Imatinib
Imatinib | |
---|---|
Caracteristici generale | |
Formula moleculară sau brută | C 29 H 31 N 7 O |
Masa moleculară ( u ) | 493.603 g / mol |
numar CAS | |
Numărul EINECS | 604-855-6 |
Codul ATC | L01 |
PubChem | 5291 |
DrugBank | DB00619 |
ZÂMBETE | CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)NC4=NC=CC(=N4)C5=CN=CC=C5 |
Date farmacologice | |
Grupa farmacoterapeutică | inhibitor al tirozin kinazei |
Mod de administrare | Oral |
Date farmacocinetice | |
Biodisponibilitate | 98% |
Metabolism | hepatic |
Jumătate de viață | 18 ore |
Informații de siguranță | |
Mesilatul de imatinib (sau CGP57148B sau STI571), este un medicament antineoplazic biologic aparținând clasei inhibitorilor tirozin kinazei (TKi) care a fost studiat și produs pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice (LMC) și ulterior utilizat și pentru tratamentul PH + leucemie limfoblastică acută (LLA). Unul dintre cele trei laboratoare care au studiat prima dată imatinibul este italian și este condus de hematologul, cercetătorul și profesorul universitar Carlo Gambacorti-Passerini . Imatinib a fost comercializat de industria farmaceutică Novartis sub denumirea „Gleevec” în Statele Unite și Glivec în Europa, iar medicamentul generic a fost recent comercializat. Imatinib reprezintă o adevărată revoluție în medicină, deoarece este primul medicament țintit creat pentru a viza o anumită proteină țintă. În cazul leucemiei mieloide cronice, aceasta este proteina BCR-ABL1 produsă de gena de fuziune obținută din translocația cromozomilor 9 și 22 (cromozomul Philadelphia). Imatinib este, de asemenea, utilizat pentru tratamentul unor tumori stromale gastrointestinale (GIST) și a unor neoplasme în care sunt implicate ABL, KIT, kinaze PDGFR inhibate de medicamente.
Biologie moleculara
Imatinib este un derivat al 2-fenilaminopiridinei și acționează prin inhibarea unui număr mare de enzime cu activitate de tirozin kinază. Molecula se leagă de domeniul tirozin kinazei enzimei provocând o scădere a activității kinazei. În organism există multe enzime cu activitate tirozin kinazică, această categorie include și receptorul pentru insulină . Imatinib este specific domeniului tirozin kinazic al abl ( proto Abelson), c-kit și PDGF-R (receptor pentru factorul de creștere trombocit ). În leucemia mieloidă cronică, cromozomul Philadelphia exprimă o proteină de fuziune a abl cu bcr , care se numește abl-bcr . Proteina de fuziune este o tirozin kinază întotdeauna activă. Imatinib reduce activitatea acestei proteine.
Din punct de vedere molecular, s-a dezbătut mult dacă imatinib a fost sau nu un analog al ATP . Imatinib intră în buzunarul de proteine în 2 moduri: fie printr-un mecanism de „blocare a cheii”, care se bazează pe complementaritatea buzunarului de proteine față de medicament, fie prin formarea de punți de hidrogen între atomii de medicament și reziduurile de proteine din jurul buzunar; aceste punți de hidrogen sunt importante pentru stabilizarea medicamentului în buzunar. De fapt, pierderea unei punți de hidrogen determină pierderea unui logaritm al efectului medicamentului.
Când a fost posibil să se obțină structura bcr-abl complexată cu imatinib, s-a văzut că medicamentul leagă conformația inactivă a bcr-abl, adică leagă o conformație a enzimei care este închisă, adică incapabilă să se lege ATP. Prin legarea la conformația inactivă, scade această conformație din echilibrul dintre conformația activă și cea inactivă, prin care proteina trece treptat la conformația inactivă și nu mai leagă ATP.
Prin urmare, bcr-Abl nu mai leagă ATP nu atât pentru că există medicamentul în buzunarul de legare al proteinei cu ATP, cât pentru că medicamentul deplasează echilibrul către conformația inactivă, care este dată de deplasarea unei bucle, bucla de activare definită, care din poziția deschisă din conformația activă trece la un aspect mai închis al conformației inactive, care are o astfel de structură încât nu este capabilă să lege ATP.
Deci Imatinib nu este un adevărat concurent al ATP, dar este un inhibitor care acționează într-un mod alosteric, adică leagă o conformație a enzimei în care enzima nu este capabilă să funcționeze.
Interacțiuni
Studiile au arătat că aportul concomitent de imatinib și inhibitori / inductori ai cyp3a4 interferează cu metabolismul ingredientului activ prin creșterea sau reducerea biodisponibilității acestuia. Ierburile sunt menționate în acest sens, inclusiv sunătoare, suc de grapefruit , unele antibiotice, medicamente antiaritmice etc.
Litigiile legale
Novartis a intrat în competiție legală cu companiile generice indiene pentru dreptul exclusiv de a exploata drogul. La 1 aprilie 2013, după șapte ani de dispute legale, Curtea Supremă Indiană din New Delhi, cu o hotărâre definitivă, a respins cererea de brevet pentru exploatarea exclusivă a drogului Glivec, stabilind că aceasta trebuie considerată modificarea unui medicament deja existent ( imatimib ) fără proprietăți diferite. [1] Judecătorii, cu o hotărâre „istorică”, au decis că industria farmaceutică indiană generică Cipla are dreptul de a produce medicamentul pentru a proteja dreptul la sănătate al populației. [2]
Potrivit surselor indiene, hotărârea conduce la o mai mare claritate a parametrului prin care trebuie măsurate medicamentele, înainte de acordarea brevetelor. Brevetul pentru forma beta-cristalină a mezilatului de imatinib, comercializat sub denumirea de marcă Glivec, a fost respins de Oficiul Indian de Brevete în 2006. Acest refuz a apărut din faptul că, conform standardelor indiene, produsului îi lipsea noutatea și inventivitatea brevetului . și nu a reușit să arate o eficacitate mai mare asupra substanței cunoscute. În centrul cazului Glivec se află interpretarea secțiunii 3 (d) din legea indiană a brevetelor care nu recunoaște inovația incrementală, o practică cunoscută de companiile farmaceutice drept „evergreening”. Legea în cauză permite protecția brevetului numai pentru un medicament complet nou sau mai bun. Conform acestei reguli, o companie farmaceutică nu ar fi în măsură să modifice un medicament deja existent sau cunoscut științific și să revendice o nouă revendicare exclusivă brevetabilă asupra oricărei molecule modificate a medicamentului deja cunoscut. [3] Novartis a contestat această poziție considerând că diferita salificare a principiului activ (imatinib) modifică semnificativ, îmbunătățindu-le, caracteristicile farmacocinetice ale acestuia făcându-l original. De asemenea, susține Novartis că imatinibul nu se salifică este prea instabil și periculos și că nu a avut niciodată experimentare umană, în timp ce doar versiunea editată cu sarea mesilat a fost testată pe ființe umane și este ceea ce în lume este aprobat pentru uz terapeutic. [4] [5]
Medicamentul marca Novartis costă 2.600 de dolari pe lună, în timp ce versiunea generică indiană este disponibilă în India pentru aproximativ 175 de dolari pe lună. [6]
Analiștii care urmează hotărârii notează că standardul indian din 2005 este ulterior cererii de brevet inițiale depuse de Novartis. În plus, Novartis dona în mod regulat medicamentul către India în programe adecvate, ceea ce este încă prea scump chiar și în versiunea generică. Sentința presupune, alături de altele similare, o puternică valoare „politică”, ca rezultat favorabil pentru Novartis, potrivit Doctorilor fără frontiere și alții, ar fi eliminat rolul Indiei ca producător de medicamente la prețuri reduse pentru țările sărace din lumea a treia. [4] [5]
Notă
- ^ India: Novartis pierde în lupta în justiție pentru brevetarea împotriva cancerului , pe agi.it (arhivat din adresa URL originală la 4 aprilie 2013) .
- ^ India, Novartis pierde cazul Medicamentul anti-cancer va avea un cost redus - Repubblica.it , su repubblica.it .
- ^ http://www.thehindubusinessline.com/companies/judgment-day-gavel-set-to-fall-on-novartis-glivec-case/article4567308.ece , pe thehindubusinessline.com . Adus la 1 aprilie 2013 .
- ^ A b (EN) Novartis avertizează India cu privire la brevetul de droguri - FT.com , pe ft.com.
- ^ a b https://in.reuters.com/article/2013/04/01/india-drugs-patent-novartis-glivec-idINDEE93000920130401 , pe in.reuters.com . Adus la 1 aprilie 2013 .
- ^ (EN) Oferta de brevet pentru medicamente împotriva cancerului Novartis respinsă de instanța indiană printr-o hotărâre importantă | Știri mondiale | guardian.co.uk , la guardian.co.uk .
Bibliografie
Instrucțiuni
- M. Baccarani, M. Dreyling, Leucemia mieloidă cronică: Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire. , în Ann Oncol , 21 Suppl 5, mai 2010, pp. v165-7, DOI : 10.1093 / annonc / mdq201 , PMID 20555071 .
- G. Etienne, B. Milpied; D. Réa; F. Rigal-Huguet; M. Tulliez; FE. Nicolini, [Liniile directoare pentru gestionarea efectelor secundare induse de nilotinib (Tasigna) în leucemia mielogenă cronică: recomandări ale intergrupului francez de LMC (grupul Fi-LMC)]. , în Bull Rac , vol. 97, nr. 8, august 2010, pp. 997-1009, DOI : 10.1684 / bdc.2010.1136 , PMID 20529767 .
- A. Poveda, V. Artigas; A. Casado; J. Cervera; X. García Del Muro; J. Antonio López-Guerrero; A. López-Pousa; J. Maurel; L. Ortega; R. Ramos; I. Romero, [Ghiduri de practică clinică în tumorile stromale gastrointestinale (GEIS): actualizare 2008]. , în Cir Esp , 84 Suppl 1, octombrie 2008, pp. 1-21, PMID 19087862 .
- P. Cony-Makhoul, A. Bergeron; S. Corm; V. Dubruille; D. Rea; F. Rigal-Huguet; FE. Nicolini, [Liniile directoare pentru gestionarea efectelor secundare induse de dasatinib (Sprycel) în leucemia mielogenă cronică și leucemiile limfoblastice acute pozitive Philadelphia]. , în Bull Rac , vol. 95, nr. 9, septembrie 2008, pp. 805-11, DOI : 10.1684 / bdc . 2008.0703 , PMID 18829412 .
- JY. Blay, A. Le Cesne, Tumori gastrointestinale stromale: recomandări clinice ESMO pentru diagnostic, tratament și urmărire. , în Ann Oncol , 18 Suppl 2, aprilie 2007, pp. ii27-9, DOI : 10.1093 / annonc / mdm024 , PMID 17491033 .
- M. Baccarani, G. Saglio; J. Goldman; A. Hochhaus; B. Simonsson; F. Appelbaum; J. Apperley; F. Cervantes; J. Cortes; M. Deininger; A. Gratwohl, Evoluția conceptelor în gestionarea leucemiei mieloide cronice: recomandări ale unui grup de experți în numele European LeukemiaNet. , în Sânge , vol. 108, nr. 6, septembrie 2006, pp. 1809-20, DOI : 10.1182 / blood-2006-02-005686 , PMID 16709930 .
- JY. Blay, B. Landi; S. Bonvalot; G. Monges; I. Ray-Coquard; F. Duffaud; NB. Jaluzele; R. Bugat; JA. Chayvialle; P. Rougier; O. Bouché, [Recomandări pentru managementul pacienților cu GIST]. , în Bull Rac , vol. 92, nr. 10, octombrie 2005, pp. 907-18, PMID 16266874 .
- YK. Kang, KM. Kim; T. Sohn; D. Choi; HJ. Kang; MH. Ryu; WH. Kim; HK. Yang, Ghid de practică clinică pentru diagnostic precis și tratament eficient al tumorii stromale gastrointestinale în Coreea. , în J Korean Med Sci , vol. 25, nr. 11, noiembrie 2010, pp. 1543-52, DOI : 10.3346 / jkms.2010.25.11.1543 , PMID 21060741 .
Texte
- Jie Jack Li, Douglas S. Johnson, Drago R. Sliskovic, Bruce D. Roth, Contemporary Drug Synthesis , John Wiley & Sons, 27 decembrie 2004, pp. 31–, ISBN 978-0-471-68673-6 .
- George Lunn, Metode HPLC pentru produse farmaceutice recent aprobate , John Wiley & Sons, 6 mai 2005, pp. 314–, ISBN 978-0-471-71167-4 .
- Ingo Kai Mellinghoff și Charles Sawyers, Inhibitori terapeutici ai kinazei , Springer, 2012, pp. 47–, ISBN 978-3-642-28296-6 .
- Gianni Bonadonna, Gioacchino Robustelli della Cuna și Pinuccia Valagussa, Oncological Medicine , Elsevier srl, 15 iunie 2007, pp. 55–, ISBN 978-88-214-3202-6 .
- Sean C. Sweetman, Martindale: The Complete Drug Reference , Pharmaceutical Press, 2007, pp. 3111–, ISBN 978-0-85369-687-2 .
- Laurence Brunton, Bruce Chabner și Bjorn Knollman, Goodman și Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ediția a XII-a , McGraw Hill Professional, 24 decembrie 2010, pp. 1732–, ISBN 978-0-07-176939-6 .
- Vincent T. DeVita, Jr., Theodore S. Lawrence și Steven A. Rosenberg, Devita, Hellman & Rosenberg's cancer [resursă electronică]: principii și practica oncologiei , Lippincott Williams & Wilkins, 2008, pp. 1211–, ISBN 978-0-7817-7207-5 .
- David E Golan, Principiile farmacologiei: baza fiziopatologică a terapiei medicamentoase , Lippincott Williams & Wilkins, 2008, pp. 710–, ISBN 978-0-7817-8355-2 .
- George R. Spratto, Ph.D., George Spratto, George R. Spratto, Adrienne L. Woods, Delmar Nurse's Drug Handbook 2012 , Cengage Learning, 27 iunie 2011, pp. 876–, ISBN 978-1-111-31065-3 .
- Riccardo Soffietti, Neuro-Oncologie , Newnes, 16 aprilie 2012, pp. 937–, ISBN 978-0-444-53502-3 .
Alte proiecte
- Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre Imatinib
linkuri externe
- Capsule dure Glivec 100 mg - Rezumatul caracteristicilor produsului , pe torrinomedica.it .
- (EN) Imatinib: Informații despre medicamente MedlinePlus pe nlm.nih.gov.
- (EN) www.cancer.org - Imatinib pe cancer.org.
- ( EN ) Imatinib Mesylate - Institutul Național al Cancerului , pe cancer.gov .
- Asociația italiană a pacienților cu leucemie mieloidă cronică (AIP-CML) , pe aipleukemiamieloidecronica.it .
- AIL CML Patients Group - grup de sprijin italian pentru pacienții cu LMC , pe lmconline.it .