Imatinib

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Imatinib
Imatinib2DACS.svg
Imatinib xtal-2007-balls-and-sticks.png
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 29 H 31 N 7 O
Masa moleculară ( u ) 493.603 g / mol
numar CAS 152459-95-5
Numărul EINECS 604-855-6
Codul ATC L01 XE01
PubChem 5291
DrugBank DB00619
ZÂMBETE
CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)NC4=NC=CC(=N4)C5=CN=CC=C5
Date farmacologice
Grupa farmacoterapeutică inhibitor al tirozin kinazei
Mod de
administrare
Oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 98%
Metabolism hepatic
Jumătate de viață 18 ore
Informații de siguranță

Mesilatul de imatinib (sau CGP57148B sau STI571), este un medicament antineoplazic biologic aparținând clasei inhibitorilor tirozin kinazei (TKi) care a fost studiat și produs pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice (LMC) și ulterior utilizat și pentru tratamentul PH + leucemie limfoblastică acută (LLA). Unul dintre cele trei laboratoare care au studiat prima dată imatinibul este italian și este condus de hematologul, cercetătorul și profesorul universitar Carlo Gambacorti-Passerini . Imatinib a fost comercializat de industria farmaceutică Novartis sub denumirea „Gleevec” în Statele Unite și Glivec în Europa, iar medicamentul generic a fost recent comercializat. Imatinib reprezintă o adevărată revoluție în medicină, deoarece este primul medicament țintit creat pentru a viza o anumită proteină țintă. În cazul leucemiei mieloide cronice, aceasta este proteina BCR-ABL1 produsă de gena de fuziune obținută din translocația cromozomilor 9 și 22 (cromozomul Philadelphia). Imatinib este, de asemenea, utilizat pentru tratamentul unor tumori stromale gastrointestinale (GIST) și a unor neoplasme în care sunt implicate ABL, KIT, kinaze PDGFR inhibate de medicamente.

Biologie moleculara

Recipient Glivec CSTI571 care conține 60 de comprimate de 100 mg pentru uz oral (pachet de utilizare experimentală)

Imatinib este un derivat al 2-fenilaminopiridinei și acționează prin inhibarea unui număr mare de enzime cu activitate de tirozin kinază. Molecula se leagă de domeniul tirozin kinazei enzimei provocând o scădere a activității kinazei. În organism există multe enzime cu activitate tirozin kinazică, această categorie include și receptorul pentru insulină . Imatinib este specific domeniului tirozin kinazic al abl ( proto Abelson), c-kit și PDGF-R (receptor pentru factorul de creștere trombocit ). În leucemia mieloidă cronică, cromozomul Philadelphia exprimă o proteină de fuziune a abl cu bcr , care se numește abl-bcr . Proteina de fuziune este o tirozin kinază întotdeauna activă. Imatinib reduce activitatea acestei proteine.

Din punct de vedere molecular, s-a dezbătut mult dacă imatinib a fost sau nu un analog al ATP . Imatinib intră în buzunarul de proteine ​​în 2 moduri: fie printr-un mecanism de „blocare a cheii”, care se bazează pe complementaritatea buzunarului de proteine ​​față de medicament, fie prin formarea de punți de hidrogen între atomii de medicament și reziduurile de proteine ​​din jurul buzunar; aceste punți de hidrogen sunt importante pentru stabilizarea medicamentului în buzunar. De fapt, pierderea unei punți de hidrogen determină pierderea unui logaritm al efectului medicamentului.

Când a fost posibil să se obțină structura bcr-abl complexată cu imatinib, s-a văzut că medicamentul leagă conformația inactivă a bcr-abl, adică leagă o conformație a enzimei care este închisă, adică incapabilă să se lege ATP. Prin legarea la conformația inactivă, scade această conformație din echilibrul dintre conformația activă și cea inactivă, prin care proteina trece treptat la conformația inactivă și nu mai leagă ATP.

Prin urmare, bcr-Abl nu mai leagă ATP nu atât pentru că există medicamentul în buzunarul de legare al proteinei cu ATP, cât pentru că medicamentul deplasează echilibrul către conformația inactivă, care este dată de deplasarea unei bucle, bucla de activare definită, care din poziția deschisă din conformația activă trece la un aspect mai închis al conformației inactive, care are o astfel de structură încât nu este capabilă să lege ATP.

Deci Imatinib nu este un adevărat concurent al ATP, dar este un inhibitor care acționează într-un mod alosteric, adică leagă o conformație a enzimei în care enzima nu este capabilă să funcționeze.

Interacțiuni

Studiile au arătat că aportul concomitent de imatinib și inhibitori / inductori ai cyp3a4 interferează cu metabolismul ingredientului activ prin creșterea sau reducerea biodisponibilității acestuia. Ierburile sunt menționate în acest sens, inclusiv sunătoare, suc de grapefruit , unele antibiotice, medicamente antiaritmice etc.

Litigiile legale

Novartis a intrat în competiție legală cu companiile generice indiene pentru dreptul exclusiv de a exploata drogul. La 1 aprilie 2013, după șapte ani de dispute legale, Curtea Supremă Indiană din New Delhi, cu o hotărâre definitivă, a respins cererea de brevet pentru exploatarea exclusivă a drogului Glivec, stabilind că aceasta trebuie considerată modificarea unui medicament deja existent ( imatimib ) fără proprietăți diferite. [1] Judecătorii, cu o hotărâre „istorică”, au decis că industria farmaceutică indiană generică Cipla are dreptul de a produce medicamentul pentru a proteja dreptul la sănătate al populației. [2]

Potrivit surselor indiene, hotărârea conduce la o mai mare claritate a parametrului prin care trebuie măsurate medicamentele, înainte de acordarea brevetelor. Brevetul pentru forma beta-cristalină a mezilatului de imatinib, comercializat sub denumirea de marcă Glivec, a fost respins de Oficiul Indian de Brevete în 2006. Acest refuz a apărut din faptul că, conform standardelor indiene, produsului îi lipsea noutatea și inventivitatea brevetului . și nu a reușit să arate o eficacitate mai mare asupra substanței cunoscute. În centrul cazului Glivec se află interpretarea secțiunii 3 (d) din legea indiană a brevetelor care nu recunoaște inovația incrementală, o practică cunoscută de companiile farmaceutice drept „evergreening”. Legea în cauză permite protecția brevetului numai pentru un medicament complet nou sau mai bun. Conform acestei reguli, o companie farmaceutică nu ar fi în măsură să modifice un medicament deja existent sau cunoscut științific și să revendice o nouă revendicare exclusivă brevetabilă asupra oricărei molecule modificate a medicamentului deja cunoscut. [3] Novartis a contestat această poziție considerând că diferita salificare a principiului activ (imatinib) modifică semnificativ, îmbunătățindu-le, caracteristicile farmacocinetice ale acestuia făcându-l original. De asemenea, susține Novartis că imatinibul nu se salifică este prea instabil și periculos și că nu a avut niciodată experimentare umană, în timp ce doar versiunea editată cu sarea mesilat a fost testată pe ființe umane și este ceea ce în lume este aprobat pentru uz terapeutic. [4] [5]

Medicamentul marca Novartis costă 2.600 de dolari pe lună, în timp ce versiunea generică indiană este disponibilă în India pentru aproximativ 175 de dolari pe lună. [6]

Analiștii care urmează hotărârii notează că standardul indian din 2005 este ulterior cererii de brevet inițiale depuse de Novartis. În plus, Novartis dona în mod regulat medicamentul către India în programe adecvate, ceea ce este încă prea scump chiar și în versiunea generică. Sentința presupune, alături de altele similare, o puternică valoare „politică”, ca rezultat favorabil pentru Novartis, potrivit Doctorilor fără frontiere și alții, ar fi eliminat rolul Indiei ca producător de medicamente la prețuri reduse pentru țările sărace din lumea a treia. [4] [5]

Notă

Bibliografie

Instrucțiuni

  • A. Poveda, V. Artigas; A. Casado; J. Cervera; X. García Del Muro; J. Antonio López-Guerrero; A. López-Pousa; J. Maurel; L. Ortega; R. Ramos; I. Romero, [Ghiduri de practică clinică în tumorile stromale gastrointestinale (GEIS): actualizare 2008]. , în Cir Esp , 84 Suppl 1, octombrie 2008, pp. 1-21, PMID 19087862 .
  • JY. Blay, B. Landi; S. Bonvalot; G. Monges; I. Ray-Coquard; F. Duffaud; NB. Jaluzele; R. Bugat; JA. Chayvialle; P. Rougier; O. Bouché, [Recomandări pentru managementul pacienților cu GIST]. , în Bull Rac , vol. 92, nr. 10, octombrie 2005, pp. 907-18, PMID 16266874 .

Texte

Alte proiecte

linkuri externe