Lamivudină

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Lamivudină
Structura lamivudinei.svg
Numele IUPAC
4-amino-1 - [(2 R , 5 S ) -2- (hidroximetil) -1,3-oxatiol-5-il] -1,2-dihidropirimidin-2-onă
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 8 H 11 N 3 O 3 S
Masa moleculară ( u ) 229,26
numar CAS 134678-17-4
Numărul EINECS 603-844-3
Codul ATC J05 AF05
PubChem 73339
DrugBank DB00709
ZÂMBETE
O=C1/N=C(/N)\C=C/N1[C@@H]2O[C@@H](SC2)CO
Date farmacologice
Mod de
administrare		 Oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 86%
Jumătate de viață 5-7 ore
Excreţie Renal (aproximativ 70%)
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Lamivudina (2,3'-dideoxi-3'-tiacitidină, denumită în mod obișnuit 3TC) este un inhibitor al nucleozidelor revers transcriptazei (NRTI). Medicamentul este utilizat pentru tratarea infecției cu virusul imunodeficienței umane ( HIV ). De asemenea, a fost utilizat pentru tratarea hepatitei cronice cu virus B la o doză mai mică decât cea utilizată pentru tratarea infecției cu HIV. În hepatita VHB, lamivudina îmbunătățește seroconversia antigenului necorpuscular al miezului viral (HBeAg) și, de asemenea, optimizează aspectele secțiunilor histologice ale ficatului. Utilizarea pe termen lung a lamivudinei duce la apariția unui virus mutant al hepatitei B (YMDD - mutația motivului tirozină-metionină-aspartat-aspartat în domeniul C al genei ADN polimerazei HBV). [1] În ciuda acestui fapt, lamivudina este încă utilizată pe scară largă. [ fără sursă ]

În multe țări, lamivudina este comercializată într-o combinație cu doză fixă ​​cu un alt analog nucleozidic, abacavir , sub formă de tablete care conțin 600 mg de abacavir (sub formă de sulfat) și 300 mg de lamivudină. Unele studii clinice susțin eficacitatea acestei combinații [2] [3] [4]

Istorie

Compusul racemic BCH-189 (din care enantiomerul negativ, (-) - enantiomer, este cunoscut sub numele de lamivudină) a fost inventat de Dr. Bernard Belleau la Universitatea McGill și de Dr. Paul Nguyen Ba în laboratoarele IAF Biochem International, Inc . cu sediul la Montreal în anul 1988. [5] Enantiomerul negativ a fost izolat în 1989. Ambii enantiomeri sunt activi împotriva replicării HIV, tip 1 și 2, dar enantiomerul (-) este mult mai puțin toxic. [6]

Lamivudina a fost aprobată de Food and Drug Administration (FDA) la 17 noiembrie 1995 pentru utilizare în combinație cu zidovudină (AZT) și din nou în 2002, ca terapie cu doză unică. Brevetul pentru medicament a expirat în Statele Unite în 2010 și în Europa în 2011.

Farmacodinamica

Lamivudina este un analog al nucleozidelor , în special citidina , și este metabolizată în celule în forma activă, lamivudina 5'-trifosfat. [7] Medicamentul perturbă lanțul nucleotidic în timpul transcrierii inverse a virusului, prezentând activitate inhibitoare atât pentru replicarea HIV-1 și HIV-2, cât și pentru VHB. [8] Metabolitul activ, pe lângă competiția pentru încorporarea în ADN viral, pare să poată acționa ca un terminator în sinteza lanțului ADN. Această din urmă acțiune pare să depindă de lipsa unei grupări 3'-OH în analogul nucleozidic încorporat, care previne formarea unei legături fosfodiester 5'-3 'esențiale pentru alungirea lanțului ADN. Prin urmare, creșterea ADN-ului viral este terminată.

Din păcate, unii virusuri HIV-1 dezvoltă rezistență la lamivudină prin dezvoltarea unei modificări a aminoacizilor la poziția 184 lângă situsul activ al revers transcriptazei (RT). Virușii cu mutație M184V se caracterizează printr-o sensibilitate semnificativ redusă la lamivudină. Cu toate acestea, se pare că tratamentul poate menține o activitate antiretrovirală reziduală. În acest caz, totuși, este întotdeauna mai bine să începeți o nouă terapie cu un alt medicament antiretroviral inhibitor al nucleozidelor transcriptazei inverse (NRTI) la care virusul este sensibil, mai degrabă decât să continuați terapia de întreținere cu lamivudină.

Farmacocinetica

După administrare orală, lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal . Biodisponibilitatea medicamentului la subiectul adult este în general între 80% și 85%. Concentrația plasmatică maximă (C max ) este atinsă cu un timp de vârf mediu (T max ) de aproximativ 1 oră. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este cuprins între 5-7 ore. Legarea cu proteinele plasmatice principale este decisiv redusă, între 16% și 36%, în special cu albumina serică. Unele studii par să sugereze că lamivudina traversează bariera hematoencefalică pătrunzând în sistemul nervos central și ajungând în lichidul cefalorahidian .

Lamivudina este excretată în principal sub formă nemodificată de rinichi . Lamivudina are o probabilitate scăzută de interacțiuni metabolice cu alte medicamente, având în vedere că metabolismul hepatic al medicamentului este extrem de limitat (nu depășește 10%) și având în vedere legarea redusă a acestuia de proteinele plasmatice. Farmacocinetica lamivudinei la copii este similară cu cea la adulți. [9] [10] Studiile efectuate la pacienți cu insuficiență renală au arătat că eliminarea lamivudinei este afectată de afectarea funcției renale. Când clearance-ul creatininei este sub 50 ml / min, este necesară o ajustare a dozei. [11]

Când se administrează lamivudină în asociere cu zidovudină, există un sinergism semnificativ, cu o creștere semnificativă a expunerii la zidovudină. Sa demonstrat că terapia combinată restabilește sensibilitatea la zidovudină la virusurile HIV care au dezvoltat anterior rezistență. [12]

Utilizări clinice

Lamivudina este indicată ca parte integrantă a terapiilor combinate antiretrovirale în tratamentul atât al adulților, cât și al copiilor cu infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV). [13] [14] Deși utilizarea sa posibilă pentru infecția cronică cu VHB a fost dovedită în literatura medicală, [15] [16] această utilizare în Italia trebuie considerată neetichetată. În alte țări (de exemplu, Statele Unite ale Americii ) există un produs specific, numit Epivir-HBV, destinat utilizării la persoanele cu hepatită cronică a VHB.

Contraindicații

Medicamentul este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți .

Doze terapeutice

La adulții și adolescenții infectați cu HIV cu vârsta peste 12 ani, doza recomandată de lamivudină este de 300 mg pe zi. Doza zilnică poate fi administrată în fracțiuni de 150 mg de două ori pe zi sau sub formă de comprimat unic de 300 mg o dată pe zi.

La copiii cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 12 ani, doza recomandată este de 4 mg / kg de două ori pe zi, până la o doză maximă de 300 mg pe zi. Datorită riscului de rezistență, lamivudina nu este recomandată pentru utilizare ca monoterapie.

În tratamentul adulților cu hepatită B, doza este de 100 mg o dată pe zi.

Rezistență

În HIV, rezistența ridicată la medicamente este asociată cu mutația M184V / I în gena transcriptazei inverse, după cum a fost documentat pentru prima dată de grupul lui Raymond Schinazi de la Universitatea Emory. Compania farmaceutică GlaxoSmithKline, deținătoare a brevetului pentru lamivudină, a susținut că mutația M184V reduce „capacitatea virală”, deoarece s-a constatat că tratamentul continuu cu lamivudină determină creșterea încărcăturii virale în sus, dar într-o măsură mai mare. de tratament cu lamivudină are ca rezultat o creștere mai mare a încărcăturii virale, cu o pierdere rapidă a virusurilor mutante M184V. Cercetătorii GlaxoSmithKline au susținut, prin urmare, că pot exista beneficii în continuarea tratamentului cu lamivudină, chiar și în prezența unui nivel ridicat de rezistență, deoarece virusul rezistent este "mai puțin potrivit".

Studiul COLATE a arătat că nu există niciun beneficiu în continuarea tratamentului cu lamivudină la pacienții care au demonstrat deja rezistență la această moleculă. [17] În special, un astfel de regim de tratament nu pare să ofere un beneficiu virologic mai mare decât un regim de salvare care nu include lamivudină. [18]

Notă

  1. ^ KZ. Liu, W. Hou; E. Zumbika; Q. Ni, caracteristici clinice ale pacienților cu hepatită cronică B cu mutație YMDD după terapia cu lamivudină. , în J Zhejiang Univ Sci B , vol. 6, nr. 12, decembrie 2005, pp. 1182-7, DOI : 10.1631 / jzus . 2005.B1182 , PMID 16358376 .
  2. ^ G. Rizzardini, P. Zucchi, Abacavir și lamivudină pentru tratamentul virusului imunodeficienței umane. , în Expert Opin Pharmacother , vol. 12, nr. 13, septembrie 2011, pp. 2129-38, DOI : 10.1517 / 14656566.2011.602631 , PMID 21787242 .
  3. ^ C. Somboonwit, D. Kurtyka; AP. Combinație Velez, Abacavir și lamivudină. , în Expert Opin Drug Metab Toxicol , voi. 5, nr. 12, decembrie 2009, pp. 1599-606, DOI : 10.1517 / 17425250903439720 , PMID 19929448 .
  4. ^ TM. Dând, LJ. Scott, Abacavir plus lamivudină: o revizuire a utilizării lor combinate în gestionarea infecției cu HIV. , în Droguri , vol. 65, nr. 2, 2005, pp. 285-302, PMID 15631548 .
  5. ^ H. Soudeyns, XI. Yao; Q. Gao; B. Belleau; JL. Kraus; N. Nguyen-Ba; B. Spira; DAR. Wainberg, activitatea virusului anti-imunodeficiență umană de tip 1 și toxicitatea in vitro a 2'-deoxi-3'-tiacitidinei (BCH-189), un nou analog nucleozid heterociclic. , în Antimicrob Agents Chemother , vol. 35, nr. 7, iulie 1991, pp. 1386-90, PMID 1929298 .
  6. ^ JA. Coates, N. Cammack; HJ. Jenkinson; SUNT. Carne de oaie; BA. Pearson; R. Storer; JM. Cameron; CR. Penn, Enantiomerii separați ai 2'-deoxi-3'-tiacitidinei (BCH 189) inhibă ambele replicarea virusului imunodeficienței umane in vitro. , în Antimicrob Agents Chemother , vol. 36, n. 1, ianuarie 1992, pp. 202-5 , PMID 1590690 .
  7. ^ S. Kewn, GJ. Vițel; PG. Hoggard; MG. Barry; DJ. Înapoi, fosforilarea Lamivudinei (3TC) și interacțiunile medicamentoase in vitro. , în Biochem Pharmacol , vol. 54, nr. 5, septembrie 1997, pp. 589-95, PMID 9337075 .
  8. ^ SL. Doong, CH. Tsai; RF. Schinazi; ANUNȚ. Liotta; Y C. Cheng, inhibarea replicării virusului hepatitei B in vitro de 2 ', 3'-dideoxi-3'-tiacitidină și analogi înrudiți. , în Proc Natl Acad Sci SUA , vol. 88, nr. 19, octombrie 1991, pp. 8495-9, PMID 1656445 .
  9. ^ DAR. Johnson, KH. Moore; GJ. Yuen; A. Pa; GE. Pakes, Farmacocinetica clinică a lamivudinei. , în Clin Pharmacokinet , vol. 36, n. 1, ianuarie 1999, pp. 41-66, PMID 9989342 .
  10. ^ GJ. Yuen, DM. Morris; PK. Mydlow; S. Haidar; SF. Sala; EK. Hussey, farmacocinetica, biodisponibilitatea absolută și caracteristicile de absorbție ale lamivudinei. , în J Clin Pharmacol , vol. 35, nr. 12, decembrie 1995, pp. 1174-80, PMID 8750368 .
  11. ^ AE. Heald, PH. Hsyu; GJ. Yuen; P. Robinson; P. Mydlow; JA. Bartlett, Farmacocinetica lamivudinei la pacienții cu disfuncție renală infectați cu virusul imunodeficienței umane. , în Antimicrob Agents Chemother , vol. 40, nr. 6, iunie 1996, pp. 1514-9, PMID 8726029 .
  12. ^ CM. Perry, D. Faulds, Lamivudine. O revizuire a activității sale antivirale, a proprietăților farmacocinetice și a eficacității terapeutice în gestionarea infecției cu HIV. , în Droguri , vol. 53, nr. 4, aprilie 1997, pp. 657-80, PMID 9098665 .
  13. ^ Joep Lange , Terapie antiretrovirală combinată. Inapoi in viitor. , în Droguri , 49 Suppl 1, 1995, pp. 32-7; discuție 38-40, PMID 7614900 .
  14. ^ PN. Kumar, P. Patel, Lamivudine pentru tratamentul HIV. , în Expert Opin Drug Metab Toxicol , voi. 6, nr. 1, ianuarie 2010, pp. 105-14, DOI : 10.1517 / 17425250903490418 , PMID 20001611 .
  15. ^ N. Leung, Experiență clinică cu lamivudină. , în Semin Liver Dis , 22 Suppl 1, 2002, pp. 15-21, DOI : 10.1055 / s-2002-35696 , PMID 12447725 .
  16. ^ SJ. Keam, LJ. Scott, Lamivudine: la copii și adolescenți cu infecție cronică cu virusul hepatitei B. , în Droguri pentru copii , vol. 4, nr. 10, 2002, pp. 687-94; discuție 695-6, PMID 12269843 .
  17. ^ Z. Fox, UB. Dragsted; J. Gerstoft; UN. Phillips; J. Kjaer; L. Mathiesen; M. Youle; C. Katlama; A. Hill; JN. Bruun; N. Clumeck, Un studiu randomizat pentru a evalua continuarea versus întreruperea tratamentului cu lamivudină la indivizii care nu reușesc un regim care conține lamivudină: studiul COLATE. , în Antivir Ther , vol. 11, n. 6, 2006, pp. 761-70, PMID 17310820 .
  18. ^ NS. Vogenthaler, Lamivudină și regimuri antiretrovirale de linia a doua. , în Clin Infect Dis , vol. 44, nr. 10, mai 2007, pp. 1387; răspuns autor 1387-8, DOI : 10.1086 / 516611 , PMID 17443481 .

Alte proiecte

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Lamivudina&oldid=120548549 ”