Metoxifluran

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Metoxifluran
Formula structurală a metoxifluranului
Model de tijă și sferă de metoxifluran
Numele IUPAC
2,2-dicloro-1,1-difluoro-1-metoxietan
Denumiri alternative
2,2-dicloro-1,1-difluoretil metil eter
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 3 H 4 Cl 2 F 2 O
Masa moleculară ( u ) 164,966 g / mol
numar CAS 76-38-0
Numărul EINECS 200-956-0
Codul ATC N02 BG09
PubChem 4116
DrugBank DB01028
ZÂMBETE
ClC(Cl)C(F)(F)OC
Proprietăți fizico-chimice
Densitate (g / cm 3 , în cs ) 1,42
Solubilitate în apă 28,3 mg / L [2]
Temperatură de topire 238,15 K [1] (-35 ° C)
Temperatura de fierbere 377,95 K (104,8 ° C)
Presiunea de vapori ( Pa ) la 293,15 K. 2999,75
Date farmacologice
Grupa farmacoterapeutică Analgezic
Teratogenitate Nu a fost detectat
Mod de
administrare
Inhalare, cu ajutorul inhalatorului
Date farmacocinetice
Metabolism 70%
Excreţie Renal [3]
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
inflamabil toxic pe termen lung iritant
Atenţie
Fraze H226 - 341 - 319
Sfaturi P 210 - 241 - 303 + 361 + 353 - 305 + 351 + 338 - 405 - 501 [4]

Metoxifluranul ( DCI ), care a fost comercializat ca Pentran de către Laboratoarele Abbott , este un eter halogenat introdus în anii 1960 de Joseph Artusio ca anestezic de inhalare și a căzut în uz în sfârșitul anilor 1970. A fost sintetizată pentru prima dată la sfârșitul anilor 1940 de William Miller și echipa sa de chimisti , în urma participării lor la proiectul Manhattan. [5]

Metoxifluranul este un agent anestezic extrem de puternic și foarte solubil în grăsimi caracterizat prin inducție lentă (timpul necesar medicamentului pentru a intra în vigoare) și eliminare la fel de lentă. Nu este inflamabil , are efecte hemodinamice relativ ușoare și nu predispune inima la aritmii ; cu toate acestea, este un sedativ respirator eficient. Metoxifluranul are proprietăți analgezice puternice (ameliorarea durerii) la doze mai mici decât cele utilizate ca anestezic.

Biodegradarea metoxifluranului produce fluor și acid dicloroacetic ; efectul combinat al acestor două componente ar putea fi responsabil pentru toxicitatea metoxifluranului în unele dintre principalele organe ale corpului uman.
Metoxifluranul, în 1973, a fost declarat:

  • nefrotoxic (creează leziuni renale), datorită concentrațiilor dependente de răspunsul personal al organismului;
  • hepatotoxic (creează leziuni hepatice), pentru doze echivalente cu utilizarea ca anestezic;

de aceea, medicamentul a fost abandonat ca anestezic general la sfârșitul anilor '70. [6] În 1999, producătorul a oprit distribuția metoxifluranului în Statele Unite și Canada și, la 6 septembrie 2005, Food and Drug Administration ( FDA ) a decis că medicamentul trebuie retras de pe piață din motive de siguranță. [6]
Cu toate acestea, medicamentul este utilizat în prezent în Australia ca analgezic de urgență pentru tratamentul inițial al durerii acute cauzate de traume , precum și pentru proceduri scurte și dureroase, precum schimbarea pansamentului sau transportul răniților .

Utilizare medicală

Metoxifluranul a fost utilizat pe scară largă în Australia ca analgezic de urgență încă din anii 1970, în principal de către Forțele de Apărare din Australia și Noua Zeelandă [7] , precum și în Ambulanțele din Australia. [8] [9] [10] Medicamentul este disponibil în prezent de la un singur producător (Medical Developments International, Melbourne, Victoria, Australia); este autoadministrat copiilor și adulților prin intermediul inhalatorului Penthrox , un dispozitiv portabil de inhalare. [7] [8] [11] [12] Alternativă non- opioidă la morfină și mai ușor de utilizat decât oxidul de azot , [13] în 2010, metoxifluranul a fost listat în PBS ( Pharmaceutical Benefits Scheme) , program guvernamental care oferă medicamente subvenționate rezidenților australieni ) pentru tratamentul inițial al durerii cauzate de traume acute, precum și pentru proceduri scurte și dureroase, cum ar fi schimbarea pansamentului sau transportul pacienților. [13]
Un dispozitiv de inhalare Penthrox de unică folosință, portabil, împreună cu un singur flacon de sticlă maro de 3 ml de metoxifluran, este furnizat în truse medicale, permițând pacienților hemodinamic stabili și conștienți (inclusiv copii cu vârsta peste 5 ani) să se autoadministreze medicamentul, sub supraveghere. [13]
Dispozitivul, datorită aspectului său, este adesea denumit „fluier verde”. [14]

Fiecare doză de 3 ml durează aproximativ 30 de minute; [15] Ameliorarea durerii începe după aproximativ 6 până la 8 respirații și continuă câteva minute după inhalare. [14] Doza maximă recomandată este de 6 mL pe zi sau 15 mL pe săptămână (nu se utilizează în zile consecutive), din cauza riscului de nefrotoxicitate datorat acumulării de substanțe. [13] În ciuda posibilității de insuficiență renală (atunci când este utilizat în doze echivalente cu utilizarea ca anestezic), nu au fost raportate în literatura de specialitate efecte secundare semnificative atunci când sunt utilizate în doze de până la 6 ml (pentru a produce analgezie și sedare). [8] [12] [16] Datorită riscului de toxicitate a organelor, metoxifluranul este contraindicat la pacienții cu boală renală preexistentă sau diabet zaharat și nu este recomandat pentru utilizare împreună cu tetracicline , medicamente nefrotoxice sau medicamente de inducție enzimatice. [12]

Proprietăți chimice și fizice

Model de capac (structura tridimensională a moleculei) de metoxifluran

Cu formula chimică C 3 H 4 Cl 2 F 2 O și formula condensată CHCl 2 CF 2 OCH 3 , denumirea IUPAC a metoxifluranului este 2,2-dicloro-1,1-difluor-1-metoxietan. Este un eter halogenat lichid, limpede, incolor și vaporii săi au o aromă puternică de fructe. Este solubil în apă , etanol , acetonă , cloroform , dietil eter , uleiuri vegetale nevolatile și cauciuc natural . [15]

Cu un MAC (acronim pentru Concentrația minimă alveolară ) de 0,2%, metoxifluranul este un agent anestezic puternic și un agent analgezic eficient (la concentrații mult mai mici). [11] [17] [18] [19] [20]
Datorită volatilității sale scăzute și a punctului său de fierbere ridicat (104 ° C, 1 atm ), metoxifluranul se caracterizează printr-o presiune de vapori scăzută în condiții standard de temperatură și presiune; prin urmare, este destul de dificil să-l vaporizezi, folosind vaporizatoare anestezice convenționale.

Proprietate Valoare [15] [21] [22]
MAC 0,2
Presiunea vaporilor (20 ° C) 2.999,75 Pa
Coeficientul de partiție (sânge: gaz) 12
Coeficientul de partiție (ulei: gaz) 950
Coeficientul de partiție (ulei: apă) 400
Punct de aprindere (Flash point) 63 ° C
Greutate moleculară 164,97 g / mol
VLE (echilibru lichid-vapori) 208 ml
Inflamabilitate (limita inferioară, în aer) 7%

Legătura carbon-fluor , o prerogativă a tuturor compușilor organofluorinați, este cea mai puternică dintre legăturile chimice ale compușilor organici. [23] Mai mult, această legătură devine mai scurtă și mai puternică (energia de disociere crește) pentru fiecare atom suplimentar de fluor pe același atom de carbon; [24] acest lucru face ca fluoroalcanii să fie una dintre cele mai stabile categorii de compuși organici. [23]

Farmacocinetica

Metoxifluranul se caracterizează printr-o solubilitate lipidică foarte mare ( coeficientul de partiție ulei: gaz este de aproximativ 950), ceea ce îi conferă o farmacocinetică destul de lentă, ceea ce îl face să nu fie potrivit pentru aplicații clinice de rutină. Studiile inițiale efectuate în 1961 au arătat că, la persoanele sănătoase, inducerea anesteziei prin amestecul metoxifluran- oxigen sau metoxifluran- oxigen - azot a fost dificilă sau chiar imposibilă folosind vaporizatorii disponibili la acea vreme. S-a găsit necesară administrarea unui agent anestezic intravenos (cum ar fi Pentothal ) pentru a asigura eficacitatea anesteziei. S-a constatat, de asemenea, că, după injecție, a fost, de asemenea, necesar să se administreze oxid de azot timp de cel puțin zece minute, înainte ca o cantitate suficientă de metoxifluran să se acumuleze în sistemul circulator și astfel să se asigure un nivel adecvat de anestezie. Această metodă de administrare a fost necesară în ciuda faptului că s-au folosit fluxuri foarte mari de oxid de azot și oxigen, vaporizatorul furnizând concentrația maximă posibilă de metoxifluran. [21]

Metoxifluranul este, de asemenea, caracterizat prin timpi de eliminare foarte liniști și uneori imprevizibili. În timpul studiilor din 1961, timpul mediu de eliminare a medicamentului (calculat din momentul întreruperii administrării) din corpul pacienților a fost de 59 de minute, după o administrare medie de 87 de minute. Timpul maxim găsit a fost de 285 minute, după administrarea a 165 de minute. [21]

Farmacodinamica

Efecte cardiovasculare

Efectele metoxifluranului asupra sistemului circulator sunt similare cu cele cauzate de dietil eter. [25] La câini, anestezia metoxifluranului determină o reducere moderată a tensiunii arteriale cu modificări minime ale ritmului cardiac și fără efecte semnificative asupra glicemiei , adrenalinei sau noradrenalinei . Sângerarea și presiunea parțială arterială crescută a dioxidului de carbon (PaCO 2 ) induc ambele reduceri suplimentare ale tensiunii arteriale, precum și creșteri ale glicemiei, adrenalinei și noradrenalinei. [26] La om, metoxifluranul determină o oarecare scădere a tensiunii arteriale , dar debitul cardiac , debitul sistolic și rezistența periferică totală sunt doar minim reduse. Efectul său asupra circulației pulmonare este neglijabil și nu predispune inima la aritmii cardiace . [21] [27] [28] [29]

Efecte respiratorii

Spre deosebire de eterul dietilic, metoxifluranul este un puternic sedativ al căilor respiratorii.
La câini, în funcție de doza luată, provoacă:

La om, când după anestezie subiecții revin la respirație autonomă, metoxifluranul determină (în funcție de doza luată) o scădere a volumului mareelor ​​și o reducere a ventilației pulmonare , cu o rată respiratorie relativ constantă. [25] Consecința acestor modificări este o depresie respiratorie profundă, evidențiată de creșterea CO 2 în sânge , cu o reducere concomitentă a pH-ului arterial . [21]

Efecte gastrointestinale

Într-o serie consecutivă de 500 de femei însărcinate , Boisvert și Hudon au observat vărsături la 24 de pacienți (4,8%) în timpul sau după administrarea anesteziei cu metoxifluran. Aceste rezultate sunt comparabile în mod favorabil cu datele altor anestezice, cum ar fi: ciclopropan (42%), tricloretilenă (28%) și halotan (4,6%). [30] Într-un alt studiu efectuat pe 645 de paciente însărcinate, Romagnoli și Korman au observat 8 cazuri (1,2%) de vărsături postpartum, dintre care unul, însă, a fost însoțit de repicături chiar înainte de administrarea anestezicului. [31]

Efecte analgezice

Deși solubilitatea ridicată a metoxifluranului în sânge este adesea un factor nedorit, este utilă în unele situații; lunga sa persistență în stratul lipidic asigură o bună sedare și analgezie în perioada postoperatorie. [20] [25] Există date importante care indică faptul că metoxifluranul este un agent analgezic și sedativ eficient, utilizat în doze mici. [7] [8] [9] [10] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] Autoadministrarea controlată poate duce rapid la sedare profundă în copii și adulți [8] , a fost adesea utilizat ca analgezic la pacienții tineri dacă a fost nevoie să se efectueze practici dureroase în camera de urgență. [11] În timpul nașterii, administrarea de metoxifluran, comparativ cu tricloretilena , produce analgezie semnificativ mai bună, mai puțină agitație psihomotorie și doar puțin mai mare somnolență. [32]

În 1968, Robert Wexler de la Abbott Laboratories a dezvoltat Analgizer , un inhalator de unică folosință care a permis autoadministrarea vaporilor de metoxifluran în scopuri analgezice. [41] Analizatorul este format dintr-un cilindru din polietilenă de aproximativ 13 cm lungime cu 2,5 cm diametru și 2,5 cm lungime gură. Dispozitivul conține un fitil laminat din pâslă de polipropilenă , cu o capacitate de 15 mililitri de metoxifluran. [42] Datorită simplității inhalatorului și a caracteristicilor farmacologice ale metoxifluranului, pacienților le-a fost ușor să se autoadministreze medicamentul și să obțină rapid un nivel conștient de analgezie, care ar putea fi menținut și eventual ajustat, pe o perioadă de timp. asta a durat.de la câteva minute la câteva ore. Cei 15 mililitri de metoxifluran administrat au avut de obicei efect timp de aproximativ două până la trei ore și dispozitivul a putut fi reumplut după cum este necesar. [35] Inhalatorul a fost considerat sigur, eficient și simplu de administrat la pacienți în timpul nașterii, precum și la pacienții cu fracturi și luxații articulare, [35] pentru modificări ale pansamentului și la pacienții cu arsură. [34] Când este utilizat pentru analgezia la naștere, inhalatorul permite un progres normal, fără niciun efect aparent negativ asupra scorului Apgar . [35] Toate semnele vitale rămân normale la pacientele gravide, la nou-născuți și la pacienții răniți. [35] Analizatorul a fost utilizat pe scară largă pentru analgezie și sedare până la începutul anilor 1970, într-un mod care prefigurează analgezia modernă a pompei de durere. [32] [33] [36] [37] Inhalatorul a fost retras în 1974, dar utilizarea metoxifluranului ca sedativ și analgezic continuă în Australia și Noua Zeelandă sub forma inhalatorului Penthrox . [7] [8] [11] [12]

Biodegradarea și toxicitatea

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: metabolismul medicamentelor .

Primul raport de nefrotoxicitate a apărut în 1964, când Paddock și colegii au raportat trei cazuri de insuficiență renală acută, dintre care două s-au dovedit a avea cristale de oxalat de calciu în tubii renali în momentul autopsiei. [43] În 1966, Crandell și colegii au raportat o serie în care 17 din 95 de pacienți (18%) au dezvoltat un tip neobișnuit de nefropatie în urma operațiilor în care metoxifluranul a fost utilizat ca anestezic general. Acest tip special de insuficiență renală a fost caracterizat prin producerea de volume mari de urină slab concentrată (cu un echilibru hidric negativ), scăderea pronunțată a greutății, creșterea nivelului de sodiu seric, cloruri, osmolalitate și azot uree din sânge. Urina acestor pacienți a avut o greutate specifică relativ fixă ​​și osmolalitate foarte asemănătoare cu cea a serului. Majoritatea cazurilor au fost rezolvate în decurs de 2-3 săptămâni, dar dovezile disfuncției renale au durat mai mult de un an în 3 dintre aceste 17 cazuri (18%) și mai mult de doi ani într-un caz (6%). [44]

Rapoartele de hepatotoxicitate severă și chiar fatală legate de utilizarea metoxifluranului au început să apară în 1966. [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] Aceste rapoarte i-au determinat pe anesteziști să supuneți acest agent unor activități de monitorizare intense și sistematice. Un studiu publicat în 1973 de Cousins ​​și Mazze a arătat că, comparativ cu halotanul, metoxifluranul produce anomalii dăunătoare ale funcției renale . Autorii au demonstrat că nefrotoxicitatea asimptomatică a apărut după administrarea de metoxifluran la cea mai mică concentrație alveolară timp de 2,5 sau 3 ore ( 2,5 sau 3 ore MAC ), în timp ce toxicitatea evidentă a fost prezentă la toți pacienții la doze mai mult de cinci ore MAC. [54] Acest reper din studiu a furnizat un model care ar fi utilizat pentru evaluarea nefrotoxicității anestezicelor volatile în următoarele două decenii. [55]

Biodegradarea metoxifluranului începe imediat după expunere. Toxicitatea renală și hepatică observată după utilizarea anestezicului se poate atribui unuia sau mai multor metaboliți produși prin O-demetilare a metoxifluranului. Produsele semnificative ale acestui proces catabolic includ acidul metoxifluoroacetic (MFAA), acidul dicloroacetic (DCAA) și fluorura anorganică. [56] Nefrotoxicitatea metoxifluranului este dependentă de doză [44] [57] [58] și ireversibilă, rezultând din O-demetilarea metoxifluranului în fluor și acid dicloroacetic. [13] Acest efect este atât de previzibil și reproductibil încât metoxifluranul servește în prezent ca model farmacologic al nefrotoxicității legate de fluor pentru a compara noile medicamente. [55] Nu este complet clar dacă fluorul în sine este toxic sau poate fi pur și simplu un marker pentru un alt metabolit toxic. [59] Formarea simultană a fluorurii anorganice și a acidului dicloroacetic prin biotransformarea metoxifluranului este unică în comparație cu alte anestezice volatile și este mult mai toxică decât fluorul în monoterapie; acest lucru ar putea explica de ce formarea fluorurilor din metoxifluran este asociată cu nefrotoxicitatea, în timp ce formarea fluorurilor din alte anestezice volatile (cum ar fi enfluranul și sevofluranul ) nu este. [60] S-a raportat că utilizarea concomitentă a tetraciclinelor și metoxifluranului provoacă toxicitate renală fatală. [61]

Pe baza rezultatelor acestor studii și ale altor studii de la începutul anilor 1970, consensul actual este că utilizarea metoxifluranului ar trebui să fie limitată numai la persoanele sănătoase, în situațiile în care oferă beneficii specifice și chiar și atunci, doar la doze. Mai puțin de 2,5 ore MAC. [54] [56] În parte datorită acestor precauții, dar și datorită dezvoltării de noi anestezice volatile precum enfluran, izofluran , desfluran și sevofluran, utilizarea clinică a metoxifluranului ca anestezic general pentru oameni a fost în mare parte abandonată. mijlocul anilor șaptezeci.

Istorie

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: Proiectul Manhattan , Chimie farmaceutică și Organofluoruri .

Toți agenții anestezici volatili folosiți în prezent sunt compuși organofluorurați . Excluzând sinteza lui Freon ( Thomas Midgley Junior și Charles F. Kettering , 1928) [62] și descoperirea teflonului (Roy J. Plunkett, 1938), [63] domeniul chimiei organofluorurilor nu a atras prea multă atenție până în 1940 datorită până la reactivitatea extremă a fluorului , care trebuia produsă in situ pentru a fi utilizată în reacții chimice. Dezvoltarea în acest domeniu a obținut un mare impuls datorită proiectului Manhattan , în timpul căruia pentru prima dată a fost produs fluor elementar la scară industrială.

Necesitatea sintezei fluorului apare din necesitatea separării izotopului U 235 de U 238, deoarece primul, prezent în uraniul natural la o concentrație mai mică de 1%, este fisionabil [64], în timp ce cel din urmă nu. Membrii comisiei MAUD ( Military Application of Uranium Detonation ) au propus utilizarea difuziei gazoase pentru separarea izotopilor, deoarece, conform legii lui Graham, rata de difuzie este invers proporțională cu masa moleculară. [65] După ample cercetări, hexafluorura de uraniu (UF 6 ) a fost declarată a fi cel mai potrivit compus pe bază de uraniu în utilizarea procesului de difuzie gazoasă. [66] Fluorul elementar este necesar pentru producerea UF 6 .

Trebuiau depășite obstacole semnificative în gestionarea fluorului și a UF 6 ; înainte de construirea plantei K-25 (fostă instalație de îmbogățire a uraniului a Proiectului Manhattan, care a folosit metoda de difuzie gazoasă), a fost necesar să se dezvolte compuși chimici care să nu fie reactivi pentru a putea fi folosiți ca acoperiri , lubrifianți și etanșări pentru suprafețe care a intrat în contact cu gazul UF 6 (substanță foarte reactivă și corozivă ). William T. Miller, [67] profesor de chimie organică la Universitatea Cornell , a fost cooptat să dezvolte astfel de materiale, datorită expertizei sale în chimia organofluorurilor. Miller și echipa sa au dezvoltat mai mulți polimeri clorofluorocarbonici nereactivi folosiți în această aplicație.

Charles Suckling a sintetizat halotan în 1951; a fost primul agent anestezic pe bază de organofluoruri introdus în practica clinică în 1956. [68] Miller și echipa sa au continuat să dezvolte chimia organofluorurilor după sfârșitul celui de-al doilea război mondial, iar metoxifluranul a fost sintetizat în 1948. [5]

Notă

  1. ^ ( IT ) Coduri de farmacie, metoxifluran (Dcit) . Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  2. ^ (EN) Biblioteca Națională de Medicină - Baza de date HSDB, Metoxifluran pe toxnet.nlm.nih.gov, secțiunea 2004: Proprietăți chimice / fizice. Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  3. ^ (EN) J Wilson, RW Marshall, A Hodgkinson, Excreția metaboliților metoxifluran (PDF), în British Medical Journal, 1972 PMCID PMC1788087 . Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  4. ^ (EN) European Chemical Agency, ECHA - Metoxyflurane pe echa.europa.eu, 4 februarie 2018. Accesat la 24 iulie 2018.
  5. ^ A b (EN) Miller Jr, WT, Fager, EW; Griswold, PH, "Adăugarea alcoolului metilic la fluoretilene" , în Jurnalul Societății Americane de Chimie , vol. 70, nr. 1, 1948, DOI : 10.1021 / ja01181a526 . Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  6. ^ A b (EN) Richard I. Mazze, Anesthesiology, in Methoxyflurane Revisited: Tale of an Anesthetic from Cradle to Grave, vol. 105, ediția a 4-a, 2006, pp. 843-846.
  7. ^ A b c d (EN) McLennan JV, "Metoxifluranul este un câmp de luptă analgezic adecvat?" ( PDF ), în Jurnalul Corpului Medical al Armatei Regale , vol. 153, nr. 2, 2007, PMID 17896540 . Adus la 21 noiembrie 2012 (arhivat din original la 15 iulie 2011) .
  8. ^ a b c d e f ( EN ) Babl, FE, Jamison SR, Spicer M, Bernard S, "Metoxifluranul inhalat ca analgezic pre-spitalicesc la copii" , în Medicina de urgență Australasia , vol. 18, nr. 4, 2006, DOI : 10.1111 / j.1742-6723.2006.00874.x , PMID 16842312 . Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  9. ^ A b (EN) Buntine P, O Thom, Babl F, Bailey M, Bernard S, "analgezie pre-spitalicească la adulți care utilizează metoxifluran inhalat" , în Medicina de urgență Australasia, vol. 19, nr. 6, 2007, DOI : 10.1111 / j.1742-6723.2007.01017.x , PMID 18021102 . Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  10. ^ A b (EN) Johnston S, Wilkes GJ, Thompson JA, Ziman M, R Brightwell, "Metoxifluranul inhalat și fentanilul intranasal pentru gestionarea pre-spitalicească a durerii viscerale într-un serviciu de ambulanță australian" , în Emergency Medicine Journal, vol. 28, nr. 1, 2011, DOI : 10.1136 / emj . 2009.078717 , PMID 20466829 . Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  11. ^ a b c d ( EN ) Babl F, Barnett P, Palmer G, Oakley E, Davidson A, "Un studiu pilot al metoxifluranului inhalat pentru analgezia procedurală la copii" , în Anestezia Pediatrică , vol. 17, n. 2, 2007, DOI : 10.1111 / j.1460-9592.2006.02037.x , PMID 17238886 . Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  12. ^ a b c d ( EN ) Grindlay J, Babl FE, "Eficacitatea și siguranța analgeziei metoxifluranice în secția de urgență și în cadrul pre-spitalicesc" , în Medicina de urgență Australasia , vol. 21, n. 1, 2009, DOI : 10.1111 / j.1742-6723.2009.01153.x , PMID 19254307 . Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  13. ^ a b c d e ( EN ) National Prescribing Service, Department of Health and Aging - Canberra, Australia, Methoxyflurane (Penthrox) for analgesia (doctor's bag listing) , at nps.org.au , 2010. Accesat la 21 noiembrie 2012 ( Arhivat din original la 27 iulie 2011) .
  14. ^ A b (EN) Wellness on Wellington, „The green whistle” (PDF), în Wellnews (Rowville, Victoria, Australia: Wellness on Wellington), vol. 12, nr. 2, 2010, p. 1. Accesat la 21 noiembrie 2012 (arhivat din original la 29 martie 2011) .
  15. ^ A b c (EN) Medical Developments International Pty. Ltd. - Springvale, Victoria, Australia, "Penthrox (metoxifluran) inhalation: information product" (PDF) pe medicaldev.com, 2009. Accesat la 21 noiembrie 2012.
  16. ^ (EN) S. Rossi, Royal Australian College of General Practitioners, Pharmaceutical Society of Australia, AMH 2008: Australian medicine handbook , ed. 10, Australian Medicines Handbook Pty. Limited, 2009, p. 910, ISBN 978-0-9757919-9-8 .
  17. ^ (EN) TAG Torda,"Efectul analgezic al metoxifluranului" în Anestezie, vol. 18, nr. 3, 1963, DOI : 10.1111 / j.1365-2044.1963.tb13548.x , PMID 13981361 . Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  18. ^ (EN) Tomlin PJ, Jones BC, Edwards R, PE Robin, "Răspunsuri senzoriale subiective și obiective la inhalarea oxidului de azot și a metoxifluranului" , în British Journal of Anesthesia, vol. 45, n. 7, 1973, DOI : 10.1093 / bja / 45.7.719 , PMID 4730164 . Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  19. ^ (EN) Tomi K, Mashimo T, Tashiro C, Yagi M, Pak M, Nishimura S, Nishimura M, Yoshiya I, "Alterări în pragul durerii și răspuns psihomotor asociate cu concentrații subanaestetice de anestezice inhalatorii la oameni" , în British Journal de Anestezie , vol. 70, nr. 6, 1993, DOI : 10.1093 / bja / 70.6.684 , PMID 8329263 . Adus pe 21 noiembrie 2012 .
  20. ^ A b (EN) Crankshaw DP, "Metoxifluran pentru ameliorarea durerii acute: interpretarea curbelor de absorbție și eliminare" , în Anesteziologie, vol. 103, supliment, 2005. Adus la 21 noiembrie 2012 (arhivat din original la 17 ianuarie 2013) .
  21. ^ a b c d e ( EN ) Wyant GM, Chang CA, Rapicavoli E, "Metoxifluran (pentran): un studiu clinic și de laborator" ( PDF ) [ collegamento interrotto ] , in Canadian Anaesthetists' Society Journal , vol. 8, n. 5, 1961, DOI : 10.1007/BF03021373 , PMID 13786945 . URL consultato il 21 novembre 2012 .
  22. ^ ( EN ) McIntyre JWR, Gain EA, "Methoxyflurane" ( PDF ) [ collegamento interrotto ] , in Canadian Anaesthetists' Society Journal , vol. 9, n. 4, 1962, DOI : 10.1007/BF03021268 . URL consultato il 21 novembre 2012 .
  23. ^ a b ( EN ) O'Hagan D, "Understanding organofluorine chemistry. An introduction to the C–F bond" , in Chemical Society Review , vol. 37, n. 2, 2008, DOI : 10.1039/b711844a , PMID 18197347 . URL consultato il 21 novembre 2012 .
  24. ^ ( EN ) Lemal DM, "Perspective on Fluorocarbon Chemistry" , in The Journal of Organic Chemistry , vol. 69, n. 1, 2004, pp. 6, tabella 1, DOI : 10.1021/jo0302556 , PMID 14703372 . URL consultato il 21 novembre 2012 .
  25. ^ a b c ( EN ) Siebecker KL, James M, Bamforth BJ, Orth OS, "The respiratory effect of methoxyflurane on dog and man" , in Anesthesiology , vol. 22, n. 1, 1961, DOI : 10.1097/00000542-196101000-00044 . URL consultato il 26 novembre 2012 .
  26. ^ ( EN ) Millar RA, Morris ME, "A study of methoxyflurane anaesthesia" ( PDF ) [ collegamento interrotto ] , in Canadian Anaesthetists' Society Journal , vol. 8, n. 3, 1961, DOI : 10.1007/BF03028110 , PMID 13770698 . URL consultato il 26 novembre 2012 .
  27. ^ ( EN ) Artusio JF, Van Poznak A, Hunt RE, Tiers RM, Alexander MA, "A clinical evaluation of methoxyflurane in man" , in Anesthesiology , vol. 21, n. 5, 1960, DOI : 10.1097/00000542-196009000-00009 , PMID 13794589 . URL consultato il 26 novembre 2012 .
  28. ^ ( EN ) Van Poznak A, Artusio JF, "Anesthetic properties of a series of fluorinated compounds: I. fluorinated hydrocarbons" , in Toxicology and Applied Pharmacology , vol. 2, n. 4, 1960, PMID 13841124 .
  29. ^ ( EN ) Van Poznak A, Artusio JF, "Anesthetic properties of a series of fluorinated compounds: II. fluorinated ethers" , in Toxicology and Applied Pharmacology , vol. 2, n. 4, 1960, PMID 13841125 .
  30. ^ ( EN ) Boisvert M, Hudon F, Clinical evaluation of methoxyflurane in obstetrical anaesthesia: A report on 500 cases ( PDF ) [ collegamento interrotto ] , in Canadian Anaesthetists' Society Journal , vol. 9, n. 4, 1962, DOI : 10.1007/BF03021269 . URL consultato il 4 gennaio 2013 .
  31. ^ ( EN ) Romagnoli A, Korman D, Methoxyflurane in obstetrical anaesthesia and analgesia ( PDF ) [ collegamento interrotto ] , in Canadian Anaesthetists' Society Journal , vol. 9, n. 5, 1962, DOI : 10.1007/BF03019135 , PMID 14493514 . URL consultato il 4 gennaio 2013 .
  32. ^ a b c ( EN ) Major V, Rosen M, Mushin WW, Methoxyflurane as an obstetric analgesic: a comparison with trichloroethylene , in British Medical Journal , vol. 2, n. 5529, 1966, DOI : 10.1136/bmj.2.5529.1554 , PMID 5926260 . URL consultato il 12 marzo 2013 .
  33. ^ a b ( EN ) Dragon A, Goldstein I, Methoxyflurane: preliminary report on analgesic and mood modifying properties in dentistry , in Journal of the American Dental Association , vol. 75, n. 5, 1967, pp. 1176-1181, PMID 5233333 .
  34. ^ a b ( EN ) Packer KJ, Titel JH, Methoxyflurane analgesia for burns dressings: experience with the Analgizer , in British Journal of Anaesthesia , vol. 41, n. 12, 1969, pp. 1080-1085, DOI : 10.1093/bja/41.12.1080 , PMID 4903969 . URL consultato il 12 marzo 2013 .
  35. ^ a b c d e ( EN ) Romagnoli A, Busque L, Power DJ, The "analgizer" in a general hospital: a preliminary report ( PDF ) [ collegamento interrotto ] , in Canadian Anaesthetists' Society Journal , vol. 17, n. 3, 1970, pp. 278-278, DOI : 10.1007/BF03004607 , PMID 5512851 . URL consultato il 12 marzo 2013 .
  36. ^ a b ( EN ) Firn S, Methoxyflurane analgesia for burns dressings and other painful ward procedures in children , in British Journal of Anaesthesia , vol. 44, n. 5, 1972, pp. 517-522, DOI : 10.1093/bja/44.5.517 , PMID 5044082 . URL consultato il 12 marzo 2013 .
  37. ^ a b ( EN ) Josephson CA, Schwartz W, The Cardiff inhaler and Penthrane. A method of sedation analgesia in routine dentistry , in Journal of the Dental Association of South Africa , vol. 29, n. 2, 1974, pp. 77-80, PMID 4534883 .
  38. ^ ( EN ) Lewis LA,Methoxyflurane analgesia for office surgery: surgical gem , in Journal of Dermatologic Surgery and Oncology , vol. 10, n. 2, 1984, pp. 85-86, DOI : 10.1111/j.1524-4725.1984.tb01191.x , PMID 6693612 . URL consultato il 4 gennaio 2013 .
  39. ^ ( EN ) Komesaroff D, Pre-hospital pain relief: Penthrane or Entonox , in Australian Journal of Emergency Care , vol. 2, n. 2, 1995, pp. 28-29, ISSN 1322-3127. URL consultato il 12 marzo 2013 .
  40. ^ ( EN ) Chin R, McCaskill M, Browne G, Lam L, A randomised controlled trial of inhaled methoxyflurane pain relief in children with upper limb fracture (abstract) , in Journal of Paediatrics and Child Health , vol. 38, n. 5, 2002, DOI : 10.1046/j.1440-1754.2002.00385.x , ISSN 1034-4810. URL consultato il 12 marzo 2013 .
  41. ^ ( EN ) Wexler RE, Analgizer: Inhaler for supervised self-administration of inhalation anesthesia , in Abbott Park, Illinois: Abbott Laboratories. Nome commerciale scaduto , 1968. URL consultato il 18 marzo 2013 .
  42. ^ ( EN ) Methoxyflurane - Analgesic effects , in Pharmacology for Anesthetists - Anesthetics and adjuvant , John D Current, pp. 98 (unità di misura convertite nel SI). URL consultato il 18 marzo 2013 .
  43. ^ ( EN ) Paddock, RB, Parker JW, Guadagni NP, The effects of methoxyflurane on renal function , in Anesthesiology , vol. 25, 1964, pp. 707-708, PMID 14211499 .
  44. ^ a b ( EN ) Crandell WB, Pappas SG, Macdonald A, Nephrotoxicity associated with methoxyflurane anesthesia , in Anesthesiology , vol. 27, n. 5, 1966, pp. 591-607, PMID 5918999 . URL consultato il 25 luglio 2013 .
  45. ^ ( EN ) Klein NC, Jeffries GH,Hepatotoxicity after methoxyflurane administration (estratto) , in Journal of the American Medical Association , vol. 197, n. 12, 1966, pp. 1037-1039, DOI :10.1001/jama1966.03110120143040 , PMID 5953207 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  46. ^ ( EN ) Lischner MW, MacNabb GM, Galambos JT, Fatal hepatic necrosis following surgery. Possible relation to methoxyflurane anesthesia (estratto) , in Archives of Internal Medicine , vol. 120, n. 6, 1967, pp. 725-728, DOI : 10.1001/archinte.120.6.725 , PMID 6058407 .. URL consultato il 30 luglio 2013 .
  47. ^ ( EN ) Stefanini M, HerlandA, Kosyak, EP, Fatal massive necrosis of the liver after repeated exposure to methoxyflurane , in Anesthesiology , vol. 32, n. 4, 1970, pp. 374-378, DOI : 10.1097/00000542-197004000-00019 , PMID 5437870 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  48. ^ ( EN ) Brenner Al, Kaplan MM, Recurrent hepatitis due to methoxyflurane anesthesia , in New England Journal of Medicine , vol. 284, n. 17, 1971, pp. 961-962, DOI : 10.1056/NEJM197104292841707 , PMID 5551804 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  49. ^ ( EN ) Joshi PH, Conn HO, The syndrome of methoxyflurane associated hepatitis , in Annals of Internal Medicine , vol. 80, n. 3, 1974, pp. 395-401, PMID 4816183 .
  50. ^ ( EN ) Rubinger D, Davidson JT, Melmed RN, Hepatitis following the use of methoxyflurane in obstetric analgesia , in Anesthesiology , vol. 43, n. 5, 1975, pp. 593-595, DOI : 10.1097/00000542-197511000-00025 , PMID 1190532 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  51. ^ ( EN ) Min KW, Cain GD, Sabel JS, Gyorkey F, Methoxyflurane hepatitis , in Southern Medical Journal , vol. 70, n. 11, 1977, pp. 1363-1364, PMID 918705 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  52. ^ ( EN ) Delia JE, Maxson WS, Breen JL, Methoxyflurane hepatitis: two cases following obstetric analgesia , in International Journal of Gynaecology & Obstetrics , vol. 21, n. 1, 1983, pp. 89-93, DOI : 10.1016/0020-7292(83)90076-0 , PMID 6133801 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  53. ^ ( EN ) Okuno T, Takeda M, Horishi M, Okanoue T, Takino T, Hepatitis due to repeated inhalation of methoxyflurane in subanaesthetic concentrations ( PDF ) [ collegamento interrotto ] , in Canadian Anaesthetists' Society Journal , vol. 32, n. 1, 1985, pp. 53-55, DOI : 10.1007/BF03008538 , PMID 3971205 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  54. ^ a b ( EN ) Cousins MJ, Mazze RI, Methoxyflurane nephrotoxicity: a study of dose response in man (estratto) , in Journal of the American Medical Association , vol. 225, n. 13, 1973, pp. 1611-1616, DOI : 10.1001/jama.1973.03220410023005 , PMID 4740737 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  55. ^ a b ( EN ) Paul G. Barash, Bruce F. Cullen, Robert K. Stoelting, Michael Cahalan, M. Christine Stock, 17: Inhaled Anesthetics , in Clinical Anesthesia , 6ª ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2012, p. 1760, ISBN 1-4511-4795-3 .
  56. ^ a b ( EN ) Gottlieb LS, Trey C, The effects of fluorinated anesthetics on the liver and kidneys , in Annual Review of Medicine , vol. 25, 1974, pp. 411-429, DOI : 10.1146/annurev.me.25.020174.002211 , PMID 4596236 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  57. ^ ( EN ) Jones NO, Methoxyflurane nephrotoxicity – a review and a case report ( PDF ) [ collegamento interrotto ] , in Canadian Anaesthetists' Society Journal , vol. 19, n. 2, 1972, pp. 152-159, DOI : 10.1007/BF03005045 , PMID 5029469 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  58. ^ ( EN ) Mazze RI,Methoxyflurane nephropathy , in Environmental Health Perspectives , vol. 15, 1976, pp. 111-119, DOI : 10.2307/3428393 , PMID 1001288 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  59. ^ ( EN ) Kharasch ED, Schroeder JL, Liggitt HD, Park SB, Whittington D, Sheffels P, New insights into the mechanism of methoxyflurane nephrotoxicity and implications for anesthetic development (part 1): Identification of the nephrotoxic metabolic pathway , in Anesthesiology , vol. 105, n. 4, 2006, pp. 726-736, DOI : 10.1097/00000542-200610000-00019 , PMID 17006072 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  60. ^ ( EN ) Kharasch ED, Schroeder JL, Liggitt HD, Ensign D, Whittington D, New insights into the mechanism of methoxyflurane nephrotoxicity and implications for anesthetic development (part 2): Identification of nephrotoxic metabolites , in Anesthesiology , vol. 105, n. 4, 2006, pp. 737-745, DOI : 10.1097/00000542-200610000-00020 , PMID 17006073 . URL consultato il 30 luglio 2013 .
  61. ^ ( EN ) Helsinn Birex Therapeutics Ltd, By-Mycin 50mg Capsules , su medicines.ie , novembre 2009. URL consultato il 30 luglio 2013 (archiviato dall' url originale il 6 marzo 2016) .
    «The concurrent use of tetracyclines and methoxyflurane has been reported to result in fatal renal toxicity.» .
  62. ^ ( EN ) Walter Sneader, Drug Discovery: A History , 1ª ed., Wiley, 2005, p. 472, ISBN 0-471-89980-1 . URL consultato il 31 luglio 2013 .
  63. ^ ( EN ) DuPont Heritage Timeline, 1938 Roy Plunkett , su www2.dupont.com . URL consultato il 31 luglio 2013 .
    «Roy J. Plunkett (1910-1994) is best known as the inventor of Teflon» .
  64. ^ ( EN ) Simon Cotton, 10.4.5 Uranium hezafluoride and isotope separation , in Lanthanide and Actinide Chemistry , 2ª ed., John Wiley & Sons, 2007, p. 280, ISBN 978-0-470-01007-5 . URL consultato il 31 luglio 2013 .
  65. ^ ( EN ) Richard Rhodes, 11: Cross sections , in Making of the Atomic Bomb , 1ª ed., Simon & Schuster, 1986, p. 886, ISBN 978-0-684-81378-3 . URL consultato il 31 luglio 2013 .
  66. ^ ( EN ) Beaton Leonard, The slow-down in nuclear explosive production , in New Scientist , vol. 16, n. 309, 1962, pp. 141-143. URL consultato il 31 luglio 2013 .
  67. ^ ( EN ) Fred W. McLafferty, Michael A. Grayson, Pag.31 ( PDF ), in CHEMICAL Transcript of interviews conducted by Michael A. Grayson , HERITAGE FOUNDATION, 2007, p. 184. URL consultato il 31 luglio 2013 .
    «he invented the lubricants that were used in the uranium hexafluoride diffusion plant» .
  68. ^ ( EN ) Raventós J., The action of fluothane—a new volatile anaesthetic , vol. 11, n. 4, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1956, pp. 394-410, PMID 13383118 . URL consultato il 31 luglio 2013 .

Bibliografia

Voci correlate

Altri progetti

Collegamenti esterni

Controllo di autorità Thesaurus BNCF 52407 · LCCN ( EN ) sh85099643