintre tehnicile sofisticate dezvoltate, inclusiv testul Ames, testele toxicologice in vitro și in vivo, și „testul cometei”, cunoscut și sub denumirea de electroforeză cu gel unicelular (SCGE), sunt dezvoltate special pentru a evalua potențialul de anumiți compuși chimici care provoacă daune ADN-ului care pot provoca cancer.

Există mai mulți factori care pot afecta deteriorarea genetică a unei celule expuse la un mutagen și printre aceștia:

  • Diluarea sau concentrația substratului genotoxic în mediu
  • Mod de penetrare și distribuție în organism
  • Transformare mai mare sau mai puțin metabolică a compusului mutagen de către țesuturile expuse
  • Interacțiunea agentului genotoxic sau a metaboliților săi asupra ADN-ului
  • Activarea proceselor enzimatice adecvate pentru a repara daunele
  • Recunoașterea și eliminarea adecvată de către țesut a celulelor mutante

Mecanisme

Definiția tranziției și transversiei genetice. Ambele sunt mutații care sunt cauzate în mod obișnuit de compuși genotoxici.

Substanțele genotoxice pot induce deteriorarea materialului genetic al celulelor prin interacțiuni cu secvența și structura ADN. De exemplu, cromul metalului de tranziție interacționează cu ADN în starea sa de crom hexavalent, inducând astfel leziuni ale moleculei de ADN care duc la carcinogeneză. În celule, activarea reductivă dă naștere temporar la formarea de Cr (V) metastabil, care acționează ca un precursor al Cr (III), o stare intracelulară stabilă finală. Cercetătorii au efectuat un experiment pentru a studia mecanismul de interacțiune dintre ADN și cromul cancerigen, folosind un complex Cr (V) -Salen. [1] Interacțiunea a fost specifică pentru nucleotida de guanină din secvența genetică. Pentru a reduce interacțiunea dintre complexul Cr (V) -Salen cu baza de guanină, cercetătorii au modificat baza în 7,8-dihidro-8-oxiguanină (8-oxi-G) pentru a avea o oxidare specifică site-ului . Reacția dintre cele două molecule a provocat deteriorarea ADN-ului. Cele două leziuni observate la locul cu baza modificată au fost guanidinohidantoina și spiroiminodiidantoina. Prin urmare, aceste leziuni conțin în principal transversiuni G -> T. Prin urmare, cromul hexavalent acționează ca cancerigen și cercetătorii au descoperit că „mecanismul de deteriorare și produșii de oxidare ai bazelor în urma interacțiunii dintre cromul cu valență ridicată și ADN ... sunt relevanți pentru formarea in vivo a leziunilor ADN care duc la cancer la oamenii expuși la crom. [1]
În consecință, se arată că cromul cu valență ridicată poate acționa ca cancerigen cu 8-oxo-G, ceea ce dă naștere la xenobiotice . [1] [2]

Un alt exemplu de substanțe genotoxice care pot provoca deteriorarea ADN-ului sunt alcaloizii pirrolizidinici. Aceste substanțe se găsesc în principal la speciile de plante și sunt otrăvitoare pentru animale, inclusiv pentru oameni. Aproximativ jumătate din aceste molecule au fost identificate ca fiind genotoxice și multe ca oncogeni. După numeroase teste și experimente, cercetătorii au ajuns la concluzia că alcaloizii pirrolizidinici „provoacă aducti ADN, reticulare ADN, rupturi ADN, schimb de cromatide surori , micronuclei, aberații cromozomiale, mutații genetice și mutații cromozomiale in vivo și in vitro”. [3] Cele mai frecvente mutații din gene sunt G: C -> T: A transversii și substituție pereche de baze. Alcaloizii pirrolizidinici sunt mutageni in vivo și in vitro și, prin urmare, sunt responsabili de carcinogeneză în special în glanda hepatică .
Symphytum este un exemplu de specie de plante care conține până la paisprezece alcaloizi pirolizidinici diferiți. Metaboliții activi interacționează cu ADN-ul provocând diferite tipuri de deteriorare a acidului nucleic, inducând mutații și dezvoltarea cancerului în celulele endoteliale hepatice și în hepatocite . [4] Cercetătorii au ajuns la concluzia că în cele din urmă au descoperit că "Symphytum este mutagen în ficat și că alcaloizii pe care îi conține par să fie responsabili pentru toxicitatea plantelor și inducerea tumorii". [4] [5]

Legislație

Conform legislației europene ( Directiva 67/548 / CEE ), fiecare substanță chimică produsă în cantități care depășesc 10 kg pe an sau, în orice caz, utilizată la om (de exemplu medicamente), trebuie să treacă în mod necesar teste de genotoxicitate asupra bacteriilor și pentru efecte. , efectuate conform regulilor de bună practică de laborator . În cazul unui rezultat negativ pentru ambele, nu sunt necesare alte teste decât în ​​cazul producțiilor care depășesc o tonă pe an sau contactul direct cu oamenii, în timp ce dacă un rezultat pozitiv se găsește în testele pe bacterii asociate cu absența deteriorării cromozomiale , sunt investigații necesare pentru verificarea activității mutagene în celulele mamiferelor cu alte teste și căutarea unor posibile mecanisme de toxicitate specifică pentru bacterii. Prezența unui efect distorsionant în structura cromozomială face necesară evaluarea, în conformitate cu principiul precauției maxime, a posibilității efectelor transmisibile descendenților pe baza proprietăților toxicocinetice și toxicodinamice ale substanței și a unui test de analiză mai aprofundat. .

Test de mutageneză

Evaluarea genotoxicității unei substanțe poate fi detectată prin intermediul diferitelor teste de mutageneză, adesea utilizate într-un mod transversal pentru a obține rezultate mai fiabile și se efectuează pe mai multe doze de substanță, pentru a identifica cantitatea minimă cu substanțe toxice. efectul și relația doză / efect. În timp ce mutațiile punctuale sunt detectate cu tehnici genetice, mutațiile cromozomiale pot fi detectate prin teste citologice sau pe animale in vivo. Cele mai utilizate teste pentru cuantificarea riscului sunt:

Notă

  1. ^ a b c KD. Sugden, CK. Camp; BD. Martin, Oxidarea directă a guaninei și a 7,8-dihidro-8-oxoguaninei în ADN de către un complex de crom cu valență ridicată: un posibil mecanism pentru genotoxicitatea cromatului. , în Chem Res Toxicol , voi. 14, n. 9, septembrie 2001, pp. 1315-22, PMID 11559048 .
  2. ^ J. Singh, DL. Carlisle; DE. Pritchard; SR. Patierno, genotoxicitatea indusă de crom și apoptoza: relația cu carcinogeneza cromului (revizuire). , în Oncol Rep , vol. 5, nr. 6, pp. 1307-18, PMID 9769362 .
  3. ^ T. Chen, N. Mei; PP. Fu, Genotoxicitatea alcaloizilor pirrolizidinici. , în J Appl Toxicol , vol. 30, n. 3, aprilie 2010, pp. 183-96, DOI : 10.1002 / jat.1504 , PMID 20112250 .
  4. ^ a b N. Mei, L. Guo; PP. Era; JC. Fuscoe; Y. Luan; T. Chen, Metabolismul, genotoxicitatea și carcinogenitatea consoletei. , în J Toxicol Environ Health B Crit Rev , vol. 13, n. 7-8, octombrie 2010, pp. 509-26, DOI : 10.1080 / 10937404.2010.509013 , PMID 21170807 .
  5. ^ N. Li, Q. Xia; J. Ruan; PP. Era; G. Lin, Hepatotoxicitate și tumorigenicitate induse de activarea metabolică a alcaloizilor pirrolizidinici din plante. , în Curr Drug Metab , vol. 12, nr. 9, noiembrie 2011, pp. 823-34, PMID 21619520 .

Elemente conexe

Alte proiecte

Biologie Portalul de biologie : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de biologie