Opioid

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Structura chimică a morfinei , prototipul opioidului.

Un opioid este orice compus chimic psihoactiv care produce efecte farmacologice similare cu cele ale morfinei sau ale altor substanțe asemănătoare morfinei. Dintre substanțele opioide distingem alcaloizi naturali, produse semi-sintetice și complet sintetice și peptide opioide endogene.

Opioidele acționează prin legarea la receptori specifici (receptori opioizi ), care se găsesc în principal în sistemul nervos central (SNC) și periferic (PNS) și în tractul gastro-intestinal. Aceste substanțe, interacționând cu receptorul specific, acționează în principal ca modulatori ai senzațiilor dureroase, dar și ca factori de transcripție, prin receptori nucleari specifici. Toate moleculele opioide pot fi blocate de antagoniști specifici și în special de naloxonă .

Termenul de opioid este adesea folosit în mod necorespunzător pentru a indica opiaceele , adică alcaloizii care pot fi găsiți în opiu , un amestec de substanțe obținut din latexul Papaver somniferum , precum și derivații lor semisintetici; opiaceele sunt mai limitate ca număr decât familia de opiacee.

Opioidele se numără printre cele mai vechi medicamente din lume: utilizarea terapeutică a macului de opiu este anterioară istoriei înregistrate. Efectele analgezice (ameliorarea durerii) ale opioidelor se datorează scăderii percepției durerii, răspunsului redus la durere, precum și toleranței crescute la durere. Efectele secundare ale opioidelor includ sedare, depresie respiratorie, constipație și un puternic sentiment de euforie. Opioidele pot provoca suprimarea tusei: multe dintre ele sunt de fapt utilizate în practica clinică în acest scop și, în același timp, acțiunea antitusivă poate fi considerată un efect secundar și nedorită. Dependența de opiacee se poate dezvolta și în timpul utilizării lor terapeutice, provocând un sindrom de sevraj dacă sunt oprite brusc. Opioidele sunt cunoscute atât pentru proprietățile lor de dependență, cât și pentru capacitatea lor de a produce un sentiment de euforie, care este un motiv major pentru utilizarea lor nemedicală, dar ca droguri de abuz.

Etimologie

Cuvântul opiu derivă din opos, un termen grecesc pentru suc , fiind medicamentul derivat din sucul de mac de opiu prin incizia capsulelor imature de Papaver somniferum.

fundal

Probabil că efectele psihologice ale opioidelor erau deja cunoscute de vechii sumerieni , totuși prima referire sigură la macul opium datează din Teofrast , în secolul al III-lea î.Hr. [1]
Avicenna în textul său Canonul medicinei s-a lăudat cu calitățile sale analgezice, [2] în timp ce arabii au fost cei care și-au răspândit utilizarea în Est ca antidiareic, iar Paracelsus în jurul anului 1500 și-a relansat utilizarea în Europa, unde fusese puțin abandonat din cauza efectelor toxice.
În vremuri mai recente, spre secolul al XVIII-lea, obiceiul social acceptat de a fuma opiu s-a răspândit în est: în aceeași perioadă europenii au arătat o mai mare plăcere pentru alcool .
Opiul conține numeroși alcaloizi diferiți (mai mult de 20). Primul descoperit în 1803 a fost morfina : descoperitorul, Sertüner, i-a dat acest nume în cinstea lui Morfeu , zeul grec al viselor. [3] În anii următori, codeina (Robiquet, 1832), [4] papaverina (Merck, 1848) și altele au fost descoperite treptat. În 1874 diacetilmorfina a fost sintetizată pornind de la morfină, care era mai bine cunoscută sub numele de heroină, atribuită acesteia de către compania farmaceutică Bayer, care a început să o comercializeze în 1898 ca remediu pentru tuse. [5]
Medicii de la mijlocul secolului al XIX-lea au început să folosească mai degrabă alcaloizi decât diverse preparate pe bază de opiu. În Statele Unite, muncitorii chinezi au favorizat răspândirea consumului de opiu. În curând posibilitatea ușoară de a găsi morfină, invenția seringii (de către ortopedul francez Charles Gabriel Pravaz în 1852), [6] [7] , precum și utilizarea extinsă a morfinei în timpul războiului civil american, au reprezentat baza pe care a fost grefat fenomenul dependenței de droguri de opioide. [8]
Utilizarea non-clinică a opioidelor a fost incriminată în Statele Unite odată cu adoptarea Legii privind impozitarea stupefiantelor Harrison în 1914. Multe alte țări din întreaga lume au adoptat legi similare. De atunci, utilizarea opioidelor în scopuri nemedicale a fost respinsă și reprimată de autorități aproape peste tot. În același timp (1915), Pohl, studiind N-alilinorcodeina, a realizat că această moleculă a fost capabilă să reprime depresia respiratorie indusă de morfină și heroină. Cu toate acestea, a fost necesar să se aștepte până în 1951 și studiile lui Eckenhoff pentru ca nalorfina să intre oficial în armamentarium medical ca antidot pentru otrăvirea acută cu morfină. [9]

Farmacologie

Un eșantion de opiu brut

Opioidele acționează datorită legăturii care se stabilește între aceste molecule și unii receptori specifici numiți opioizi, prezenți în sistemul nervos central (SNC), periferic (SNP), precum și în alte țesuturi, de exemplu în tractul gastrointestinal. Cele trei tipuri principale de receptori prezenți în SNC au fost denumite μ (mu), κ (kappa) și δ (delta). Acești receptori au fost recent redenumiți receptor MOP (MOR, OP 3 , receptor μ mu), receptor KOP (KOR, OP 2 , receptor pa kappa), receptori DOP (receptor DOR, OP 1 , receptor ta delta). Al patrulea receptor numit NOP ( ORL 1 , OP 4 ). Se cunoaște apoi o serie întreagă de subtipuri ale acestor receptori, de exemplu, există trei subtipuri de receptori μ (numiți μ 1 , μ 2 și μ 3 ). Receptorul ORL 1 (acronimul ENT reprezintă receptorul asemănător opioidelor) are o mare importanță clinică, deoarece este implicat în răspunsurile la durere: este, de asemenea, numit NOP sau receptorul de Nociceptin. De asemenea, pare să joace un rol important în dezvoltarea toleranței la opioide, în special la μ agoniști, folosiți ca analgezice. Toți acești receptori aparțin superfamiliei receptorilor transmembranari cuplați cu proteina G, care acționează asupra neurotransmisiei GABAergic.

Răspunsul farmacodinamic la un opioid depinde de tipul de receptor de care se leagă, de afinitatea acestuia pentru acel receptor și de dacă opioidul este un agonist sau un antagonist al receptorului. De exemplu, proprietățile analgezice supraspinale ale morfinei agoniste opioide sunt mediate de activarea receptorului μ1, depresie respiratorie și dependență fizică de receptorii μ2 și sedare și analgezie spinală de receptorul κ. Fiecare grup de receptori opioizi determină un set distinct de răspunsuri neurologice. Mai mult, trebuie avut în vedere faptul că subtipurile de receptori (cum ar fi μ 1 , μ 2 și μ 3 , de exemplu) oferă răspunsuri și mai specifice.

Simplificând în mod necesar, putem spune că interacțiunile cu receptorii implică:

  • μ (mi): analgezie (în special în zona supraspinală), depresie respiratorie, mioză, scăderea motilității gastro-intestinale, euforie
  • κ (kappa): analgezie (în special în măduva spinării), mioză (mai puțin intensă decât interacțiunea cu μ), depresie respiratorie, disforie, efecte psihotomimetice: modificări ale gândirii, percepției, stări halucinante).
  • δ (delta): acțiune predominantă în creier, efecte antidepresive și anticonvulsivante, dependență fizică, selectivitate pentru encefaline.

Cercetările încep să arate că morfina și opioidele pot avea într-adevăr efecte periferice. Studii recente au descoperit receptori opioizi pe neuronii senzoriali periferici. [10] O fracție semnificativă a analgeziei opioide ar putea fi mediată de acești receptori opioizi periferici, în special în condiții inflamatorii precum artrita, durerea traumatică sau chirurgicală. [11] Durerea inflamatorie este, de asemenea, ameliorată de peptidele opioide endogene pentru activarea receptorilor periferici de opioizi. [12]

Unic pentru fiecare opioid este afinitatea distinctă de legare la diferitele clase de receptori opioizi: receptorii opioizi μ, κ și δ sunt activați diferit în funcție de afinitățile specifice de legare pentru receptor. Cu alte cuvinte, opioidele acționează ca agoniști totali sau parțiali sau ca antagoniști ai receptorilor menționați anterior. De exemplu, morfina alcaloidă opioidă prezintă o afinitate mare de legare pentru receptorul μ, în timp ce ketazocina prezintă o afinitate mare pentru receptorii ĸ. Există, de asemenea, molecule antagoniste-agoniste: pentazocina acționează ca un agonist asupra receptorilor κ și antagonist asupra receptorilor μ. Naloxona, pe de altă parte, este un opioid cu activitate antagonistă pe receptorii μ, κ și δ. Acest mecanism combinatoriu permite o clasă largă de efecte în funcție de molecula individuală, fiecare cu propriul profil de acțiune unic.

În plus față de cele spuse deja, trebuie de asemenea considerat că unele molecule, odată cu creșterea dozei, văd efectele lor cresc proporțional (acesta este cazul moleculei agoniste morfină). Alte molecule, pe de altă parte, și în special unii compuși parțiali agoniști sau antagoniști agoniști, se caracterizează printr-un fel de efect platou , astfel încât dincolo de o anumită doză efectele lor nu cresc proporțional cu creșterea dozei.

Substanțele opioide, chiar dacă au proprietăți farmacodinamice similare, diferă considerabil unele de altele pentru diferitele caracteristici farmacocinetice: timpul de debut, durata acțiunii, întârzierea dintre concentrațiile sanguine și debutul proprietăților analgezice, timpul necesar concentrațiilor între sânge, creier și măduva spinării pentru a ajunge la un echilibru, toate acestea și alte proprietăți pot influența alegerea terapeutului. [13]

Utilizări medicale

Durere

Opioidele sunt folosite de mult timp pentru a trata durerea acută (cum ar fi durerea post-operatorie). [14] Sunt extrem de valoroase în tratamentele de îngrijire paliativă, în special pentru ameliorarea durerii severe, cronice, invalidante care se dezvoltă în condiții de viață terminale, cum ar fi la subiecții care suferă de cancer în stadiul final, precum și în anumite condiții degenerative, precum artrita reumatoidă . [15]
Deși de extremă utilitate, opioidele trebuie utilizate cu precauție în durerile cronice non-canceroase.
Nu este întotdeauna necesar să se utilizeze doze mari pentru a controla durerea prezentă într-un cancer avansat sau în stadiu final. Din păcate, fenomenul toleranței poate apărea aproape invariabil, adică o reacție fizică care face corpul mai puțin sensibil la aceeași doză de analgezic și alte efecte ale opioidelor.
Starea pacientului cu cancer se poate stabiliza timp de mai multe luni la un moment dat, sau chiar se poate schimba rapid: în funcție de gravitatea durerii, care variază, poate fi necesar să se modifice doza de opioide. În ciuda faptului că opioidele prezintă fenomenul toleranței, acestea rămân cu siguranță o strategie de apărare și tratament foarte eficientă la pacienții care suferă de dureri cronice de cancer. [16]
În unele țări, utilizarea opioidelor în tratamentul diferitelor tipuri de afecțiuni cronice non-neoplazice a devenit răspândită în ultimii ani. Această practică, în multe cazuri corectă din punct de vedere științific, expune la probleme tot mai mari de dependență și abuz. [17] [18]
O utilizare specială constă în asocierea unui opioid și a unui neuroleptic (de exemplu droperidol), care poate produce o stare de sedare moderată și analgezie: această asociere se numește neuroleptoanalgezie .

Printre care acționează la nivel central medicamente opioide ne amintim morfină , petidină , buprenorfină , butorfanol , fentanil , sufetanil , etorfină , oxicodonă . Din 2007, hidromorfona a fost comercializată și în Italia, distribuită inițial doar în SUA, considerată cea mai puternică moleculă din această clasă de medicamente.

Anestezie

Opioidele sunt adesea folosite în anestezie: atât în ​​faza de premedicație, cât și în inducerea sau menținerea anesteziei. În orice caz, cea mai frecventă utilizare rămâne pentru a consolida efectele analgezice slabe ale anestezicelor. Opioidele sunt adesea utilizate înainte de operație, ca premedicație, cu scopul de a reduce anxietatea sau de a facilita inducerea anesteziei (adică trecerea de la vigilență la pierderea cunoștinței) în asociere cu medicamente precum tiopental sau propofol și, în cele din urmă, pentru a reduce cantitățile necesare de anestezice, dar mai ales pentru a oferi ameliorarea durerii postoperatorie. În anestezie, mai degrabă decât morfină, care are o acțiune prea lungă, sunt preferate alte substanțe cu o acțiune mai scurtă, pe care anestezistul le poate controla mai bine, permițând pacientului o trezire mai ușoară (de exemplu, fentanil, sufentanil și remifentanil). În anestezie echilibrată, acestea sunt adesea utilizate în combinație cu anestezice și blocante neuromusculare. Încă în domeniul anesteziologiei și resuscitării, este necesar să ne amintim de utilizarea unor opioide pentru a determina analgezia, sedarea și suprimarea stimulilor respiratori la pacienții care sunt în ventilație mecanică asistată.

Tuse

Domeniul principal de aplicare a opioidelor, după cum sa menționat, este analgezicul , în special analgezia centrală. Progresele în cercetarea farmacologică au făcut posibilă modificarea unor substanțe opioide, făcându-le incapabile să traverseze bariera hematoencefalică și exploatând astfel efectele lor periferice, fără nicio manifestare a efectelor centrale. Acesta este cazul dextrometorfanului , un stereoizomer dextrorotator al 3-metoxi levorfanolului. Această substanță are o acțiune depresivă asupra centrelor de tuse situate în măduva spinării și determină o creștere a pragului de debut. Folcodina acționează, de asemenea , în parte pentru depresia centrilor medluzivi tussivi . Mulți alți opioizi ( codeină , hidrocodonă , hidromorfonă ) sunt folosiți ca antitusivi, exploatând acțiunea sedativă specifică a acestor molecule asupra centrului tusei, situat în tulpina creierului, reducând frecvența și intensitatea crizelor de tuse. Morfina poate fi încă utilizată la pacienții cu cancer în faza terminală a unei boli de tuse intratabile. Există rapoarte despre utilizarea metadonei în acest scop, cu toate acestea este preferabil să se evite utilizarea acestei molecule datorită duratei sale lungi de acțiune și a tendinței de acumulare.

Dispnee

Opioidele pot fi folosite în mod util în unele forme de dispnee și în special în suferința respiratorie asociată cu insuficiență ventriculară stângă severă, edem pulmonar acut sau neoplasme pulmonare maligne. Medicii de îngrijire paliativă și profesioniștii din domeniul sănătății recomandă utilizarea opioidelor la pacienții cu dispnee severă rezistentă la alte tratamente (inclusiv oxigenul care reduce adesea dispneea chiar și la pacienții care nu sunt hipoxici). Un caz particular este reprezentat de subiecții care suferă de boli obstructive ale căilor respiratorii (de exemplu astm bronșic sauboli pulmonare obstructive cronice ) în care utilizarea opioidelor nu este în general recomandată sau este utilizată cu precauție extremă. În țările europene morfina și diamorfina, flancate de dihidrocodeină , hidrocodonă și oximorfonă , sunt probabil cele mai utilizate opioide cu această indicație. Cu toate acestea, nu toți opioizii par utilizabili în acest scop. Multe opioide, inclusiv morfină, hidromorfonă sau fentanil pot fi, de asemenea, administrate prin inhalare, sub formă nebulizată, dar nu este încă pe deplin înțeles dacă sunt cu adevărat eficiente.

Diaree

Multe preparate antidiareice conțin codeină, morfină sau alte opioide și sunt utilizate în mod normal ca adjuvanți în tratamentul diareei acute. Aceste molecule acționează prin încetinirea selectivă a motilității intestinale, inhibând peristaltismul, acționând direct asupra mușchilor netezi longitudinali și circulari ai peretelui intestinal.
Loperamida este un agonist al receptorilor opioizi, aproape complet lipsit de activitate a sistemului nervos central, care are o afinitate ridicată pentru clasa μ (MOR, OP 3 , receptor μ mu), în special pentru receptorii localizați în plexul myenteric, utilizate tocmai pentru anti -scopuri diareice. Organizația Mondială a Sănătății consideră că acest tip de terapie medicamentoasă are o valoare limitată și preferă terapia de rehidratare orală. Trebuie amintit că opioidele sunt contraindicate la vârsta copiilor, în special la copiii foarte mici și că nu trebuie utilizate în condiții în care inhibarea peristaltismului este contraindicată, adică sub-ocluzia intestinală sau afecțiunile diareice asociate cu colita ulcerativă sau colita din antibiotice.

Tratamentul dependenței de opioide

Metadonă și buprenorfină sunt moleculele utilizate în principal în tratamentul dependenței de opioide. Dependența de opioide iatrogenă poate apărea la persoanele tratate cu agoniști precum morfina, fentanilul, petidina sau alte substanțe acute de control al durerii sau în timpul unei spitalizări (mai mult de 5-10 zile) în unitățile de terapie intensivă. Tratamentul de detoxifiere se poate face treptat sau rapid. În multe țări, tratamentul preferat este înlocuirea opioidului de care depinde cu metadonă (un agonist opioid) administrat sub formă de sirop oral, apoi conic treptat, pe baza progresului pacientului.
Metadonă este o moleculă care se pretează tratamentului de substituție, deoarece poate fi administrată pe cale orală, nu provoacă efecte euforice, iar farmacocinetica, în principal timpul său de înjumătățire lung, permite utilizarea sa doar o dată pe zi.
Comprimatele de dihidrocodeină au fost, de asemenea, utilizate cu succes. Agonistul opioid parțial buprenorfină, sublingual, este o posibilă alternativă la metadonă în tratamentul dependenței de opiacee. Buprenorfina are avantajul de a da naștere la simptome de sevraj mai scurte și mai ușor de rezolvat decât metadona, când este întreruptă, dar nu trebuie utilizată la pacienții puternic dependenți, deoarece ar putea da naștere unui sindrom de sevraj sever. La pacienții dependenți fizic (dar nu dependenți sau dependenți de droguri), înțărcarea treptată poate fi efectuată utilizând același opioid care a cauzat dependența, deși în unele cazuri poate fi necesar să se treacă la un opioid diferit cu un profil farmacologic diferit.

Potența opioidelor

Diferenții compuși opioizi pot fi împărțiți, pe baza capacității lor de a provoca mai puțin sau mai multe analgezii, în opioide puternice și opioide slabe . Toți opioizii puternici au o capacitate analgezică mai mare decât morfina, considerată opioidul de referință. Evident, opusul este valabil pentru opioidele slabe. Când treceți de la un tip de opioid la altul, de exemplu pentru că trebuie să schimbați modul de administrare a unui medicament (care poate să nu fie disponibil în plasturi sau fiole), medicul trebuie să găsească mai întâi așa-numita „doză echivalentă” a un medicament nou, pe baza substanței active și dozei luate în prezent de pacient. În literatura medicală există multe grafice ale „echianalgeziei”, care sunt apoi traduse în reguli la îndemână care fac foarte ușoară găsirea dozei teoretice corecte prin trecerea de la un ingredient activ la altul. Distincția dintre opioidele slabe și cele puternice a fost parțial depășită de scara analgezică propusă de OMS. Organizația Mondială a Sănătății propune împărțirea opioidelor în cele utilizabile pentru durere ușoară până la moderată de cele care sunt utilizabile pentru durere moderată până la severă. Primul grup include molecule precum codeina sau dihidrocodeina . Aceste substanțe se caracterizează printr-un efect de platou și sunt adesea utilizate în combinație cu analgezice non-opioide (de exemplu paracetamol ). În al doilea grup (durere moderată-severă) cel mai utilizat opioid este cu siguranță morfina. Alte substanțe utilizabile includ fentanil , metadonă și petidină .

Clasificare

O posibilă clasificare a opioidelor include:

  • Opiacee naturale: acestea sunt alcaloizii conținuți în rășina macului de opiu, în principal morfină, codeină și tebaină . Alte plante conțin și opiacee naturale: printre acestea ar trebui să menționăm Mitragyna speciosa (cunoscută și sub numele de Kratom ), ale cărei frunze conțin un opioid care acționează în special asupra receptorilor μ (Mu, OP3) și δ (Delta, OP1). Planta Salvia divinorum (cunoscută și sub numele de Maria Pastora ), o plantă obișnuită în Mexic, are în mod natural un alcaloid opioid, cunoscut sub numele de Salvinorin A, un agonist al receptorului κ (Kappa, OP2). Alte specii de mac, altele decât papaver somniferum , produc cantități abundente de tebaină, o moleculă importantă din care începe industria farmaceutică pentru fabricarea multor opiacee semisintetice și sintetice. Din toate peste 120 de specii de mac, doar câteva produc morfină. [19]
  • Esteri de morfină: aceștia sunt compuși care sunt modest modificați din punct de vedere chimic în raport cu molecula mamă, morfina. Majoritatea acestor substanțe sunt promedicamente de morfină: diacetilmorfină (diacetat de morfină, heroină); nicomorfină (morfină dinicotinată); [20] dipropanoilmorfină (dipropionat de morfină); [21] desomorfină ; acetilpropionilmorfină; [22] dibenzoilmorfină; diacetildihidromorfină. [23]
  • Opioide semisintetice: derivă din opiacee naturale sau esteri de morfină, printre care avem hidromorfonă, hidrocodonă, oxicodonă, oximorfonă, etilmorfină și buprenorfină.
  • Opioide sintetice: acestea sunt substanțe complet sintetice și includ fentanil, petidină, levorfanol, metadonă, tramadol și dextropropoxifen.
  • Peptide opioide endogene: Acestea sunt substanțe produse în mod natural în organism, cum ar fi endorfine, encefaline, dinorfine și endomorfine. Morfina și alte opiacee, produse în cantități minime în organism, pot fi incluse în această categorie.

Tramadolul și tapentadolul sunt molecule particulare. Tramadolul este de fapt un opioid și poate fi considerat un derivat al codeinei. Molecula se comportă ca un agonist slab al receptorului μ opioid, dar la fel ca un antidepresiv triciclic clasic, blochează recaptarea serotoninei și noradrenalinei. [24] [25] Tapentadolul, un agonist slab al aceluiași receptor μ, se comportă într-un mod absolut similar. [26]

Alcaloizi naturali

Cel puțin 20 de alcaloizi naturali au fost identificați în opiu, principalii fiind:

  • Morfină: 4-21% din opiu are acțiune analgezică și captivantă (potențial ridicat)
  • Codeina: 1-25% din opiu are acțiune analgezică și captivantă (potențial mediu).
  • Thebaine: 0,2-2% din opiu nu are acțiune analgezică sau captivantă.
  • Papaverină: 0,5-2,5% opiu. [27]

Esteri de morfină

  • Diacetilmorfină (diacetat de morfină; heroină)
  • Nicomorfină (dinicotinat de morfină)
  • Dipropanoilmorfină (dipropionat de morfină)
  • Diacetildihidromorfină
  • Acetilpropionilmorfină
  • Desomorfină ( Krokodil)
  • Metildesorfină
  • Dibenzoilmorfină

Eteri ai morfinei

  • Dihidrocodeina
  • Etilmorfină
  • Heterocodeină

Derivați semisintetici ai alcaloizilor

  • Buprenorfină
  • Etorfină
  • Hidrocodonă
  • Hidromorfonă
  • Oxicodonă
  • Oximorfona

Opioide sintetice

Anilidopiperidină

O clasă de molecule extrem de lipofile care se distribuie rapid prin bariera hematoencefalică dând naștere unui răspuns rapid și puternic de tip analgezic.

  • Fentanil
  • Acetil-alfa-ametilfentanil
  • Alfametilfentanil
  • Alfentanil
  • Sufentanil
  • Remifentanil
  • Carfentanil
  • Ocfentanil
  • Omefentanil

Fenilpiperidine

  • Petidină (meperidină)
  • Ketobemidona
  • MPPP
  • Alilprodin
  • Prodine
  • PEPAP

Derivați de difenilpropilamină

  • Propoxifen
  • Dextropropoxifen
  • Dextromoramidă
  • Bezitramidă
  • Piritramida
  • Metadonă
  • Dipipanonă
  • Acetat de levometadil (LAAM)
  • Difenoxină
  • Difenoxilat
  • Loperamida

Derivați benzomorfani

  • Dezocin (agonist / antagonist)
  • Pentazocină (agonist / antagonist)
  • Fenazocina

Derivați de oripavină

  • Buprenorfină
  • Dihidroetorfină
  • Etorfină

Derivați de morfină

  • Butorfanol (agonist / antagonist)
  • Nalbufină (agonist / antagonist)
  • Levorfanol
  • Levometorfan

Alții

  • Lefetamină
  • Mentol (on receptor agonist, kappa, OP 2 )
  • Meptazinol
  • Mitraginină
  • Tilidină
  • Tramadol
  • Tapentadol

Opioizi endogeni

Opioidele endogene sunt neuropeptide produse prin hidroliza enzimatică a precursorilor inactivi sau prin îmbinarea alternativă a unor gene. Acum este clar că există unele familii separate de peptide naturale sau endogene care se leagă de receptorii opioizi. [28] Principalele sunt:

  • Endorfine
  • Encefaline
  • Dinorfinele
  • Endomorfine

Β-endorfina se exprimă din pro-opiomelanocortină (POMC), în celulele nucleului arcuat , în trunchiul creierului și în celulele sistemului imunitar și acționează prin intermediul receptorilor μ (MOP, MOR, OP3). Β-endorfina are multe efecte, influențând comportamentul sexual și apetitul printre altele. Β-endorfina este, de asemenea, secretată în circulație de glanda pituitară. Celulele POMC din nucleul arcuat sunt, de asemenea, capabile să exprime α-neo-endorfină.
Met-encefalina este larg distribuită în SNC și celulele imune. Met-encefalina este un produs al genei de creier și acționează prin receptorii μ (MOP, MOR, OP3) și δ (DOP, DOR, OP1). Leu-encefalina, de asemenea un produs al genei proencefalinei, acționează numai prin receptorii δ. Leu-encefalina și Met-encefalina au o structură comună și diferă doar într-un singur aminoacid (respectiv: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu și Tyr-Gly-Gly-Phe-Met).
Dinorfina, derivată din pre-prodinorfină, acționează prin receptorii κ (KOP, KOR, OP2) și este larg distribuită în SNC, inclusiv măduva spinării și hipotalamus, în special în nucleul arcuit și în neuronii secretori de oxitocină și vasopresină în nucleul supraoptic.
Endomorfina, de origine necunoscută, acționează prin receptorii μ, iar acțiunea sa asupra acestor receptori specifici este decisiv mai puternică decât cea a altor opioizi endogeni.

Căi de administrare a opioidelor

Există diferite tipuri de medicamente opioide pe piață, care diferă în ceea ce privește potența, durata acțiunii și modul de administrare. În ceea ce privește utilizarea medicamentelor analgezice în durerea neoplazică ( terapia durerii), OMS recomandă să prefere, ori de câte ori este posibil, calea de administrare orală și utilizarea a puține medicamente. Doar într-o minoritate de cazuri, care nu răspund la morfină pe cale orală, poate fi util să se schimbe ingredientul activ sau să se ia în considerare o cale alternativă de administrare. Alternativele la calea orală sunt:

  • Calea rectală: alternativă foarte simplă, ușor de realizat, împovărată de imprevizibilitatea absorbției, care variază de la individ la individ. Pe piață există preparate sub formă farmacologică de supozitoare sau micro-clisme. Morfina este disponibilă în ambele forme, oxicodonă și hidrocodonă numai ca micro-clisme. [29] [30]
  • Calea sublinguală și bucală: aceasta este, de asemenea, o alternativă valabilă și ușor de implementat pentru cei care nu tolerează comprimatele orale sau capsulele. Medicamentul este plasat sub limbă (sublingual) sau între gingii și obraji sau buze. Absorbția în circulația sistemică este delegată rețelei limfatice și sanguine foarte dezvoltate prezente în aceste regiuni mucoase. În literatura medicală, unele studii farmacocinetice pe pacienți cu cancer și voluntari sănătoși nu au evidențiat diferențe semnificative în biodisponibilitatea morfinei între ruta orală și cea sublinguală / bucală. [31] [32]
  • Calea transdermică: este o metodă simplă și sigură de administrare și, din acest motiv, este considerată o alternativă validă și convenabilă pentru toți cei care necesită o cale de administrare diferită de cea orală. Nu toate moleculele opioide se adaptează la această cale: morfina nu poate fi utilizată transdermic, în timp ce fentanilul, din punct de vedere fizico-chimic, are caracteristici excelente pentru utilizarea acestei modalități terapeutice. Fentanyl per via transdermica è decisamente utile in quei soggetti con dolore cronico stabilizzato, che non tollerano la morfina o la somministrazione orale di altre molecole. Studi che confrontavano morfina per os versus fentanyl cerotto transdermico hanno messo in evidenza come l'efficacia analgesica sia sovrapponibile e come i pazienti tendano spesso a preferire la terapia con il cerotto. [33] [34] [35]
  • Via endovenosa: l'infusione endovenosa continua di un oppioide garantisce concentrazioni plasmatiche costanti e riduce sia i possibili effetti collaterali dovuti a picchi di concentrazione (ad esempio sonnolenza e nausea) che quelli legati a concentrazioni di "valle" (troppo basse) consistenti sostanzialmente in una riacutizzazione della sintomatologia dolorosa e dell'angoscia. Sfortunatamente per la necessità di mantenere un accesso venoso continuo un ambiente extraospedaliero, o comunque non di tipo protetto, si presta poco ad un simile trattamento.
  • Via sottocutanea: l'infusione continua per questa via comporta una biodisponibilità degli oppioidi del tutto sovrapponibile alla via endovenosa e permette di non affrontare i problemi di sovradosaggio o sottodosaggio già segnalati. In commercio sono disponibili pompe di vario genere.

Effetti collaterali e indesiderati

Alle dosi abitualmente utilizzate le reazioni avverse più comuni nei soggetti che assumono oppioidi a scopo analgesico consistono in nausea e vomito , sonnolenza e confusione mentale , prurito , miosi e costipazione . [36] [37] La gran parte dei pazienti con l'utilizzo cronico dell'oppioide viene a sviluppare tolleranza nei confronti di quasi tutti i sopracitati effetti, con l'eccezione della stipsi. [38]
In alcuni pazienti si può riscontrare una minzione difficoltosa, oppure spasmi ureterali. È stato segnalato anche un effetto antidiuretico e ritenzione urinaria. Gli spasmi possono coinvolgere anche le vie biliari e quest'ultima evenienza può comportare disturbi della funzionalità epatica con incremento degli enzimi epatici, particolarmente AST ed ALT .
Nei pazienti che ancora conservano un minimo di autonomia funzionale e restano deambulanti è più frequente si verifichino altri disturbi quali secchezza delle fauci , sensazioni vertiginose , cefalea associata o meno a vampate di calore, sudorazione copiosa, rigidità muscolare. Spesso i soggetti in trattamento accusano disturbi del ritmo cardiaco che vanno dalla semplice sensazione di cardiopalmo (palpitazioni), fino alla tachicardia oppure al suo opposto, la bradicardia . Qualche paziente può sperimentare anche ipotensione ortostatica . Altre reazioni avverse infrequenti nei pazienti che assumono oppioidi per lenire il dolore sono ipotermia , rigidità muscolare, mioclono (in genere solo in seguito ad alti dosaggi), orticaria nonché disturbi della sfera sessuale (diminuzione della libido o della potenza sessuale, disfunzione erettile ). Nei soggetti in trattamento possono verificarsi, oltre a confusione mentale e tendenza all'assopimento, altri disturbi di tipo psichiatrico quali irrequietezza, agitazione psicomotoria , cambiamenti di umore, allucinazioni , delirio . La dermatite da contatto, il dolore e l'irritazione locale in sede di iniezione sono state riportate raramente. Ancora più raro il verificarsi di reazioni di tipo anafilattico, quasi sempre a seguito di somministrazione endovenosa.
Dosi elevate di oppioidi possono indurre ipotensione arteriosa, depressione respiratoria, insufficienza cardio-circolatoria (fino all' edema polmonare acuto ) ed il coma. Nei soggetti in età pediatrica possono verificarsi anche convulsioni. È stata anche segnalata la possibilità di sviluppo di rabdomiolisi (verosimilmente secondaria alle clonie ed alla liberazione di mioglobina dai muscoli che debbono lavorare in condizioni di sofferenza e di ipossia) e successiva progressione verso l'insufficienza renale. L'insufficienza respiratoria è probabilmente l'effetto avverso più temuto dagli anestesisti potendo condurre, nei casi più gravi, alla morte il paziente. [39]
Un sovradosaggio di oppioidi deve essere sospettato in caso si verifichi l'associazione di insufficienza respiratoria, coma e pupille a spillo . Tuttavia è necessario ricordare che le dosi tossiche di uno specifico oppioide variano notevolmente da individuo a individuo: in caso di sviluppo di tolleranza un soggetto può tollerare dosaggi che condurrebbero a morte un altro individuo. Tra i tossicodipendenti da oppiacei, ed in particolare gli eroinomani, l'edema polmonare acuto è una causa comune di morte.

Per quanto attiene alle citate vampate di calore , sembra che esse possano essere dovute al rilascio di istamina. Non tutti gli oppioidi determinano questo tipo di disturbo: fentanil e remifentanil rappresentano infatti delle importanti eccezioni, mentre morfina ed altri oppioidi hanno questo tipo di effetto, in genere dose correlato. Altri disturbi associati al rilascio di istamina sono l'orticaria, il prurito e la stessa ipotensione ortostatica.

Iperalgesia indotta da oppioidi è una reazione di tipo paradosso che è osservabile in una minoranza di pazienti in trattamento. Alcuni individui che utilizzano oppiacei per alleviare un dolore moderato o severo potrebbero paradossalmente avvertire molto più dolore dopo il ricorso all'analgesico oppioide. Questo fenomeno, anche se raro, è documentabile in alcuni pazienti cure palliative e tende a verificarsi più spesso quando il dosaggio dell'oppioide viene aumentato troppo rapidamente. [40] [41] [42] [43] [44]
È stato osservato che la soluzione a questa reazione paradossa consiste semplicemente nell'effettuare una rotazione tra diversi analgesici oppioidi fino a determinare una riduzione oppure la scomparsa del fenomeno dell'iperalgesia. [45] [46] [47] [48]

La mortalità correlata all'utilizzo di oppioidi varia da sostanza a sostanza. Ossicodone e codeina sembra che possono predisporre ad una mortalità doppia rispetto ad idrocodone. [49] A differenza di idrocodone, codeina viene metabolizzata dal citocromo P-450 , isoforma CYP2D6 , e ciò può portare a farmacocinetica molto variabile a causa di polimorfismi a singolo nucleotide ed interazioni farmacologiche. Anche ossicodone è metabolizzato dal CYP2D6, ma solo in una piccola parte, mentre l'isoenzima CYP3A4 gioca un ruolo maggiore. Il metabolismo di ossicodone, clinicamente, è quindi raramente influenzato da varianti di polimorfismi a singolo nucleotide. [50]

Come è noto i pazienti tossicodipendenti da oppiacei presentano immunocompromissione . Tuttavia anche l'utilizzo di oppioidi a scopo terapeutico, in acuto e cronico, può compromettere il funzionamento del sistema immunitario. Gli oppioidi oltre a ridurre la produzione di anticorpi, l'attività delle cellule natural killer, l'espressione di citochine e l'attività fagocitaria [51] diminuiscono la proliferazione delle cellule progenitrici dei macrofagi e dei linfociti , e influenzano la differenziazione cellulare. [52] L'uso di oppioidi influenza ed altera sia l' immunità innata che l' immunità adattativa . [52] [53] Verosimilmente gli oppioidi operano come delle citochine e tutte le principali proprietà delle citochine (paracrine, autocrine ed endocrine, ridondanza funzionale, pleiotropia) sono condivisi dagli oppiacei, i quali determinano effetti che sono sia dose che tempo-dipendenti. [54]

Astinenza da oppioidi

Diacetilmorfina, conosciuta come eroina , che è particolarmente potente e si lega in maniera molto marcata ai recettori oppiacei del cervello. Una volta attraversati i recettori l'eroina si trasforma in due composti (superata la barriera emato-encefalica) 3-monoacetilmorfina e 6-monoacetilmorfina ovvero 6-MAM e 3-MAM. Tuttavia vi è una sostanziale differenza fra eroina e quest'ultima. Oltre al fatto di essere proporzionalmente più potente l'eroina, a differenza della morfina, se iniettata produce il fenomeno noto come flash , ovvero una sensazione di intensa gratificazione che perdura per alcuni secondi. L'eroina produce assuefazione e provoca dipendenza fisica vera e propria dopo un uso continuativo della sostanza in maniera costante per qualche mese. A seconda di come reagisce il corpo questo periodo può variare anche molto, andando da un mese a sei o sette mesi. La dipendenza si instaura in maniera proporzionale alla quantità di sostanza usata quotidianamente. Una volta interrotta bruscamente la somministrazione della sostanza si avranno sintomi da astinenza, sintomi la cui intensità può variare da lievi disturbi come insonnia ed agitazione, a sintomi molto più marcati. Un tossicodipendente che utilizza eroina da molto tempo, una volta sospesa, andrà incontro all'astinenza in un lasso di tempo che varia dalle 8 alle 16 ore dall'ultima somministrazione. Nelle prime 24 ore si manifesterà attraverso un'irrequietezza estrema, sudorazione, palpitazioni, naso che cola e pupille dilatate. Proseguendo oltre le 24 ore si manifesteranno nausea, vomito, scariche di diarrea, crampi, dolori muscolari, totale insonnia, sudorazione profusa e vampate di caldo e freddo, costringendo la persona in astinenza a scoprirsi completamente per poi vestirsi in maniera pesante. La sindrome da astinenza da eroina raggiunge il suo picco fra il terzo e il quinto giorno dall'ultima volta che è stato usato lo stupefacente, per poi ridursi gradualmente nell'arco di 8-10 giorni. Esistono farmaci sintomatici per ridurre, almeno in parte, questi sintomi, di solito vengono utilizzate benzodiazepine o neurolettici per l'agitazione e l'insonnia e farmaci antidolorifici e miorilassanti per il dolore ed i crampi. Un'altra questione è l'aspetto psicologico della privazione, che dura molto più a lungo e che, se non è stata presa una decisione profonda, porta spesso a ricadute, per questo motivo il periodo di astinenza non dovrebbe mai essere affrontato da soli. In seguito sorgerà il bisogno di utilizzare nuovamente la droga, spesso un bisogno che sorge all'improvviso anche dopo un bicchiere di vino, e risulta molto intenso ( la parola inglese craving indica questo stato, in cui il pensiero è fisso sul desiderio della sostanza).

Note

  1. ^ S. Norn, PR. Kruse; E. Kruse, [History of opium poppy and morphine]. , in Dan Medicinhist Arbog , vol. 33, 2005, pp. 171-84, PMID 17152761 .
  2. ^ E. Aziz, B. Nathan; J. McKeever; . Avicenna, Anesthetic and analgesic practices in Avicenna's Canon of Medicine. , in Am J Chin Med , vol. 28, n. 1, 2000, pp. 147-51, DOI : 10.1142/S0192415X00000180 , PMID 10794127 .
  3. ^ H. Coenen, AW. Sertüner, [On the year of morphine discovery in Paderborn by Sertürner]. , in Arch Pharm Ber Dtsch Pharm Ges , vol. 287, n. 4, 1954, pp. 165-80, PMID 13198184 .
  4. ^ C. Warolin, PJ. Robiquet, [Pierre-Jean Robiquet]. , in Rev Hist Pharm (Paris) , vol. 47, n. 321, 1999, pp. 97-110, PMID 11625518 .
  5. ^ DF. Musto, Opium, cocaine and marijuana in American history. , in Sci Am , vol. 265, n. 1, Lug 1991, pp. 40-7, PMID 1882226 .
  6. ^ [Charles Gabriel Pravaz: centenary of the invention of the Pravaz hypodermic syringe]. , in Rev Bras Med , vol. 11, n. 4, aprile 1954, p. 299, PMID 13194995 .
  7. ^ N. Howard-Jones, The origins of hypodermic medication. , in Sci Am , vol. 224, n. 1, gennaio 1971, pp. 96-102, PMID 4922816 .
  8. ^ MA. Quinones, Drug abuse during the Civil War (1861-1865). , in Int J Addict , vol. 10, n. 6, 1975, pp. 1007-20, PMID 1104493 .
  9. ^ JE. Eckenhoff, LW. Funderburg, Observations on the use of the opiate antagonists nalorphine and levallorphan. , in Am J Med Sci , vol. 228, n. 5, novembre 1954, pp. 546-53, PMID 13207115 .
  10. ^ C. Stein, M. Schäfer; H. Machelska, Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. , in Nat Med , vol. 9, n. 8, Ago 2003, pp. 1003-8, DOI : 10.1038/nm908 , PMID 12894165 .
  11. ^ C. Stein, LJ. Lang, Peripheral mechanisms of opioid analgesia. , in Curr Opin Pharmacol , vol. 9, n. 1, febbraio 2009, pp. 3-8, DOI : 10.1016/j.coph.2008.12.009 , PMID 19157985 .
  12. ^ M. Busch-Dienstfertig, C. Stein, Opioid receptors and opioid peptide-producing leukocytes in inflammatory pain--basic and therapeutic aspects. , in Brain Behav Immun , vol. 24, n. 5, Lug 2010, pp. 683-94, DOI : 10.1016/j.bbi.2009.10.013 , PMID 19879349 .
  13. ^ RN. Upton, TJ. Semple; PE. Macintyre, Pharmacokinetic optimisation of opioid treatment in acute pain therapy. , in Clin Pharmacokinet , vol. 33, n. 3, Set 1997, pp. 225-44, DOI : 10.2165/00003088-199733030-00005 , PMID 9314613 .
  14. ^ GC. Alexander, SP. Kruszewski; DW. Webster, Rethinking opioid prescribing to protect patient safety and public health. , in JAMA , vol. 308, n. 18, novembre 2012, pp. 1865-6, DOI : 10.1001/jama.2012.14282 , PMID 23150006 .
  15. ^ NI. Cherny, Opioid analgesics: comparative features and prescribing guidelines. , in Drugs , vol. 51, n. 5, Mag 1996, pp. 713-37, PMID 8861543 .
  16. ^ GW. Hanks, C. Reid, Contribution to variability in response to opioids. , in Support Care Cancer , vol. 13, n. 3, marzo 2005, pp. 145-52, DOI : 10.1007/s00520-004-0730-2 , PMID 15761703 .
  17. ^ S. Okie, A flood of opioids, a rising tide of deaths. , in N Engl J Med , vol. 363, n. 21, novembre 2010, pp. 1981-5, DOI : 10.1056/NEJMp1011512 , PMID 21083382 .
  18. ^ AS. Bohnert, M. Valenstein; MJ. Bair; D. Ganoczy; JF. McCarthy; MA. Ilgen; FC. Blow, Association between opioid prescribing patterns and opioid overdose-related deaths. , in JAMA , vol. 305, n. 13, aprile 2011, pp. 1315-21, DOI : 10.1001/jama.2011.370 , PMID 21467284 .
  19. ^ P. Salehi, A. Sonboli; AF. Zavareh; F. Sefidkon; M. Dayeni; B. Cheraghi, Narcotic alkaloids of four papaver species from Iran. , in Z Naturforsch C , vol. 62, n. 1-2, pp. 16-8, PMID 17425099 .
  20. ^ P. Vadon, P. Rehak, [Comparison of the analgesic effect of nicomorphine in two different solutions (author's transl)]. , in Wien Med Wochenschr , vol. 129, n. 8, aprile 1979, pp. 217-20, PMID 452619 .
  21. ^ EL. May, AE. Jacobson, Chemistry and pharmacology of homologs of 6-acetyl-and 3,6-diacetylmorphine. , in J Pharm Sci , vol. 66, n. 2, febbraio 1977, pp. 285-6, PMID 402470 .
  22. ^ LW. Whitehouse, CJ. Paul; KH. Gottschling; BA. Lodge; AW. By, Antinociceptive activity of propionyl esters of morphine: a reevaluation. , in J Pharm Sci , vol. 79, n. 4, aprile 1990, pp. 349-50, PMID 2352148 .
  23. ^ S. Hosztafi, I. Köhegyi; C. Simon; Z. Fürst, Synthesis and analgetic activity of nicotinic esters of morphine derivatives. , in Arzneimittelforschung , vol. 43, n. 11, novembre 1993, pp. 1200-3, PMID 7904819 .
  24. ^ MO. Rojas-Corrales, E. Berrocoso; J. Gibert-Rahola; JA. Micó, Antidepressant-like effects of tramadol and other central analgesics with activity on monoamines reuptake, in helpless rats. , in Life Sci , vol. 72, n. 2, novembre 2002, pp. 143-52, PMID 12417248 .
  25. ^ MO. Rojas-Corrales, E. Berrocoso; J. Gibert-Rahola; JA. Micó, Antidepressant-like effect of tramadol and its enantiomers in reserpinized mice: comparative study with desipramine, fluvoxamine, venlafaxine and opiates. , in J Psychopharmacol , vol. 18, n. 3, Set 2004, pp. 404-11, DOI : 10.1177/026988110401800305 , PMID 15358985 .
  26. ^ CT. Hartrick, RJ. Rozek, Tapentadol in pain management: a μ-opioid receptor agonist and noradrenaline reuptake inhibitor. , in CNS Drugs , vol. 25, n. 5, Mag 2011, pp. 359-70, DOI : 10.2165/11589080-000000000-00000 , PMID 21476608 .
  27. ^ Merck Georg, Vorläufige Notiz über eine neue organische Base im Opium (Avviso preliminare di una nuova base organica nell'oppio) , in Annalen der Chemie und Pharmacie , vol. 66, 1848, pp. 125–128.
  28. ^ BJ. Pleuvry, Opioid receptors and their ligands: natural and unnatural. , in Br J Anaesth , vol. 66, n. 3, marzo 1991, pp. 370-80, PMID 1673056 .
  29. ^ L. Cole, CD. Hanning, Review of the rectal use of opioids. , in J Pain Symptom Manage , vol. 5, n. 2, aprile 1990, pp. 118-26, PMID 2189930 .
  30. ^ C. Ripamonti, E. Bruera, Rectal, buccal, and sublingual narcotics for the management of cancer pain. , in J Palliat Care , vol. 7, n. 1, 1991, pp. 30-5, PMID 2045992 .
  31. ^ T. Davis, AW. Miser; CL. Loprinzi; JS. Kaur; NL. Burnham; AM. Dose; MM. Ames, Comparative morphine pharmacokinetics following sublingual, intramuscular, and oral administration in patients with cancer. , in Hosp J , vol. 9, n. 1, 1993, pp. 85-90, PMID 8406404 .
  32. ^ JM. Robison, DJ. Wilkie; B. Campbell, Sublingual and oral morphine administration. Review and new findings. , in Nurs Clin North Am , vol. 30, n. 4, Dic 1995, pp. 725-43, PMID 7501539 .
  33. ^ S. Ahmedzai, D. Brooks, Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. , in J Pain Symptom Manage , vol. 13, n. 5, Mag 1997, pp. 254-61, PMID 9185430 .
  34. ^ R. Payne, SD. Mathias; DJ. Pasta; LA. Wanke; R. Williams; R. Mahmoud, Quality of life and cancer pain: satisfaction and side effects with transdermal fentanyl versus oral morphine. , in J Clin Oncol , vol. 16, n. 4, aprile 1998, pp. 1588-93, PMID 9552070 .
  35. ^ S. Mercadante, G. Porzio; P. Ferrera; F. Fulfaro; F. Aielli; L. Verna; P. Villari; C. Ficorella; V. Gebbia; S. Riina; A. Casuccio, Sustained-release oral morphine versus transdermal fentanyl and oral methadone in cancer pain management. , in Eur J Pain , vol. 12, n. 8, novembre 2008, pp. 1040-6, DOI : 10.1016/j.ejpain.2008.01.013 , PMID 18353696 .
  36. ^ DJ. Duthie, WS. Nimmo, Adverse effects of opioid analgesic drugs. , in Br J Anaesth , vol. 59, n. 1, gennaio 1987, pp. 61-77, PMID 2881564 .
  37. ^ SA. Schug, D. Zech; S. Grond, Adverse effects of systemic opioid analgesics. , in Drug Saf , vol. 7, n. 3, pp. 200-13, PMID 1354445 .
  38. ^ Doyle D., Hanks G.; Cherney I.; Calman K., Oxford Textbook of Palliative Medicine , 3rd, Oxford University Press, 2004, ISBN 0-19-856698-0 .
  39. ^ TA. Bowdle, Adverse effects of opioid agonists and agonist-antagonists in anaesthesia. , in Drug Saf , vol. 19, n. 3, Set 1998, pp. 173-89, PMID 9747665 .
  40. ^ GR. Wilson, GM. Reisfield, Morphine hyperalgesia: a case report. , in Am J Hosp Palliat Care , vol. 20, n. 6, pp. 459-61, PMID 14649563 .
  41. ^ J. Vella-Brincat, AD. Macleod, Adverse effects of opioids on the central nervous systems of palliative care patients. , in J Pain Palliat Care Pharmacother , vol. 21, n. 1, 2007, pp. 15-25, PMID 17430825 .
  42. ^ LF. Chu, DJ. Clark; MS. Angst, Opioid tolerance and hyperalgesia in chronic pain patients after one month of oral morphine therapy: a preliminary prospective study. , in J Pain , vol. 7, n. 1, gennaio 2006, pp. 43-8, DOI : 10.1016/j.jpain.2005.08.001 , PMID 16414554 .
  43. ^ C. Zöllner, [Do opioids induce hyperalgesia?]. , in Anaesthesist , vol. 59, n. 11, novembre 2010, pp. 983-6, 988-93, DOI : 10.1007/s00101-010-1803-x , PMID 20967403 .
  44. ^ A. DuPen, D. Shen; M. Ersek, Mechanisms of opioid-induced tolerance and hyperalgesia. , in Pain Manag Nurs , vol. 8, n. 3, Set 2007, pp. 113-21, DOI : 10.1016/j.pmn.2007.02.004 , PMID 17723928 .
  45. ^ PG. Fine, Opioid insights:opioid-induced hyperalgesia and opioid rotation. , in J Pain Palliat Care Pharmacother , vol. 18, n. 3, 2004, pp. 75-9, PMID 15364634 .
  46. ^ S. Mitra, Opioid-induced hyperalgesia: pathophysiology and clinical implications. , in J Opioid Manag , vol. 4, n. 3, 2008, pp. 123-30, PMID 18717507 .
  47. ^ SM. Silverman, Opioid induced hyperalgesia: clinical implications for the pain practitioner. , in Pain Physician , vol. 12, n. 3, Mag-Giu 2009, pp. 679-84, PMID 19461836 .
  48. ^ S. Mercadante, E. Arcuri, Hyperalgesia and opioid switching. , in Am J Hosp Palliat Care , vol. 22, n. 4, Mag-Giu 2009, pp. 291-4, PMID 16082916 .
  49. ^ DH. Solomon, JA. Rassen; RJ. Glynn; K. Garneau; R. Levin; J. Lee; S. Schneeweiss, The comparative safety of opioids for nonmalignant pain in older adults. , in Arch Intern Med , vol. 170, n. 22, Dic 2010, pp. 1979-86, DOI : 10.1001/archinternmed.2010.450 , PMID 21149754 .
  50. ^ CF. Samer, Y. Daali; M. Wagner; G. Hopfgartner; CB. Eap; MC. Rebsamen; MF. Rossier; D. Hochstrasser; P. Dayer; JA. Desmeules, Genetic polymorphisms and drug interactions modulating CYP2D6 and CYP3A activities have a major effect on oxycodone analgesic efficacy and safety. , in Br J Pharmacol , vol. 160, n. 4, giu 2010, pp. 919-30, DOI : 10.1111/j.1476-5381.2010.00709.x , PMID 20590588 .
  51. ^ R. Vallejo, O. de Leon-Casasola; R. Benyamin, Opioid therapy and immunosuppression: a review. , in Am J Ther , vol. 11, n. 5, Set-Ott 2004, pp. 354-65, PMID 15356431 .
  52. ^ a b S. Roy, HH. Loh, Effects of opioids on the immune system. , in Neurochem Res , vol. 21, n. 11, novembre 1996, pp. 1375-86, PMID 8947928 .
  53. ^ L. McCarthy, M. Wetzel; JK. Sliker; TK. Eisenstein; TJ. Rogers, Opioids, opioid receptors, and the immune response. , in Drug Alcohol Depend , vol. 62, n. 2, aprile 2001, pp. 111-23, PMID 11245967 .
  54. ^ PK. Peterson, TW. Molitor; CC. Chao, The opioid-cytokine connection. , in J Neuroimmunol , vol. 83, n. 1-2, marzo 1998, pp. 63-9, PMID 9610674 .

Bibliografia

  • Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics 12ª ed. Brunton, Chabner e Knollman, McGraw Hill
  • Farmacologia molecolare e cellulare 3ª ed., Paoletti, Nicosia, Fumagalli, UTET

Altri progetti

Collegamenti esterni