Interferonii

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Interferonii (IFN) sunt o familie de proteine produse atât de celulele sistemului imunitar ( celule albe din sânge ), cât și de celulele tisulare ca răspuns la prezența agenților externi precum viruși , bacterii , paraziți , dar și a celulelor canceroase . Interferonii aparțin clasei mari de glicoproteine cunoscute sub numele de citokine .

Funcția lor specifică este de a:

  • inhibă replicarea virușilor în celulele infectate; [1]
  • preveni răspândirea virală la alte celule;
  • întărește activitatea celulelor responsabile de apărarea imună, cum ar fi limfocitele T și macrofagele ;
  • inhibă creșterea unor celule canceroase.

Istorie

Interferonul a fost descoperit în 1957 de virologul britanic Alick Isaacs și de colegul său elvețian Jean Lindenmann . [2] A fost numit „interferon”, deoarece au observat că acesta a interferat cumva cu virusul care atacă celula supusă testului. Interferonul a fost izolat și s-a constatat că protejează celulele de alte infecții virale, prezentând proprietăți biologice, cum ar fi inhibarea creșterii virale, multiplicarea celulelor și diverse activități imunomodulatoare.

Caracteristici

Există trei tipuri de interferoni, care includ patru clase principale:

  • alfa ( α ) și beta ( β ) ( tip I ): pe cromozomul 9;
  • gamma ( γ ) ( tip II ): pe cromozomul 12;
  • lambda ( λ ) (tip III): pe cromozomul 19.

În general, interferonii pot avea efecte diferite: au proprietăți antivirale și antioncogene; activează macrofagele și limfocitele natural-ucigașe; ele sporesc expresia glicoproteinelor de clasa I și II ale complexului major de histocompatibilitate . În urma infecției virale, interferonul semnalează prezența virușilor și instruiește celulele imune să înlocuiască proteazomul cu imunoproteasomul.

Interferonul-α cuprinde de fapt o familie de aproximativ douăzeci de proteine ​​secretate în principal de leucocite ( limfocite B și limfocite T ) și, prin urmare, se numește „interferon leucocitar”. Interferonul-β este o singură proteină secretată de diferite tipuri de celule, inclusiv fibroblaste, și este, de asemenea, numită „interferon fibroblastic”. Interferonul-y este secretat de celulele T activate de antigen și de limfocitele ucigașe naturale ca răspuns la IL-12 și IL-18.

Interferon-γ uman
Interferon-β uman

IFN-α și IFN-β intervin în răspunsul imun înnăscut la agenții patogeni de origine virală. Simptomele în sine, precum febra și slăbiciunea musculară, se datorează parțial prezenței interferonilor. Acestea sunt emise atunci când într-o celulă se acumulează cantități anormale de ARN la dublu catenar (dsARN, ARN dublu catenar). În mod normal, dsARN este prezent în cantități foarte mici, iar concentrația crescută acționează ca un factor declanșator pentru producerea de interferon. Gena care codifică această citokină este activată în celulele infectate și eliberată în celulele din jur.

Când celula inițială moare din cauza virusului ARN citolitic, mii dintre acești viruși sunt eliberați în celulele din jur. Cu toate acestea, aceste celule au primit deja interferon care le-a alertat asupra amenințării externe. Celulele încep să producă cantități mari de proteine ​​cunoscute sub numele de PKR ( Protein kinase-R ). Dacă un virus infectează o celulă care a fost pre-alarmată de interferon, este gata să răspundă la atac.

PKR este activat de dsRNA și transferă grupări fosfat ( fosforilare ) la o proteină cunoscută sub numele de eIF2, un factor eucariot care activează traducerea. Datorită fosforilării, eIF2 își reduce capacitatea de a activa traducerea, adică producția de proteine ​​codificate de ARNm . Acest lucru împiedică replicarea virusului, dar inhibă și funcțiile normale ale ribozomului celulei, ucigându-i pe amândoi. Tot ARN-ul din interiorul celulei este degradat, împiedicând ARNm să fie tradus de eIF2 atunci când nu a fost fosforilat.

Interferonul gamma pare să aibă o relevanță redusă în medierea răspunsurilor virale. Această citokină, pe de altă parte, este principalul activator al macrofagelor, atât în ​​timpul reacțiilor imune înnăscute, cât și mediate de celule.

Mecanisme de acțiune ale interferonilor

Interferonii, prin legarea la membrana celulară prin intermediul unor receptori specifici, stimulează producerea în celulă a unor enzime antivirale:

Protein kinaza R.

Protein kinaza R (PKR) [3] inhibă înmulțirea materialului genetic viral și, în consecință, înmulțirea virusului, provocând astfel oprirea sau atenuarea infecției . Procesul de inhibare are loc prin fosforilarea unei proteine ​​cunoscute sub numele de elF-2, ca răspuns la o nouă infecție virală; proteina fosforilată formează un complex de inactivare cu o altă proteină numită elF2B, care reduce sinteza proteinelor în celulă, inclusiv proteinele virale care provoacă infecția și multiplicarea virusului.

RNase L

O altă enzimă celulară produsă în urma activării receptorului de interferon este RNaza L, care, după cum sugerează și numele, este o enzimă litică a cărei țintă este acizii ribonucleici conținuți în acea celulă. această acțiune determină o scădere a producției de proteine ​​virale și a materialului genetic al virusului în sine (dacă virusul este de tip ARN ) sau produsul de replicare al genei virale. Distrugerea materialului genetic din interiorul celulei gazdă determină moartea celulei în sine și blocarea replicării virale.

Gene stimulate de interferon (ISG)

ISG-urile (gene stimulate de interferon) sunt o clasă de proteine ​​care conțin aproximativ o sută de polipeptide diferite, al căror rol este de a combate virusurile și alte acțiuni mediate de interferon [4] . O altă funcție a ISG este de a promova producția de p53 pentru a reduce proliferarea virală prin inducerea apoptozei în celulele infectate cu virusul [5] [6] .

Utilizări terapeutice și efecte secundare

Artrita reumatoidă , sclerodermia , transplantul de organe. Interferonul gamma (IFN gamma) poate provoca reapariția sclerozei multiple.

Anticorpi anti-interferon

Interferonii (IFN) pot provoca formarea de anticorpi ; incidența este mai mare odată cu utilizarea formei sintetice decât cea biologică.

La pacienții tratați cu interferon beta, concentrația de anticorpi neutralizanți (NAb) se stabilizează după aproximativ un an de terapie și afectează între 3% și 45% dintre pacienți. Variabilitatea procentului de pacienți cu NAb-pozitiv depinde în parte de imunogenitatea formulării farmaceutice a interferonului beta și de metoda de analiză nestandardizată. Din datele disponibile, interferonul β-1a administrat pe cale musculară pare a fi cel asociat cu cea mai mică rată de anticorpi neutralizanți (2-5% vs 14-24% vs 30% respectiv cu INF beta-1a intramuscular, INF beta- 1a subcutanat și INF β-1b) [7] [8] [9] . De asemenea, s-a observat că concentrația NAb crește odată cu creșterea dozei de interferon beta până la o valoare prag, dincolo de care scade [10] și că există o negativizare spontană a anticorpilor NAb, dependentă de titru (prezența anticorpilor persistă în pacienți cu titruri mari de anticorpi), dar nu după tipul de interferon beta utilizat [11] .

La pacienții cu scleroză multiplă pozitivă la NAb, tratați cu 375 µg în loc de 250 µg (doză standard) de interferon beta, probabilitatea titrului anticorpului negativ a fost semnificativ mai mare (HR: 3,41) [12] . S-a observat că in vivo dezvoltarea anticorpilor anti-interferon a dus la o reducere a activității biologice; la om, semnificația anticorpilor neutralizanți nu a fost pe deplin elucidată. La pacienții cu scleroză multiplă tratați cu interferon beta, sa constatat că apariția anticorpilor neutralizanți reduce răspunsul farmacodinamic la interferon (riscul de recidivă la pacienții cu NAb-pozitiv crește de șapte ori comparativ cu pacienții cu NAb-negativ) [13] [14] .

La pacienții cu episod demielinizant unic (sindrom izolat clinic, CSI), apariția anticorpilor neutralizanți a dus la o creștere semnificativă a noilor leziuni active și a leziunilor T2 detectate la RMN, fără a afecta eficacitatea clinică a terapiei cu interferon (timpul până la latența până la dezvoltare sclerozei multiple definite clinic; progresia dizabilității pacientului, măsurată cu scara EDSS; incidența recidivelor).

Interferonul β-1b a fost reactiv încrucișat cu interferonul beta natural in vitro (relevanța clinică a acestei observații este necunoscută).

Persistența anticorpilor neutralizanți în sânge este ridicată, de fapt sunt detectabili până la șase ani după terminarea tratamentului cu interferon beta.

La pacienții cu scleroză multiplă, unde prezența anticorpilor NAb se corelează cu progresia bolii, anticorpul neutralizant NAb trebuie măsurat după douăsprezece luni de terapie cu interferon beta. La pacienții NAb-pozitivi cu titru de anticorpi ridicat și persistent, probabilitatea ca terapia cu interferon să fie ineficientă este mare și, prin urmare, la acești pacienți, ar trebui luată în considerare o altă opțiune terapeutică decât interferonul beta.

La pacienții cu titru de anticorp NAb negativ, medicamentul poate fi re-administrat.

Alte efecte secundare

Contraceptive orale

Se recomandă combinarea măsurilor contraceptive eficiente cu terapia cu interferon (IFN). Interferonul alfa leucocitar uman (IFN alfa N3) a fost asociat cu scăderea nivelului de estradiol sau progesteron la pacienții cu vârsta fertilă, prin urmare terapia cu interferon alfa poate reduce eficacitatea contraceptivelor orale. Interferonul este adesea asociat cu ribavirina care este teratogenă , adică poate induce malformații la făt. Combinația terapeutică interferon-ribavirină necesită continuarea utilizării măsurilor contraceptive valabile timp de până la 6-7 luni după încheierea terapiei medicamentoase, chiar și atunci când partenerul este tratat cu interferon și ribavirină .

Terapia cancerului

Administrarea interferonului (IFN) alfa în combinație cu medicamente pentru chimioterapie crește riscul reacțiilor adverse grave și potențial fatale, cum ar fi mucozita , diareea , neutropenia , nefrotoxicitatea, tulburările electrolitice. În combinație cu hidroxiureea , riscul de vasculită cutanată crește.

Terapia imunosupresoare

Interferonul beta (IFN β-1b) nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente imunomodulatoare decât corticosteroizii și hormonul adrenocorticotrop (ACTH) (lipsa datelor clinice).

Terapia antiretrovirală (TARGA)

La pacienții co-infectați cu VHC și HIV , pe HAART (terapie antiretrovirală foarte activă, bazată pe combinația unui inhibitor de protează plus un analog non-nucleozidic plus un analog nucleozidic), adăugarea de interferon alfa (IFN alfa) și ribavirină poate duce la un risc crescut de decompensare hepatică și deces la pacienții cu ciroză avansată; de anemie dacă terapia antiretrovirală include zidovudină .

Igienă orală

Administrarea interferonului (IFN) alfa în combinație cu ribavirina a fost asociată cu tulburări dentare și gingivale cu pierderea dinților. Gura uscată indusă de terapia combinată ar putea agrava sănătatea dinților și a gingiilor. Prin urmare, se recomandă recurgerea la măsuri de igienă orală valabile (periajul dinților cel puțin de două ori pe zi) și controale dentare periodice. În caz de vărsături, clătiți-vă gura în mod repetat.

Pacienți copii

Datele din literatura de specialitate privind eficacitatea și siguranța interferonului (IFN) în populația pediatrică sunt limitate, prin urmare interferonii nu sunt recomandați la această clasă de pacienți, cu excepția interferonului α-2b pentru indicația legată de hepatită. s-au observat hepatita C tratată cu interferon alfa plus ribavirină, întârzierea creșterii și scăderea în greutate. Creșterea minoră a înălțimii copilului a fost încă observată la cinci ani după terminarea terapiei combinate cu interferon alfa / ribavirină; nu se cunoaște gradul de reversibilitate al acestor efecte. Prin urmare, administrarea de interferon alfa plus ribavirină pentru tratamentul hepatitei cronice C la populația pediatrică necesită o analiză atentă a raportului beneficiu / risc pentru fiecare pacient.

Sarcina și alăptarea

Administrarea interferonului (IFN) în timpul sarcinii și alăptării poate avea loc numai după o evaluare atentă a riscului / beneficiu. In vivo, interferonul α-2b și interferonul gamma au fost asociați cu toxicitate asupra funcției de reproducere. Luați în considerare teratogenitatea ribavirinei atunci când este combinată cu interferon alfa (ribavirina este contraindicată în timpul sarcinii). Interferonul beta a fost asociat cu un risc crescut de avort spontan și o greutate redusă la naștere, prin urmare tratamentul medicamentos trebuie întrerupt înainte de concepție și nu trebuie început în timpul sarcinii. Interferonii sunt clasificați ca clasa C pentru utilizare în timpul sarcinii.

Activități care necesită atenție și coordonare constantă

Interferonul alfa (IFN α-2b) poate induce somnolență, oboseală și confuzie, deci evitați activitățile care necesită atenție prelungită și abilități de coordonare.

Alcool benzilic

Prezența alcoolului benzilic printre excipienții formulării farmaceutice pe bază de interferon (IFN) contraindică medicamentul la copiii cu vârsta sub trei ani.

depozitare

Interferonul (IFN) alfa trebuie păstrat la temperaturi cuprinse între 2 și 8 ° C. Poate fi păstrat la o temperatură care nu depășește 25 ° C timp de șapte zile; în aceste șapte zile poate fi folosit. După acest timp, interferonul nu poate fi refrigerat pentru o altă perioadă de depozitare și trebuie aruncat. Interferonul β-1a are caracteristici de depozitare diferite în funcție de formularea farmaceutică: departe de lumină, la o temperatură de 2-8 ° C timp de 18 luni (medicament Rebif) sau 24 de luni (medicament Biogen); sau la o temperatură care nu depășește 25 ° C timp de 24 de luni (medicament Betaferon). Interferonul gamma trebuie păstrat la temperaturi cuprinse între 2 și 8 ° C.

Sindromul Vogt-Koyanagi-Harada

Sindromul Vogt-Koyanagi-Harada , un sindrom inflamator cu tulburări care afectează în principal ochii, urechea, pielea și meningele, a fost raportat rar la pacienții cu hepatită C tratați cu interferon (IFN). Dacă simptomele prezentate de pacient duc la suspiciunea sindromului Vogt-Koyanagi-Harada, întrerupeți administrarea interferonului.

Albumina umană

Prezența albuminei umane în specialități care conțin interferon (IFN β-1B, Betaferon) prezintă riscul potențial de transmitere a virusului.

Notă

  1. ^(RO) IUPAC Gold Book, „interferoni”
  2. ^ Descoperirea interferonului de A. Isaacs și J. Lindenmann , în BrainImmune: Trends in Neuroendocrine Immunology , 14 februarie 2009. Accesat la 4 ianuarie 2019 .
  3. ^ (EN) și Volker Fensterl Ganes C. Sen, interferoni și infecții virale , în BioFactors, vol. 35, nr. 1, 2009-01, pp. 14-20, DOI : 10.1002 / biof.6 . Adus pe 27 aprilie 2018 .
  4. ^ MJ de Veer, M. Holko și M. Frevel, Clasificarea funcțională a genelor stimulate de interferon identificate folosind microarrays , în Journal of Leukocyte Biology , vol. 69, nr. 6, iunie 2001, pp. 912–920. Adus pe 27 aprilie 2018 .
  5. ^ Akinori Takaoka, Sumio Hayakawa și Hideyuki Yanai, Integrarea semnalizării interferon-alfa / beta la răspunsurile p53 în suprimarea tumorii și apărarea antivirală , în Nature , vol. 424, nr. 6948, 31 iulie 2003, pp. 516-523, DOI : 10.1038 / nature01850 . Adus pe 27 aprilie 2018 .
  6. ^ Olga Moiseeva, Frédérick A. Mallette și Utpal K. Mukhopadhyay, DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged β-Interferon Stimulation , în Molecular Biology of the Cell , vol. 17, n. 4, 2006-4, pp. 1583–1592, DOI : 10.1091 / mbc.E05-09-0858 . Adus pe 27 aprilie 2018 .
  7. ^ Gneiss C. și colab., Mult. Scler., 2006, 12 (6), 731
  8. ^ Bertolotto A. și colab., J. Neurol., 2004, 251 Suppl. 2, II15
  9. ^ Rossman HS, J. Manag. Care Pharm., 2004, 10 (3 Supliment. B), S12
  10. ^ Durelli L., Ricci A., Front. Biosci., 2004, 9, 2192
  11. ^ (Bellomi și colab., 2003)
  12. ^ Durelli L. și colab., Expert. Opin. Biol. Ther., 2009, 9 (4), 387
  13. ^ Pachner AR și colab., Neurology, 2009, 73 (18), 1493
  14. ^ Kappos L. și colab., Neurology, 2005, 65 (1), 40

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Controlul autorității Tezaur BNCF 4204 · LCCN (EN) sh85067260 · BNF (FR) cb11965307j (data) · NDL (EN, JA) 00.564.172