Paracetamol

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Notă despre dezambiguizare.svg Dezambiguizare - Dacă sunteți în căutarea single-ului Calcutta din 2018, consultați Paracetamol (single) .
Avvertenza
Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Paracetamol
N-acetil-p-aminofenol.svg
Paracetamol-din-xtal-3D-bile.png
Numele IUPAC
N - (4-hidroxifenil) etanamidă
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 8 H 9 NU 2
Masa moleculară ( u ) 151,17 g / mol
numar CAS 103-90-2
Numărul EINECS 203-157-5
Codul ATC N02 BE01
PubChem 1983
DrugBank DB00316
ZÂMBETE
CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O
Proprietăți fizico-chimice
Densitate (g / cm 3 , în cs ) 1.263
Solubilitate în apă 12,8 g / L
Temperatură de topire 169 ° C
Date farmacologice
Mod de
administrare
perfuzie orală , rectală , intravenoasă
Date farmacocinetice
Metabolism hepatic
Jumătate de viață 1-4 ore
Excreţie renal
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
iritant
Atenţie
Fraze H 302 - 315 - 319 - 335
Sfaturi P 261 - 305 + 351 + 338 [1]
Cristale de paracetamol la microscop

Paracetamolul (sau acetaminofenul , N -acetil-para-aminofenolul) [2] este un medicament cu acțiune analgezică și antipiretică utilizat pe scară largă atât singur, cât și în combinație cu alte substanțe, de exemplu în preparatele obișnuite fără prescripție medicală pentru răcelile virale sau medicamente pentru tratamentul durerii atât acute, cât și cronice. În Italia este mai bine cunoscut sub denumirea comercială de Tachipirina®, dar medicamentul este cunoscut și cu multe alte nume. [3]

Istorie

Julius Axelrod (în imagine) și Bernard Brodie au demonstrat că paracetamolul este un metabolit al acetanilidei și fenacetinei

Paracetamolul a fost sintetizat pentru prima dată în 1878 de Harmon Northrop Morse prin reducerea p- nitrofenolului cu staniu în acid acetic glacial, conform următoarei reacții chimice :

unde acțiunea reducătoare a metalului și a acidului transformă p- nitrofenol în p- aminofenol , care este imediat acetilat. El a început să-l folosească numai în scopuri medicale încă din anii cincizeci ai secolului XX .

Inițial acetanilida și fenacetina , derivați ai anilinei , au fost folosiți ca antipiretice la alegere, dar au avut consecințe toxice puternice asupra pacientului. De fapt, mulți ani mai târziu s-a descoperit că efectele benefice produse prin administrarea de acetanilidă sau fenacetină au fost determinate de faptul că organismul a transformat ambele molecule în paracetamol. Prin urmare, paracetamolul a fost substanța care a provocat cu adevărat analgezia și scăderea temperaturii. Când o substanță activă din punct de vedere farmacologic își are originea, ca în cazul paracetamolului, după administrarea unui alt produs (acetanilidă sau fenacetină), acest produs este denumit precursor , în timp ce substanța care se formează se numește metabolit activ . Prin urmare, paracetamolul a fost metabolitul activ atât al acetanilidei, cât și al fenacetinei.

Comparativ cu precursorii săi, care nu se mai utilizează în farmacologie , paracetamolul avea două avantaje importante: 1) nu este toxic (la doze normale); 2) este mai ușor de sintetizat.

În plus, comparativ cu toate celelalte AINS , nu prezintă gastrolezivitate și nefrotoxicitate.

Din 1949 , paracetamolul a început să fie folosit ca medicament; este singurul analgezic derivat din anilină care continuă să fie utilizat în clinică.

Administrare și biodisponibilitate

Paracetamol 500 mg comprimate
Paracetamolul pur este o pulbere cristalină albă

Paracetamolul poate fi administrat pe căi diferite și are o biodisponibilitate ridicată, care nu suferă modificări majore, cu excepția cazurilor de boli hepatice cronice. De fapt, la nivelul ficatului , molecula este transformată într-un metabolit care este toxic pentru țesutul hepatic. Cu toate acestea, la dozele utilizate în mod obișnuit, riscurile de hepatotoxicitate sunt nule, atât de mult încât utilizarea paracetamolului nu este contraindicată la copii sau în timpul sarcinii .

Efectul analgezic apare prompt (aproximativ 11 minute) după administrarea orală, iar timpul de înjumătățire al medicamentului este de 1-4 ore.

Doza maximă recomandată (Farmacopeea SUA) este de 4 grame pe zi, iar doza unică nu trebuie să depășească un gram, în timp ce Farmacopeea oficială italiană recomandă să nu luați mai mult de 3 grame pe zi. Deși cu prudență cu privire la reducerea dozei la subiecții cu insuficiență hepatică, paracetamolul este considerat un tratament de primă linie în terapia medicamentoasă a durerii și este poziționat la primul pas pe scara OMS a tratamentului durerii cronice.

Mecanism de acțiune

Paracetamolul aparține categoriei AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), dar afinitatea sa scăzută pentru ciclooxigenazele 1 și 2 (COX-1 și COX-2) stă la baza unei activități antiinflamatoare foarte slabe. Se crede (Graham GG, Scott KF 2005) că acțiunea antiinflamatorie se poate atribui unei inhibiții slabe a căii de sinteză a prostaglandinelor . In vivo, adică atunci când concentrația de acid arahidonic este scăzută (<5 µmol / L), producția de prostaglandine este determinată în principal de COX-1 și într-o măsură mai mică de COX-2. În condiții fiziologice și la doze terapeutice de paracetamol, acțiunea sa inhibitoare slabă asupra COX-1, care catalizează biosinteza predominantă cu rată scăzută, devine, prin urmare, semnificativă și produce efectele ușoare de reducere a inflamației observate in vivo .

În afara inhibării COX-1, pare să existe o a treia izoformă ciclooxigenază exprimată în creier (COX-3) care poate fi ținta preferată a paracetamolului și a altor antipiretice . Inhibarea acestei enzime , care sa dovedit a fi o variantă moleculară a COX-1, poate explica unele dintre efectele analgezice și antipiretice centrale mediate de paracetamol la om, deoarece acestea nu par a fi importante la șobolani.

Acțiunea analgezică se datorează în schimb metabolitului AM404 [4] .

Efecte toxicologice

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: otrăvirea cu paracetamol .

Un risc legat de utilizarea acestuia este reprezentat de prezența sa în mai multe medicamente, atât ca o singură substanță, cât și în combinație, iar acest lucru duce adesea la supradozaj. Dozele care depășesc patru grame de substanță pe zi (referitoare la un adult care cântărește 80 kg sau mai mult) sunt considerate periculoase pentru sănătate, toxicitatea vizând ficatul cu efecte potențial fatale. O doză de 10 - 15 grame este letală, deoarece duce la hepatită fulminantă (în funcție de susceptibilitatea subiectului individual, chiar și cantități mai mici de 50% pot fi fatale). Din acest motiv, doza zilnică maximă recomandată la alcoolici nu trebuie să depășească 2,5 grame pe zi. [5]

Toxicitate hepatică

Paracetamolul este metabolizat de celulele zonei 3 ale acinusului hepatic . În aceste celule există o concentrație mare de citocrom P450 , care transformă paracetamolul în N- acetilbenzoquinoneimină , un compus foarte reactiv și toxic, care afectează în principal proteinele hepatice. Toxicitatea N- acetilbenzoquinoneiminei este strâns legată de prezența pe inel a două legături duble: una cu azot și cealaltă cu oxigen .

De asemenea, celulele zonei 1 ale acinusului hepatic pot conjuga paracetamol cu glutation (GSH) și pot forma un glutation-conjugat , ușor de eliminat, dar, deoarece concentrația glutationului în celulele zonei 1 este scăzută, în principal citocromul P450 al zona 3. În general, toxicitatea acestei substanțe este legată de puterea limitată de detoxifiere a GSH; în caz de ingestie excesivă, paracetamolul duce la necroza celulelor hepatice în 3-5 zile.

Toxicitate renală

În cazul otrăvirii cu supradozaj, acetaminofenul este potențial toxic pentru rinichi .

Antidoturi

În cazurile de otrăvire, acetilcisteina este utilizată ca antidot în doze mari (140 mg / kg ca doză de încărcare urmată de 70 mg / kg la fiecare 4 ore), [6] sau glutation redus (GSH) intravenos .

Sarcina și alăptarea

Studiile clinice efectuate pe oameni nu au arătat efecte teratogene sau fetotoxice. Potrivit unui număr mic de studii, utilizarea paracetamolului în timpul sarcinii ar putea fi asociată cu un risc redus de avort spontan și de naștere prematură. [ citație necesară ] Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) a plasat paracetamolul în clasa B pentru utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii. Clasa B include medicamente ale căror studii asupra reproducerii la animale nu au prezentat un risc pentru făt și pentru care nu există studii controlate la om sau medicamente ale căror studii pe animale au arătat un efect nociv (pe lângă o scădere a fertilității).) Care nu a fost confirmat în studii controlate la femei în primul trimestru și pentru care nu există dovezi de rău la sfârșitul sarcinii. [7] [8]

Paracetamolul este excretat în laptele matern în cantități nesemnificative clinic. Pe baza datelor disponibile din literatura medicală, utilizarea paracetamolului la femeile care alăptează nu este contraindicată.

Avertizări

Toxicitate hepatică
Doza toxică unică minimă la adulții sănătoși este cuprinsă între 7,5 și 10 grame și este egală sau mai mare de 150 mg / kg la copii. Paracetamolul poate induce toxicitate hepatică mai ales atunci când este administrat în doze mari sau când intervalul de timp dintre o doză și următoarea este mai mic decât cel recomandat (4-6 ore). Simptomele hepatotoxicității includ greață, vărsături, sedare , transpirație, dureri abdominale, concentrație crescută de transaminază și bilirubină serică, timp de protrombină crescut la mai mult de 20 de secunde. Urmează insuficiența hepatică, encefalopatia , coma și moartea. Insuficiența hepatică poate fi complicată de acidoză , edem cerebral , hipotensiune arterială , hemoragie, hipoglicemie , infecție și insuficiență renală.
Riscul bolilor hepatice poate crește la pacienții cărora li se administrează medicamente care induc metabolismul oxidativ al paracetamolului; în caz de post sau diete cu conținut scăzut de proteine [9] ; în caz de deficit de vitamina E , în primele zile de retragere a alcoolului la alcoolicii cronici. [10]
Alcoolism
Interacțiunea dintre alcool și acetaminofen este complexă. Poate exista o vulnerabilitate mai mare la efectele toxice hepatice ale acetaminofenului, mai ales atunci când medicamentul este administrat în primele câteva zile de aport nealcoolic la alcoolicii cronici. Prin urmare, poate fi recomandabil să nu se oprească consumul de alcool, la alcoolicii cronici, în timpul tratamentului cu paracetamol. [10] Deși consumul cronic de alcool nu duce neapărat la o creștere a hepatotoxicității iatrogene atunci când paracetamolul se administrează la dozele terapeutice recomandate, [11] riscul potențial poate crește datorită prezenței unor factori predispozanți suplimentari precum disfuncția hepatică preexistentă și / sau o epuizare a rezervelor de glutation (prin care se elimină metabolitul hepatotoxic al paracetamolului, N -acetil-p-benzoquinoneimină).
Pacienți renali / deshidratați
La copii și adolescenți cu deshidratare sau insuficiență renală, paracetamolul este medicamentul de elecție față de ibuprofen . [12]
Nefropatia cronică
La pacienții cu afecțiuni renale cronice, nu este necesar să se reducă doza de paracetamol (pentru a fi diagnosticată boală cronică renală în stadiu incipient, afectarea rinichilor trebuie să fie prezentă timp de trei luni sau mai mult confirmată de anomalii patologice sau markeri de afectare renală. ulterioare ale bolii, este suficient pentru diagnostic o reducere a ratei estimate de filtrare glomerulară , e-GFR, timp de trei luni sau mai mult). [13]
Deficiență G6PD
Administrarea paracetamolului în doze terapeutice nu induce hemoliza la pacienții cu favism (deficit de enzimă glucoză-6-fosfat dehidrogenază , G6PD). G6PD este o enzimă necesară pentru stabilitatea sângelui și deficiența sa poate expune celulele roșii din sânge la daune oxidative și hemoliză ( anemie hemolitică ). Relația cauză și efect dintre paracetamol și anemia hemolitică nu a fost confirmată, iar episoadele de anemie hemolitică raportate în asociere cu paracetamol sunt cel mai probabil atribuite supradozajului . [14] [15] [16] [17]

Distribuție și comerț

Numele

Cel mai folosit nume din Statele Unite, Japonia, Canada, Venezuela, Columbia și Iran este Acetaminofen . În literatura științifică internațională, denumirea generică cea mai frecvent utilizată este paracetamol . [18] [19] [20]

Ambele denumiri sunt derivate din numele moleculei: para - acet il aminofen ol și par a - acet il il am inofen ol . În unele contexte este utilizată abrevierea APAP, din A cetil- P ara- A mino P henol.

Cost

Prețul cu ridicata în țările în curs de dezvoltare în 2016 a fost mai mic de 0,01 USD pe porție. [21] În Statele Unite, în 2016, a costat aproximativ 0,04 USD pe doză. [22]

În Europa, prețul variază de la țară la țară: zece doze din genericul ieftin costă 0,54 EUR în Portugalia, 0,91 EUR în Franța și 1,97 EUR în Germania. [23]

Volumele de utilizare

În 2019, a fost al 17-lea cel mai prescris medicament din Statele Unite, de peste 29 de milioane de ori. [24]

Notă

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. din 14.09.2012
  2. ^ (EN) p-Acetaminofenol, număr CAS: 8055-08-01 , pe ChemIndustry.com. Adus la 13 ianuarie 2018 .
  3. ^ Indexul denumirilor comerciale , pe drugs.agenziafarmaco.gov.it .
  4. ^ Activitatea analgezică a paracetamolului este prevenită de blocarea receptorilor canabinoizi CB1 , în Eur. J. Pharmacol. , vol. 531, 1–3, februarie 2006, pp. 280-1, DOI : 10.1016 / j.ejphar . 2005.12.015 , PMID 16438952 .
  5. ^ Recomandarea Food and Drug Administration
  6. ^ (EN) Michael Zell Kanter, Comparația acetilcisteinei orale și iv în tratamentul otrăvirii cu acetaminofen , în Am J Health Syst Pharm, vol. 63, nr. 19, 2006, pp. 1821-1827, PMID 16990628 . Adus la 31 octombrie 2007 .
  7. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling In diverse Therapeutic Classes ( PDF ), fda.gov , Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. Accesat la 27 iunie 2013 .
  8. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Droguri în timpul sarcinii: o problemă de clasificare a riscurilor și informații pentru prescriptori. , în Drug Saf , vol. 14, n. 2, februarie 1996, pp. 69-77, PMID 8852521 .
  9. ^ Whitcomb DC și colab., JAMA, 1994, 272, 1845
  10. ^ a b Gomez-Moreno G. și colab., Med. Oral. Patol. Oral. Cir. Bucal., 2008, 13 (4), E235
  11. ^ Prescott LF și colab., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989, 36, 291
  12. ^ John CM și colab., Arch. Dis. Copil., 2007, 92, 524
  13. ^ Dtb, Drug and Therapeutics Bullettin, 2006, vol 44 (12), 89
  14. ^ Beutler E., NEJM, 1991, 24, 1743
  15. ^ Bartsocas CS, Acta Haematol., 1982, 67, 228
  16. ^ Pootrakul P. și colab., Acta Haematol., 1983, 69, 358
  17. ^ Cottava F. și colab., Medical and Surgical Pediatrics, 1990, 12, 631
  18. ^ Pamela Macintyre, David Rowbotham și Suellen Walker, Clinical Pain Management Ediția a doua: Acute Pain , CRC Press, 26 septembrie 2008, p. 85, ISBN 978-0-340-94009-9 ( arhivat 17 august 2016) .
  19. ^ Denumire internațională neproprietară pentru preparatele farmaceutice (Lista recomandată nr. 4) ( PDF ), în Cronica OMS , vol. 16, n. 3, martie 1962, pp. 101–111.
  20. ^ Terminologie aprobată de TGA pentru medicamente, Secțiunea 1 - Substanțe chimice ( PDF ), Administrarea produselor terapeutice, Departamentul de sănătate și îmbătrânire, guvernul australian, iulie 1999, p. 97 ( arhivat la 11 februarie 2014) .
  21. ^ Paracetamol , la mshpriceguide.org . Adus la 11 ianuarie 2016 .
  22. ^ Prețuri de acetaminofen, cupoane și programe de asistență pentru pacienți , pe drugs.com . Adus pe 19 februarie 2016 ( arhivat pe 16 februarie 2016) .
  23. ^ ( FR ) Les prix en Europe - La boîte paracétamol 10 comprimés (générique) , pe linternaute.com . Accesat la 10 octombrie 2018 .
  24. ^ Top 300 din 2019 , pe clincalc.com , ClinCalc. Adus la 26 februarie 2019 .

Bibliografie

  • Botting R. COX-2 inhibibil de paracetamol. J Physiol Pharmacol. 2000 Dec; 51 (4 Pt 1): 609-18.
  • Graham GG, Scott KF. Mecanismul de acțiune al paracetamolului. Sunt J Ther. 2005 ianuarie-februarie; 12 (1): 46-55. Revizuire. PMID 15662292 [PubMed - indexat pentru MEDLINE]
  • Chandrasekharan NV și colab. COX-3, o variantă de ciclooxigenază-1 inhibată de acetaminofen și alte medicamente analgezice / antipiretice: clonare, structură și expresie. Proc Natl Acad Sci US A. 2002 15 octombrie; 99 (21): 13926-31. Epub 2002 19 septembrie.
  • Schwab JM, Schluesener HJ, Laufer S. COX-3: doar un alt COX sau ținta elusivă solitară a paracetamolului? Lancet. 22 martie 2003; 361 (9362): 981-82.
  • Botting R, Ayoub SS. COX-3 și mecanismul de acțiune al paracetamolului / acetaminofenului. Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acids. 2005 februarie; 72 (2): 85-87.
  • Mallet C și colab. Pentru analgezia indusă de acetaminofen sunt necesare sisteme endocannabinoide și serotoninergice. Durere 30 septembrie 2008; 139 (1): 190-200. PMID 18485596 [PubMed - indexat pentru MEDLINE]

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Controlul autorității LCCN (EN) sh85000454 · GND (DE) 4250278-0 · BNE (ES) XX550781 (data)