Noradrenalină

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Noradrenalină
Norepinefrina.svg
Noradrenalină-din-xtal-vizualizare-1-3D-bs-17.png
Numele IUPAC
4- (2-amino-1 R- hidroxietil) benzen-1,2-diol
Denumiri alternative
2-amino-1- (3,4-dihidroxifenil) etan-1 R -ol
norepinefrina
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 8 H 11 NU 3
Masa moleculară ( u ) 169.18
Aspect ?
numar CAS 149-95-1 (D)
[ 51-41-2 ] (L)
[ 138-65-8 ] ( racem )
Numărul EINECS 200-096-6
PubChem 439260
DrugBank DB00368
ZÂMBETE
C1=CC(=C(C=C1C(CN)O)O)O
Proprietăți fizico-chimice
Densitate (g / cm 3 , în cs ) ?
Constanta de disociere a acidului (pKa) la 298 K. 8,6; 9.7
Solubilitate în apă ?
Temperatură de topire 216,5-218 ° C (L: 489,65-491,15 K) cu descompunere
D / L: 464,15 (191 ° C)
cu descompunere
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
toxicitate acuta
Pericol
Fraze H 300 - 310 - 330
Sfaturi P 260 - 264 - 280 - 284 - 302 + 350 - 310 [1]

Norepinefrina sau norepinefrina ( DCI [2] ) ( NE ) este un neurotransmițător ; diferă de adrenalină prin faptul că îi lipsește un metil legat de grupa amino. Este o catecolamină (adică o amină a cărei structură seamănă cu cea a catecolului ) și o fenetilamină având formula chimică C 8 H 11 N O 3 . Stereoizomerul natural este L - (-) - ( R ) -norepinefrina.

Eliberat de celulele cromafinei ca hormon din sânge , este, de asemenea, un neurotransmițător în sistemul nervos, unde este eliberat de neuronii noradrenergici în timpul transmiterii sinaptice . Ca hormon al stresului , implică părți ale creierului în care se află controlul atenției și al reacțiilor. Împreună cu epinefrina , provoacărăspunsul laluptă sau fugă , activând sistemul nervos simpatic pentru a crește ritmul cardiac , elibera energie sub formă de glucoză din glicogen și crește tonusul muscular .

Norepinefrina este eliberată atunci când o serie de modificări fiziologice sunt declanșate de un eveniment. Acest lucru este cauzat de activarea unei zone, care la om se află în tulpina creierului numită locus ceruleus . Acest nucleu se află la originea majorității acțiunilor noradrenalinei din creierul uman. Neuronii activi trimit semnale în ambele direcții de la locus ceruleus de -a lungul căilor diferite către diferite părți, inclusiv cortexul cerebral , sistemul limbic și medulla .

Noradrenalina acționează asupra unor receptori adrenergici , în special asupra tuturor și pe .

Fiziologia transmisiei adrenergice

Neuronul noradrenergic

Neuronii noradrenergici periferici sunt neuroni simpatici postganglionari, ale căror corpuri celulare sunt situate în ganglionii simpatici. Cu excepția medularei suprarenale , terminațiile nervoase simpatice conțin toată noradrenalina prezentă în sistemul nervos periferic .

Biosinteza

Norepinefrina este sintetizată printr-o serie de etape enzimatice în celulele cromafinei pornind de la aminoacidul tirozină . Prima reacție este oxidarea la dihidroxifenilalanină (L-DOPA) , urmată de decarboxilare în neurotransmițătorul dopaminic și, în cele din urmă, de β- oxidare la norepinefrină. Aceasta poate fi în continuare metilată de feniletanolamină N-metiltransferază (PNMT) în adrenalină (numită și epinefrină din grecescul "epi" sau mai sus și "nefro" care este nefron, pentru a indica unitatea funcțională a organului renal, dar, de asemenea, utilizată în mod obișnuit pentru se referă în tot la rinichi; de aceea „supra-rinichi” este o referință clară la glanda suprarenală , unde, numai la mamifere , este produs acest hormon ).

Acumularea de noradrenalină

Majoritatea noradrenalinei prezente în terminațiile nervoase sau celulele cromafinei este conținută în vezicule. Concentrația intravesiculară este foarte mare și se menține datorită unui mecanism de transport garantat de doi transportori cu membrană numiți VMAT1 și VMAT2. Unele medicamente, cum ar fi reserpina , blochează acest transport provocând epuizarea norepinefrinei a capătului nervos.

Eliberarea de noradrenalină

Depolarizarea membranei terminației nervoase determină deschiderea canalelor de calciu în membranele terminației nervoase și intrarea consecventă a favorizează fuziunea și eliberarea conținutului veziculelor sinaptice. Eliberarea de noradrenalină poate fi produsă în absența exocitozei , prin intermediul unor medicamente care o deplasează din vezicule.

Reglementarea eliberării de noradrenalină

Eliberarea de norepinefrină este controlată de o serie de substanțe care acționează asupra receptorilor presinaptici. Norepinefrina, acționând asupra receptorilor presinaptici, își poate regla propria eliberare, precum și cea a ATP co-eliberat. Se crede că acesta este un eveniment fiziologic, prin care norepinefrina eliberată exercită un efect inhibitor localizat pe aceleași terminații din care a fost eliberată, așa-numitul mecanism de feedback auto-inhibitor . Acest mecanism funcționează prin intermediul receptorilor , care inhibă adenil ciclaza și împiedică deschiderea canalelor de calciu.

Captarea și degradarea metabolică a catecolaminelor

Principalul mecanism care stă la baza încheierii acțiunii noradrenalinei eliberate este cel al recaptării emițătorului în terminațiile nervoase noradrenergice.

Captarea catecolaminelor

Există două mecanisme, numite absorbția 1 și absorbția 2, care corespund absorbției neuronale și respectiv extraneuronale. Captarea 1 - care transportă noradrenalina din sinapsă în neuron - este un sistem cu afinitate ridicată, relativ selectiv pentru noradrenalină și cu o rată de transport relativ scăzută a catecolaminei, în timp ce captarea 2 - care transportă adrenalină , noradrenalină și alte substanțe similare ( amfetamină , tiramină) , efedrină , izoprenalină ) din butonul sinaptic din vezicule specifice - se caracterizează prin afinitate scăzută, dar are o rată maximă de transport mult mai mare.

Degradarea metabolică a catecolaminelor

Catecolaminele endogene și exogene sunt metabolizate în principal de două clase de enzime, monoaminooxidaza (MAO) și catecol-O-metiltransferaza (COMT). MAO se găsesc în interiorul celulelor, legate de suprafața membranelor mitocondriale. MAO transformă catecolaminele în aldehidele corespunzătoare, care, la nivel periferic, sunt metabolizate rapid de aldehida dehidrogenază , formând acizii carboxilici corespunzători. A doua cale responsabilă de degradarea enzimatică a catecolaminelor implică metilarea unuia dintre cei doi hidroxili ai grupului catecol pentru a da naștere unui derivat metoxi. COMT este o enzimă răspândită care se găsește atât în ​​neuroni, cât și în celulele non-neuronale.

La nivel periferic, încetarea transmiterii noradrenergice nu este determinată în mod substanțial nici de MAO, nici de COMT, deoarece majoritatea noradrenalinei eliberate este rapid preluată de captarea 1. Catecolaminele circulante sunt de obicei inactivate prin acțiunea combinată a captării 1, captării 2 și COMT. Importanța relativă a acestor procese variază în funcție de tipul de catecolamină. Norepinefrina circulantă este în esență îndepărtată de la absorbția 1, în timp ce îndepărtarea adrenalinei este atribuită în principal absorbției 2.

Metabolismul noradrenalinei în SNC arată un curs diferit. Cel mai important rol pentru încheierea acțiunii emițătorului la nivel central îl joacă MAO.

Medicamente active asupra receptorilor adrenergici

Relația structură-activitate

Structura moleculară a noradrenalinei poate fi modificată în diferite moduri pentru a da naștere compușilor care interacționează cu diferiții receptori adrenergici.

  • Prin creșterea dimensiunii grupelor substituente pe atomul de azot: se obțin compuși ( adrenalină , izoprenalină și salbutamol ) cu o putere relativ mai mare, cum ar fi -agoniști și mai puțin sensibili la absorbția 1 și la acțiunea MAO.
  • Adăugarea unui grup -metilul crește selectivitatea față de receptor și face compușii rezistenți la MAO.
  • Îndepărtarea grupului -OH din lanțul lateral ( dopamină ) reduce semnificativ interacțiunea cu receptorii Și adrenergic.
  • Modificarea grupărilor catecol -OH face compușii rezistenți la acțiunea COMT și la absorbția 1 (salbutamol).
  • Îndepărtarea uneia sau a ambelor grupuri -OH ( tiramină , amfetamină , efedrină ) elimină afinitatea pentru receptor, dar păstrează caracteristicile aminelor simpatomimetice indirecte, deoarece compușii derivați sunt substraturi de absorbție 1.
  • Alungirea lanțului lateral alchil, cu inserția unei grupări izopropil legate de atomul de azot și modificarea grupărilor catecol-OH ( propranolol , oxprenolol ) determină generarea de antagoniști puternici ai receptorilor .

Agoniști ai receptorilor adrenergici

Acțiuni

  • Mușchi neted. Toate tipurile de mușchi netezi, cu excepția celui al tractului gastro-intestinal care conține receptorii tip adrenergici , se contractă ca răspuns la stimularea receptorilor -adrenergic. Cea mai importantă acțiune se manifestă asupra mușchilor netezi vasculari și, în special, în paturile vasculare subcutanate și splanchnice, care se contractă puternic. Arterele mari, venele și arteriolele se contractă, de asemenea, provocând o reducere a perfuziei organelor, o creștere a presiunii de revenire venoasă și o creștere a rezistenței periferice. Toate acestea contribuie la creșterea tensiunii arteriale sistolice și diastolice. Stimularea receptorilor determină relaxarea unei părți mari a mușchiului neted, cu un mecanism care implică o creștere a concentrației intracelulare a AMPc . Activarea receptorilor determină relaxarea puternică a mușchiului neted bronșic și a agoniștilor de tip selectiv de aceea sunt foarte importante în tratamentul astmului .
  • Inima . Acțiunea asupra receptorilor de catecolamine determină un puternic efect stimulator asupra inimii. Atât frecvența cardiacă (efect cronotrop), cât și forța de contracție (efect inotrop) sunt crescute, cu o consecventă creștere marcată a debitului cardiac și a consumului de oxigen . Catecolaminele pot provoca, de asemenea, tulburări ale ritmului cardiac, culminând cu fibrilație ventriculară.
  • Metabolism . Catecolaminele promovează conversia depozitelor de energie ( glicogen și grăsimi) în combustibili ușor disponibili ( glucoză și acizi grași liberi) și provoacă hiperglicemie și hiperlipidemie . Secreția de insulină este, de asemenea, influențată, în principal într-un mod inhibitor, prin intermediul receptorilor , efect care contribuie în continuare la hiperglicemie.
  • Alte efecte. Mușchiul scheletic este afectat de adrenalină prin interacțiunea sa cu receptorii . Forța de contracție a fibrelor musculare rapide (albe) este crescută de adrenalină, în special la mușchiul obosit, în timp ce contracția fibrelor lente (roșii) este redusă. Adrenalină și alți agoniști provoacă, de asemenea, tremurături marcate.

Antagoniști ai receptorilor adrenergici

Spre deosebire de agoniști, majoritatea antagoniștilor adrenergici sunt selectivi față de receptori sau .

Antagoniștii receptorilor -adrenergic

  • Antagoniști ai receptorilor neselectivi -adrenergice ( fenoxibenzamină , fentolamină ). Aceste medicamente provoacă o scădere a tensiunii arteriale (cauzată de blocarea vasoconstricției mediată de receptor ) și hipotensiune posturală. Gama și ritmul cardiac sunt crescute, ca răspuns reflex la scăderea tensiunii arteriale, mediată de receptori .
  • Antagoniști -selective ( prasozine ). Acestea provoacă vasodilatație ridicată și scăderea tensiunii arteriale, dar cu tahicardie reflexă mai mică decât antagoniștii receptorilor neselectivi .
  • Antagoniști -selective ( yohimbină ). Au efecte vasodilatatoare și datorită acestei proprietăți sunt cunoscuți sub numele de afrodisiace.
Utilizarea clinică generală și efectele nedorite ale antagoniștilor -adrenergic
  • Hipertensiune arterială: antagoniști -selectiv
  • Hiperplazia prostatică benignă
  • Feocromocitom: fenoxibenzamină

Impotența este un efect secundar frecvent al antagoniștilor -adrenergic.

Antagoniștii receptorilor -adrenergic

Acțiuni

Cele mai importante efecte apar asupra sistemului cardiovascular și asupra mușchilor netezi bronșici. La o persoană în repaus, propranololul provoacă modificări modeste ale ritmului cardiac sau ale tensiunii arteriale, dar reduce efectele exercitării sau excitării asupra acestor variabile. Toleranța la efort maxim este considerabil redusă la subiectul normal, parțial datorită răspunsului cardiac redus și parțial datorită vasodilatației mediate de receptor în mușchiul scheletic este redus.

Un efect important al - antagoniști este acțiunea antihipertensivă. Mecanismul responsabil de acest efect este complex și implică următoarele evenimente:

  • reducerea debitului cardiac;
  • reducerea eliberării de renină din celulele juxtaglomerulare renale;
  • acțiune centrală care reduce activitatea simpatică.

Mulți antagoniști ai receptorilor -adrenergicele au efect antiaritmic asupra inimii.

La subiecții astmatici a - antagonistul neselectiv poate provoca bronhoconstricție severă, care în mod natural nu răspunde la dozele obișnuite de salbutamol sau adrenalină.

Utilizare clinică
  • Sistemul cardiovascular:
  • Insuficiență cardiacă stabilă clinic
  • Alte utilizări:
    • glaucom
    • tirotoxicoza
    • stări de anxietate, pentru a controla simptomele somatice asociate cu hiperactivitatea simpatică, cum ar fi tremor și palpitații
    • profilaxia migrenei
    • tremor esențial benign (boală ereditară)
Efecte secundare
  • Bronhoconstricție. Este puțin important în absența bolii căilor respiratorii, dar la pacienții astmatici acest efect poate avea consecințe dramatice și care pun viața în pericol.
  • Insuficienta cardiaca
  • Bradicardie
  • Hipoglicemie . Eliberarea glucozei ca răspuns la adrenalină este un mecanism de siguranță care poate deveni foarte important la pacientul diabetic și la alte persoane predispuse la atacuri de hipoglicemie.
  • Oboseală. Senzație de oboseală datorită debitului cardiac redus și perfuziei reduse a mușchilor în timpul activității fizice.
  • Extremități reci. Acest efect rezultă din pierderea vasodilatației mediate de receptor în vasele cutanate.

Medicamente active asupra neuronilor noradrenergici

Medicamente active în sinteza noradrenalinei

L ' - metiltirosina inhibă tirozin hidroxilaza ; carbidopa , un derivat al hidrazinei DOPA, inhibă DOPA-decarboxilaza și este utilizat în tratamentul parkinsonismului.

Medicamente active pentru acumularea de noradrenalină

Reserpina , la concentrații foarte scăzute, blochează transportul noradrenalinei și altor amine în veziculele sinaptice prin legarea la proteina de transport. Noradrenalina se acumulează astfel în citoplasmă, unde este degradată de MAO. Conținutul de norepinefrină din țesut este redus progresiv la niveluri foarte scăzute și transmisia sinaptică este blocată.

Medicamente active la eliberarea de noradrenalină

Medicamentele pot afecta eliberarea de norepinefrină în patru moduri principale:

  • Prin blocarea directă a eliberării acestuia (medicamente care blochează neuronii noradrenergici).
  • Prin evocarea eliberării noradrenalinei în absența depolarizării membranei (medicamente simpatomimetice cu acțiune indirectă).
  • Prin interacțiunea cu receptorii presinaptici care inhibă sau măresc eliberarea neurotransmițătorului evocat prin depolarizare.
  • Prin creșterea sau scăderea cantității de noradrenalină disponibilă (reserpină, inhibitori MAO).

Medicamente care blochează neuronii noradrenergici

Efectul principal al guanetidinei este inhibarea eliberării de norepinefrină din terminațiile simpatice. Medicamentele aparținând acestei clase reduc sau elimină răspunsul țesutului la stimularea nervului simpatic, dar nu afectează efectele norepinefrinei circulante. Guanetidina se acumulează în veziculele sinaptice printr-un transportor vezicular și acționează prin interferența cu exocitoza veziculară și deplasarea noradrenalinei din vezicule. În acest fel, guanetidina determină o epuizare lentă, progresivă și durabilă a noradrenalinei în terminațiile simpatice, efect similar cu cel indus de reserpină.

Amine simpatomimetice cu acțiune indirectă

Cele mai importante medicamente din acest grup sunt tiramina , amfetamina și efedrina . Acțiunea lor asupra receptorilor adrenergici este foarte slabă, dar analogia lor structurală cu noradrenalina permite transportul de la absorbția 1 în terminațiile nervoase. Odată ajuns în terminație, acestea se acumulează în vezicule datorită unui transportor vezicular de monoamine; acest lucru are loc prin schimb cu noradrenalina care este eliberată în citosol. O parte din norepinefrina citosolică este degradată de MAO, în timp ce restul scapă de la terminarea însăși printr-un proces de transport mediat de 1 pentru a acționa asupra receptorilor postsinaptici. O caracteristică importantă a efectelor aminelor simpatomimetice indirecte este capacitatea lor de a dezvolta toleranță (chiar și până la efectele centrale).

Acțiunile periferice ale aminelor simpatomimetice indirecte includ bronhodilatarea, tensiunea arterială crescută, vasoconstricția periferică, tahicardia, forța de contracție miocardică crescută și inhibarea motilității gastro-intestinale.

Inhibitori ai recaptării noradrenalinei

Recaptarea neuronală a noradrenalinei libere (captarea 1) este cel mai important mecanism prin care se termină acțiunea sa asupra receptorilor. Multe medicamente inhibă acest transport și, în consecință, cresc efectele atât ale activității nervoase simpatice, cât și ale noradrenalinei circulante. Clasa principală a inhibitorilor de absorbție 1 sunt antidepresivele triciclice , cum ar fi desipramina (provoacă tahicardie și aritmii cardiace). O altă clasă de antidepresive active la recaptarea Noradrenalinei sunt NaRI - urile (inhibitori selectivi ai recaptării Noradrenalinei), care posedă caracteristica unică a inhibării recaptării Noradrenalinei, având o specificitate foarte mare și selectivitate a receptorilor , fără a acționa asupra Histaminergic, Muscarinic și Adrenergics α1 și α2 , spre deosebire de Triciclici care, pe de altă parte, nu posedă această selectivitate; singurul medicament din această clasă aflat în prezent pe piață este reboxetina .

Cocaina este cunoscută mai ales pentru posibilitatea abuzului și pentru activitatea sa ca anestezic local (îmbunătățește transmiterea simpatică, provocând tahicardie și creșterea tensiunii arteriale).

Utilizări clinice

Tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție

Norepinefrina, împreună cu dopamina , se crede că joacă un rol important în atenție și concentrare. Pentru pacienții cu ADD / ADHD , psihostimulanții precum Ritalin / Concerta ( metilfenidat ), Dexedrina ( dextroamfetamină ) și Adderall (un amestec neracemic de săruri de amfetamină ) sunt prescrise pentru a susține nivelurile crescute de norepinefrină și dopamină. Strattera ( atomoxetina ) este un inhibitor selectiv al recaptării norepinefrinei (NaRI) și este singurul remediu pentru ADD / ADHD, deoarece acționează numai asupra norepinefrinei, nu asupra dopaminei. Drept urmare, strattera are un potențial mai mic de abuz. Cu toate acestea, este posibil să nu fie la fel de eficient ca alți psihostimulanți pentru mulți oameni care au ADD / ADHD.

Depresie

Diferențele în sistemul norepinefrinei sunt implicate în depresie . Inhibitorii reabsorbției serotoninei și norepinefrinei (SNRI) sunt antidepresive care tratează depresia prin creșterea cantității de serotonină și noradrenalină disponibile pentru receptorii postsinaptici din creier . Există dovezi că transportorul de norepinefrină transportă și dopamină , cu efectul că SNRI pot crește și transmiterea dopaminei . Acest lucru se datorează faptului că SNRI-urile acționează prin inhibarea reabsorbției, de exemplu prin împiedicarea transportatorilor de serotonină și noradrenalină să-și transporte neurotransmițătorii respectivi înapoi în veziculele presinaptice pentru utilizare ulterioară. Dacă transportorul de norepinefrină în mod normal „reciclează” și o anumită dopamină , atunci SNRI vor îmbunătăți transmisia dopaminergică . Prin urmare, efectele antidepresive asociate cu creșterea nivelului de norepinefrină se datorează parțial sau în mare măsură creșterii concomitente a dopaminei (în special în cortexul prefrontal ).

Alte antidepresive, de exemplu, unele antidepresive triciclice (TCA) acționează în mod egal asupra norepinefrinei, în unele cazuri fără a acționa direct asupra altor neurotransmițători .

Vasocompresie

Norepinefrina este, de asemenea, utilizată ca vasocompresor la pacienții cu hipotensiune critică. Se introduce intravenos și se leagă de receptorii alfa-1 adregenici pentru a provoca vasoconstricție , iar beta-1 pentru a accelera ritmul cardiac, crește presiunea și debitul cardiac. Este utilizat în principal pentru a trata pacienții cu sepsis care prezintă o rată de supraviețuire mai mare decât cei tratați cu dopamină .

Metaboliți

La mamifere , norepinefrina se descompune rapid în diverși metaboliți . Principalii metaboliți sunt:

Notă

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. din 14.03.2011, referitor la enantiomerul stângaci
  2. ^ În farmacologie, denumirea comună internațională (INN) este denumirea unică dată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) fiecărui ingredient activ
  3. ^ "Endokrynology Kliniczna" ISBN 83-200-0815-8 , pagina 502

Alte proiecte

linkuri externe

Controllo di autorità LCCN ( EN ) sh85092392 · GND ( DE ) 4171995-5 · NDL ( EN , JA ) 00568687