Insulină

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Insulină
Insulin.jpg
Structura insulinei
roșu: carbon , verde: oxigen ; albastru: azot ; roz: sulf
Gene
HUGO 6081
Locus Chr. 11 p15.5
Proteină
Formula moleculară sau brută C 257 H 383 N 65 O 77 S 6
Masa moleculară ( u ) 5807.570
numar CAS 11061-68-0
Codul ATC A10 AB01
DrugBank DB00030
OMIM 176730
UniProt P01308
Date farmacologice
Grupa farmacoterapeutică hormoni
Mod de
administrare		 subcutanat
Date farmacocinetice
Legarea proteinelor 5%
Metabolism degradat de un proces mediat de receptor
Proprietăți toxicologice
LD 50 (mg / kg) 4000 unități / kg, șobolan, iv
Informații de siguranță
Fraze H ---
Sfaturi P --- [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual
Pronunție insulin
Schema structurii insulinei
Cristale de insulină văzute la microscop

Insulina este un hormon peptidic cu proprietăți anabolice , produs de celulele beta ale insulelor Langerhans din interiorul pancreasului ; este alcătuit din două lanțuri unite prin două punți sulfurice: Un lanț de 21 de aminoacizi și lanțul B de 30 de aminoacizi . Cea mai cunoscută funcție a sa este aceea de a regla nivelul glicemiei prin reducerea zahărului din sânge prin activarea diferitelor procese metabolice și celulare. De asemenea, joacă un rol esențial în proteosinteză (sinteza proteinelor) împreună cu alți hormoni care participă sinergic la acest proces, inclusiv axa GH / IGF-1 și testosteron . Hormonul insulină are și o funcție de lipogeneză , adică depozitarea lipidelor în țesutul adipos .

Funcțiile metabolice

Insulina stimulează intrarea glucozei în citosolul celulelor organelor dependente de insulină prin legarea la un receptor extern al membranei celulare . Această funcție este posibilă datorită interacțiunii insulinei cu receptorul său prezent pe membrana celulară, care promovează fosforilarea pe trei reziduuri de tirozină ale peptidei IRS-1 situate în citoplasmă. Peptida fosforilată facilitează fosforilarea glicerofosfolipid fosfatidilinozitol -4,5-bisfosfat (PIP2), de către enzima fosfatidilinozitol-3-kinază (PI3K), în fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat (PIP3), care activează la rândul său, care activează proteină PKB sensibilă la insulină. Fosforilarea efectuată de PKB inactivează enzima glicogen sintază-kinază 3 (GSK3), responsabilă pentru inactivitatea glicogen sintazei . Această enzimă, astfel stimulată de insulină, facilitează formarea și alungirea moleculelor de glicogen din ficat și mușchii scheletici prin unirea monomerilor glucozei. În același timp, descurajează procesul de demolare a glicogenului de către glicogen fosforilază , privându-l de o grupare fosfat prin intermediul unei enzime fosfatază .

Deficitul de insulină sau rezistența celulară la acesta duce la un deficit de glucoză-6-fosfat , care este necesar pentru procesul intracelular de glicoliză care sintetizează piruvatul din glucoză. Oxaloacetatul, împreună cu acetil-CoA , formează baza ciclului Krebs . Excesul de acetil-CoA, care nu mai poate fi utilizat pentru condensarea citratului , este destinat cai cetogenice să producă energie prin eliberarea de CoA-SH și corpuri cetonice , responsabile de cetoacidoza diabetică .

Hormonii săi antagoniști sunt cortizolul (hormonul de la baza rezistenței la insulină ), adrenalina , glucagonul , aldosteronul și GH . Hormonii care în schimb își îmbunătățesc acțiunea sunt testosteronul , factorul de creștere asemănător insulinei și, într-o măsură mai mică, estrogenul (stimulează sinteza proteinelor, transcortina , care se leagă și inhibă cortizolul).

Aceste două lanțuri derivă dintr-o singură polipeptidă din care este excizată peptida C , un fragment proteic scurt, aparent lipsit de funcții fiziologice care, secretat împreună cu insulina, este un indicator util al funcției insulare .

Insulina are și alte funcții nu mai puțin importante, de fapt stimulează mitoza , creșterea masei musculare și osoase; spre deosebire de alți hormoni anabolizanți, stimulează și creșterea masei grase ; crește colesterolul LDL.

Insulina ca hormon de sațietate

În sistemul nervos central , în special în neuronii care alcătuiesc centrul hipotalamic pentru sațietate, găsim receptori pentru insulină. În creier, de fapt, acest hormon nu reglează metabolismul glucozei, ci reglează aportul de alimente deoarece reduce senzația de foame. În consecință, atunci când o persoană are un nivel scăzut de insulină (de exemplu la un diabetic ), tinde să mănânce mai mult decât ar trebui, deoarece acțiunea insuficientă a insulinei nu îl face să se simtă plin, ceea ce face mai ușor să devină obez .

Efectele insulinei asupra proteosintezei

În mod normal, atunci când sunt menționate proprietățile hormonului insulină, funcția de scădere a nivelului de zahăr din sânge ( glucoza ) din sânge este tratată în principal, transportându-le către anumite țesuturi care acționează ca locuri de depozitare sau de rezervă ( țesuturi insulino-dependente ), adică țesutul muscular scheletic , inima și țesutul adipos și alte țesuturi către care are o acțiune indirectă asupra absorbției glucozei. În realitate, insulina intervine în orice caz cu scopul simplu de a „hrăni” aceste țesuturi, chiar și după introducerea altor substanțe nutritive, cum ar fi proteinele (sau aminoacizii și peptidele ) și lipidele , și nu numai cu sarcina de a gestiona orice exces de zahăr în sânge.

Insulina joacă un rol în sinteza proteinelor în sinergie cu hormonii GH (sau somatotropină), IGF-1 (sau somatomedina c) și testosteronul [2] . După introducerea proteinelor, aminoacizii rezultați sunt utilizați parțial pentru sinteza proteinelor și creșterea în general [3] . Mulți dintre aminoacizii pot stimula insulina, dar potența lor insulinogenă variază în funcție de tip, nivelurile de glucoză și amestecul cu aceasta (a se vedea aminoacizii insulinogenici ). Aminoacizii amestecați și o masă pur proteică determină producerea de insulină, dar mai puțin decât o masă pur carbohidrată. Secreția acestui hormon în urma unei mese proteice promovează absorbția și depozitarea aminoacizilor sub formă de proteine ​​musculare și contracarează proteoliza (catabolismul proteinelor), un proces care promovează utilizarea aminoacizilor pentru energie pentru gluconeogeneză , în principal în timpul postului [4 ] .

Cu toate acestea, spre deosebire de ceea ce este raportat în multe texte, rolul principal al insulinei este de a reduce catabolismul proteinelor jucând de fapt un rol minor în sinteza proteinelor [5] [6] , chiar dacă unele studii au arătat contrariul [7] . Alte dovezi sugerează că creșterea insulinei fără a crește simultan disponibilitatea aminoacizilor tinde să reducă sinteza proteinelor datorită reducerii concentrațiilor de aminoacizi din sânge [8] [9] . Pe de altă parte, aminoacizii care provin din proteinele dietetice par să-și exercite efectul principal în creșterea sintezei proteinelor, cu efecte minime asupra catabolismului proteinelor [5] [10] [11] , deși nu toate studiile au confirmat acest efect [12] .

Proteinele stimulează atât secreția de GH, cât și secreția de insulină. Ambele, la rândul lor, favorizează producția de IGF ( factor de creștere asemănător insulinei); în special IGF-1 este, printre somatomedine, cel care determină creșterea masei slabe (deși proprietățile anabolice sunt atribuite GH, IGF-1 este de fapt responsabil de acest efect, care totuși este strict dependent de GH). În același timp, GH, care nu este direct implicat în anabolismul proteinelor, ci mai degrabă în capacitatea de a crește IGF, împreună cu glucagonul [4] [13] previne hipoglicemia (sunt hormoni hiperglicemici) cauzată de insulină în absența carbohidraților, declanșând lipoliza [14] . După introducerea numai a proteinelor / aminoacizilor, concentrația plasmatică a glucozei nu poate fi menținută, deoarece nu există introducerea glucozei cu masa în sine, prin urmare, hormonii hiperglicemici, în primul rând glucagonul, trebuie secretați pentru a stabiliza nivelul glucozei. glicogenoliză hepatică și gluconeogeneză.

Prin urmare, insulina și GH (precum și glucagonul) nu sunt întotdeauna antagoniști, dar au o acțiune sinergică semnificativă în urma introducerii numai a proteinelor în proteosinteză și în menținerea homeostaziei glicemice [3] . Într-adevăr, numai secreția lor simultană favorizează creșterea, deoarece fiecare dintre ele (de fapt IGF-1, mediat doar de GH) desfășoară o activitate specifică diferită de cea a celuilalt, arătând o selecție diferită de aminoacizi [15] [16] . Pe de altă parte, în absența introducerii proteinelor, acțiunea GH nu se poate traduce în anabolism proteic, deoarece această acțiune este realizată de insulină și IGF-1. În cazurile de post, când secreția GH apare fără sinergia acestuia din urmă, aceasta joacă alte roluri metabolice, inclusiv lipoliza , dar nu și proliferarea țesuturilor.

Administrarea de carbohidrați determină un antagonism real între GH (și glucagon) și insulină. De fapt, carbohidrații stimulează puternic insulina cu scopul de a controla nivelurile glicemice și de a gestiona orice exces, în timp ce GH și glucagonul sunt inhibate, deoarece nu trebuie să antagonizeze efectul hipoglicemiant al insulinei datorită abundenței glucozei. Dimpotrivă, efectul de insulină care nu este contracarată determină o acumulare ușoară de carbohidrați în exces sub formă de glicogen și trigliceride . Prin urmare, insulina cauzează lipogeneza în prezența glucidelor sau a carbohidraților amestecați cu alți nutrienți, în timp ce proteinele singure nu induc acumularea de grăsimi, ci mai degrabă pierderea în greutate [3] .

fundal

Istoria insulinei este legată de omul de știință românNicolae Constantin Paulescu , născut la București la 30 octombrie 1869 [17] și decedat în același oraș la 17 iulie 1931 . În 1916, Nicolae Paulescu dezvoltă un extract de lichid pancreatic, îl injectează unui câine diabetic, cu efect de normalizare a glicemiei animalului. A trebuit să întrerupă experimentele pentru izbucnirea primului război mondial . În 1921 și-a publicat pentru prima dată studiile la București cu cercetarea „Cercetarea rolului pancreasului în asimilarea alimentelor”. [18] [19] Paulescu, anul următor, mai precis, la 10 aprilie 1922 , a obținut brevetul pentru descoperirea Pancreinei [20] . În februarie 1922, apoi peste opt luni mai târziu, doi cercetători de la Universitatea din Toronto , dr. Frederick Grant Banting și biochimistul John James Richard Macleod, au publicat un eseu despre rezultatele pozitive în normalizarea nivelurilor glicemice în Journal of Laboratory and Clinical Medicine. , obținut la un câine diabetic cu utilizarea unui extract de pancreas apos. Se deschide o lungă discuție deoarece cei doi cercetători par să fi pus pur și simplu în practică ceea ce Paulescu a scris în lucrările sale anterioare și în special în eseul din 22 iunie al anului precedent. Cei doi cercetători, de fapt, fac trimitere expresă la acel articol științific și declară doar că confirmă rezultatele revoluționare obținute de Paulescu. [21] În 1923 , Comitetul Nobel de la Stockholm acordă Premiul de Fiziologie și Medicină lui Banting și Macleod, ignorând complet munca și cercetările lui Paulescu. Toate disputele și noile sale lucrări publicate în Arhivele Internaționale de Fiziologie sunt inutile. Omul de știință Ion Pavel, în anii șaptezeci , în mijlocul regimului comunist român, a publicat o scrisoare din 15 octombrie 1969 primită de la Charles H. Best, colaborator al Banting și Macleod, în care se admite că cei doi câștigători ai Nobel nu făcuse altceva decât reproducerea cercetărilor lui Paulescu în laborator. [21]

Denumirea de "insulină" a fost inventată de Edward Albert Sharpey-Schafer în 1916 pentru o moleculă ipotetică produsă de insula pancreatică, Insulele Langerhans (din latina insula ) care controlează metabolismul glucozei. Necunoscut lui Sharpey-Schafer, Jean de Meyer a introdus un nume similar „insulină” în 1909 pentru aceeași moleculă. [22] [23]

Studii ADN

Efectul insulinei asupra intrării glucozei și a metabolismului celular. Insulina leagă receptorul (1), care inițiază mai multe cascade de transducție a semnalului (2). Acestea includ translocarea transportorului Glut-4 către membrana plasmatică (3), glicogenosinteza (4), glicoliza (5) și sinteza acizilor grași (6).

Datorită apariției erei biotehnologice , este posibilă producerea insulinei prin modificarea enzimatică a insulinei produse de porci sau prin tehnologia ADN-ului recombinant în sistemele bacteriene.

Insulina a fost obținută cu tehnologia ADN-ului recombinant din 1982, când a fost dezvoltat un sistem bacterian în E. coli în Statele Unite. Insulina este legată de primul brevet și de primul medicament biotehnologic, introdus pe piață. Strategia de clonare prevede producerea lanțurilor A și B separat. Informațiile pentru lanțul A au fost sintetizate prin fuzionarea secvenței de nucleotide cu gena lacZ în plasmida pBR322, vector de clonare în E. coli . codonul care codifică aminoacidul metionină a fost inserat la punctul de topire dintre lacZ și informațiile referitoare la lanțul A.

Lanțul B, pe de altă parte, a fost sintetizat în două etape: mai întâi porțiunea N-terminală a fost sintetizată cu o procedură similară cu cea urmată pentru lanțul A; apoi porțiunea C-terminal a fost sintetizată cu același procedeu. După exprimarea acestor gene în E. coli , fragmentele care codifică lanțul au fost izolate, au fost fuzionate cu gena lacZ prin inserarea aminoacidului metionină în punctul de topire.

Utilizarea sistemului lacZ / beta-galactozidază are mai multe avantaje:

  • sistemul este inductibil;
  • lanțurile sunt sintetizate în fuziune cu beta-galactozidaza, care efectuează o acțiune de protecție împotriva demolării proteolitice.

Cele două peptide sunt apoi tratate cu bromură de cianogen, un agent chimic capabil să scindeze peptidele cu scindare proteolitică la aminoacidul metionină . Prin urmare, nu mai rămâne decât purificarea produselor de sinteză și amestecarea celor două lanțuri, permițând formarea de punți disulfură, plasând soluția echimolară a celor două lanțuri în condiții de oxidare ușoare, pentru a favoriza formarea punților SS.

Mai mult, insulina în soluție este în echilibru între formele dimerice și hexamere. În prezența zincului, acesta își asumă o formă hexameră, devenind un complex cristalin sau amorf mai stabil, dar insolubil, deci de absorbție mai lentă. Forma cristalină este absorbită mai lent și este cunoscută sub numele de „insulină ultra-lentă” și acțiunea sa apare după aproximativ 36 de ore; forma amorfă este cunoscută sub numele de „insulină semilentă”, este absorbită mai repede și acțiunea sa durează doar 12-16 ore.

Diferitii producători au forme comerciale diferite, diferite prin compoziție și mod de acțiune:

  • Eli Lilly Italia SpA: Humulin R, Humulin i, Humulin 10/90 20/80 30/70 40/60 50/50 (Blends), Humulin L și Humulin U;
  • Novo Nordisk A / S Danemarca: Novorapid, Actrapid (acum în afara distribuției);
  • Sanofi Aventis: Lantus.

Cu toate acestea, sinteza folosind bacterii este foarte incomodă, din mai multe motive. În primul rând, dificultatea de asamblare (cu randament scăzut în consecință) a celor două lanțuri, deoarece aceste microorganisme, fiind procariote, nu posedă toate mecanismele de modificare și secreție necesare unei proteine ​​caracteristice eucariotelor superioare. Și apoi există costurile ridicate ale purificării sale. Toate acestea pot fi eludate folosind drojdii ca organisme bio-reactoare: fiind eucariote, prin urmare echipate cu reticul endoplasmic foarte dezvoltat și aparat Golgi, nu vor avea probleme în asamblarea corectă și secretarea proteinei de interes.

Pompa de insulina cu trusa speciala de perfuzie

Insulinemie

Insulinemia este cantitatea de insulină din sânge. Valorile sunt variabile în raport cu aportul alimentar (creștere) și postul (scăderea). Secreție de post aproximativ 1 unitate pe oră, care corespunde la 40 micrograme pe oră. Mai mult, cantitatea de insulină conținută în circulația portală este mai mare decât cea conținută în circulația periferică, aproximativ 4 ng / ml față de 0,5 ng / ml.

Până la începutul anilor 1980 , 20 de milioane de diabetici din întreaga lume nu puteau accesa decât insulina animală , care este produsă de organe ( pancreas ) de la bovine și porci. Acest proces, scump și greoi, a reușit să obțină un produs mai puțin decât ideal pentru pacient, deoarece pe termen lung insulina animală este toxică pentru organismul uman din motive imunologice , provocând boli hepatice și efecte secundare precum orbirea , în unele cazuri. chiar moartea [24] .

Sinteza insulinei umane a fost posibilă prin efectuarea unui proces similar cu fermentația utilizată pentru a produce antibiotice și tehnici de ADN recombinant .

Prima doză de insulină sintetică produsă grație tehnicilor de inginerie genetică a fost făcută în 1977 de Herbert Boyer folosind Escherichia coli [25] [26] . Datorită colaborării cu Genentech fondată de Boyer, Eli Lilly a continuat să vândă prima insulină umană biosintetică disponibilă comercial, disponibilă sub marca Humulin în 1982 [26] . Marea majoritate a insulinei utilizate în prezent în lume este acum o biosinteză recombinantă a insulinei „umane” sau a analogilor săi.

Chiar și în domeniul medical , trebuie recunoscut enormul pas înainte: unul dintre avantajele producerii insulinei prin metoda ADN-ului recombinant este reducerea dependenței de glandele animale și, în același timp, crearea unui produs identic din punct de vedere chimic cu insulina umană, care elimină sau totuși reduce foarte mult reacțiile alergice la pacienții cu diabet zaharat.

Avertizări

Depozitare: Depozitați sticle sau produse noi, neutilizate, la temperaturi cuprinse între 2 și 8 ° C. În condiții frigorifice, durata formulărilor de insulină variază de la 30 de zile la doi ani. Evitați congelarea preparatelor; în cazul în care insulina trebuie aruncată și nu poate fi administrată. Pentru insulina utilizată, aceasta trebuie menținută la temperatura camerei, în orice caz nu mai mare de 25 ° C, insulina își menține eficacitatea timp de până la 6 săptămâni [27] .

Notă

  1. ^ Sigma-Aldrich; rev. din 12.06.2012
  2. ^ ncbi.nlm.nih.gov - Testosteron
  3. ^ a b c Matthew N. Levy, Bruce M. Koeppen, Bruce A. Stanton. Principiile de fiziologie ale lui Berne & Levy . Penerbit Buku Kompas, 2007. p. 666 ISBN 88-214-2952-0
  4. ^ a b Daniel Porte, Robert S. Sherwin, Alain Baron, Max Ellenberg, Harold Rifkin. Diabetul zaharat al lui Ellenberg și Rifkin . McGraw-Hill Professional, 2003. p. 49 ISBN 0-8385-2178-9
  5. ^ a b Castellino și colab. Efectul concentrațiilor de insulină și aminoacizi din plasmă asupra metabolismului leucinei la om. Rolul disponibilității substratului pe estimările sintezei proteinelor din întregul corp . J Clin Invest. 1987 decembrie; 80 (6): 1784-1793.
  6. ^ Gelfand RA, Barrett EJ. Efectul hiperinsulinemiei fiziologice asupra sintezei proteinelor musculare scheletice și descompunerea la om . J Clin Invest. 1987 iulie; 80 (1): 1-6.
  7. ^ Biolo și colab. Hiperinsulinemia fiziologică stimulează sinteza proteinelor și îmbunătățește transportul aminoacizilor selectați în mușchii scheletici umani. J Clin Invest. 1995 februarie; 95 (2): 811-819.
  8. ^ McNurlan MA, Garlick PJ. Influența aportului de nutrienți asupra volumului de proteine . Diabetes Metab Rev. 1989 Mar; 5 (2): 165-89.
  9. ^ Frexes-Steed și colab. Rolul leucinei și al altor aminoacizi în reglarea metabolismului proteinelor in vivo. Sunt J Physiol. 1992 iunie; 262 (6 Pt 1): E925-35.
  10. ^ Tessari și colab. Efectele diferențiale ale hiperinsulinemiei și hiperaminoacidemiei asupra metabolismului leucina-carbon in vivo . Dovezi pentru mecanisme distincte în reglarea depunerii nete de aminoacizi. J Clin Invest. 1987 aprilie; 79 (4): 1062-1069.
  11. ^ Svanberg și colab. Efectele aminoacizilor asupra sintezei și degradării proteinelor musculare scheletice la om . Sunt J Physiol. Octombrie 1996; 271 (4 Pt 1): E718-24.
  12. ^ Giordano și colab. Răspunsul diferențial al sintezei și degradării proteinelor la disponibilitatea aminoacizilor la om . Diabet. 1996 apr; 45 (4): 393-9.
  13. ^ Ludovico A. Scuro. Fiziopatologie clinică . PICCIN, 1983. p. 796 ISBN 88-299-0044-3
  14. ^ Antonino Barbarino, M. Antonietta Satta, Simonetta Colasanti. Elemente de endocrinologie . Viață și gândire, 2002. p. 28. ISBN 88-343-0877-8
  15. ^ Arthur C. Guyton, John E. Hall. Fiziologie medicală . Elsevier srl, 2006. p. 965 ISBN 88-214-2936-9
  16. ^ Fiziologia Energiei, Clinica Energetică . Roger Dujany. Tehnici noi, 2001. ISBN 88-481-1148-3 . p. 374
  17. ^ Fiul lui Costache Paulescu și al Mariei Dancovici
  18. ^ Paulesco NC, Recherche sur le rôle du pancréas dans nutritive assimilation , în Archives Internationales de Physiologie , vol. 17, 31 august 1921, pp. 85-109.
  19. ^ Lestradet H, The 75th anniversaire de la découverte de insuline , in Diabetes & Metabolism , vol. 23, n. 1, 1997, p. 112.
  20. ^ Pentru a fi exact, este brevetul nr. 6254 emis de Ministerul Industriilor și Comerțului și are titlul: Pancreina și procedure fabricației sale (La Pancreina and its manufacturing process). cit. 27
  21. ^ a b Povești Nobel și mai puțin nobile ale laureaților Nobel , pe attidellaaccademialancisiana.it .
  22. ^ (EN) Alberto de Leiva, Eulalia Brugués și Alejandra de Leiva-Perez, Descoperirea insulinei: controverse continue după nouăzeci de ani , în endocrinologie și nutriție (ediția în engleză), vol. 58, nr. 9, 2011, pp. 449-456, DOI : 10.1016 / j.endoen.2011.10.001 .
  23. ^ Ignazio Vecchio, Cristina Tornali, Nicola Luigi Bragazzi și Mariano Martini,The Discovery of Insulin: An Important Milestone in the History of Medicine , in Frontiers in Endocrinology , vol. 9, 23 octombrie 2018, p. 613, DOI : 10.3389 / fendo . 2018.00613 , PMC 6205949 , PMID 30405529 .
  24. ^ Roberto Crea DNA Chemistry at the Dawn of Commercial Biotechnology op. cit., pp. 45-46 .
  25. ^ Prima producție de insulină umană de laborator de succes a fost anunțată , în comunicat de presă , Genentech, 6 septembrie 1978. Accesat la 3 noiembrie 2009 .
  26. ^ a b Tof I, Tehnologia ADN-ului recombinant în sinteza insulinei umane , la littletree.com.au , Little Tree Publishing, 1994. Accesat la 3 noiembrie 2009 .
  27. ^ Depozitarea insulinei ( PDF ), pe diabetologia.it . Adus la 22 iulie 2012 (arhivat din original la 26 decembrie 2011) .

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Controlul autorității Tezaur BNCF 27996 · LCCN (EN) sh85066794 · GND (DE) 4027221-7 · BNF (FR) cb11944156j (dată) · BNE (ES) XX525183 (dată) · NDL (EN, JA) 00.564.171
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Insulin&oldid=122274203 ”