Receptor (biochimie)

În biochimie , un receptor este o proteină , transmembranară sau intracelulară, care se leagă cu un factor specific, ligand definit, provocând o schimbare conformațională a receptorului după care apare un răspuns celular sau un efect biologic.

Diagrama unui receptor de membrană: ligandul (verde) leagă receptorul (portocaliu) provocând o modificare conformațională care activează sistemele de transducție a semnalului intracelular (roșu)

Simțul farmacologic , pe de altă parte, este mai larg, deoarece receptorul este orice moleculă , ținta medicamentului în cauză. Definiția receptorului capătă un sens mai larg în domeniul farmacologic decât în cel biochimic. De fapt, un receptor este definit ca orice structură biologică care devine ținta medicamentului. Astfel de structuri pot fi proteine, enzime, lipide și acizi nucleici.

Tipurile de receptori

Receptorii pot fi împărțiți în două familii mari, în funcție de locația lor celulară:

receptori transmembranari;
receptori intracelulari.

Receptorii transmembranari

Același subiect în detaliu: Receptorul transmembranar .

Receptor transmembranar: E = spațiu extracelular; I = spațiu intracelular; P = membrana plasmatică

Receptorii transmembranari, mai simplu definiți și receptorii de membrană, sunt o clasă de receptori care au domenii extracelulare, transmembranare și intracelulare. De asemenea, acest tip de receptori pot fi împărțiți în două clase diferite: ionotrop și metabotrop.

receptori ionotropi numiți și receptori de canal: sunt receptori a căror deschidere determină fluxul de ioni. Între acestea:
- receptor colinergic nicotinic , care leagă neurotransmițătorul acetilcolină
- receptori sigma (δ)
- receptorul glicinei
- Receptorul GABA tip A și C
- receptorul glutamatului
  - Receptor AMPA
  - Receptor NMDA
- Receptorii serotonergici de tip 5-HT3
receptori metabotropi : clasa de receptori care, în urma interacțiunii cu ligandul specific, induc o cascadă de reacții celulare. Acestea pot fi urmărite înapoi la 4 tipuri distincte de receptori:
- Receptorii cuplați cu proteina G : structuri de receptori transmembranari constând din 7 domenii transmembranare (TM) al căror răspuns este modulat de o proteină G. Printre aceste tipuri de receptori putem găsi:
  - receptor colinergic muscarinic , care leagă neurotransmițătorul acetilcolină
  - receptori adrenergici , care leagă catecolaminele ( adrenalină și noradrenalină )
  - receptorul GABA de tip B
  - receptorul angiotensinei
  - receptorul canabinoid
  - receptorul colecistochininei
  - receptorii dopaminei
  - receptorul leucotrienelor
  - receptori opioizi
  - receptorul rodopsinei
  - receptorul somatostatinei
  - Receptorii PAR activați cu protează
  - probabil multe altele încă nedefinite
- receptorii tirozin kinazei , inclusiv:
  - Receptor EGF (factor de creștere epidermică)
  - receptorul eritropoietinei
  - Receptor IGF-1
- receptori pentru citokine, numiți și receptori cuplați cu kinază : sunt receptori a căror structură și mecanism de acțiune este similară cu cea a receptorilor tirozin kinazei. Spre deosebire de acestea, receptorii citokinici nu au activitate de tirozin kinază intrinsecă, dar activitatea este mediată de o kinază celulară.
- receptori guanilil ciclaza: sunt receptori cu activitate guailato-ciclaza, slab reprezentati in organismele superioare. Ne putem aminti:
  - receptor peptidic natriuretic
  - receptorul guanilinei

Receptorii intracelulari

Același subiect în detaliu: Receptor intracelular .

Ele sunt a doua mare familie de receptori, care se află în interiorul celulei, identificabile în două compartimente distincte: în citosol și în nucleu.

Caracteristici generale

Receptorii pot fi transmembranari, adică pot traversa întreaga membrană plasmatică sau pot fi găsiți doar pe o parte a acesteia.
Receptorii de membrană conțin unul sau mai multe segmente hidrofobe de tip alfa structurate în helix care traversează membrana de mai multe ori.

Receptorii transmembranari

Receptorii cuplați cu proteina G

Ele sunt, de asemenea, cunoscute sub numele de metabotropice . Sunt receptorii a căror structură genetică este cea mai bine conservată.

Acestea sunt formate din 7 lanțuri polipeptidice care traversează membrana. Acestea sunt cuplate cu „al doilea mesager” numit proteine G , care exercită efecte celulare prin eliberarea ionilor de calciu sau prin fosforilare .

Receptorul muscarinic pentru acetilcolină și receptorii adrenergici aparține acestei clase.

Au o regiune largă și foarte variabilă, care formează un inel (numit „buclă”), care corespunde locului de atașament al proteinei G. Regiunea responsabilă de legarea cu agonistul se găsește în zona extracelulară pentru molecule hidrofile și mici ( cum ar fi peptidele ), în timp ce se află în interiorul membranei pentru molecule mai hidrofobe, cum ar fi noradrenalina .

Receptorii cuplați cu proteina G pot fi, de asemenea, activi din punct de vedere constituțional, în absența oricăror agoniști. Ei au propria activitate enzimatică, iar sosirea ligandului permite o amplificare a efectului.

Sarcina lor constă în activarea (pG) și în inhibarea (pG i) a doi mesageri, efectori reale ale mesajului purtat de ligand.

Acestea sunt adenilat și fosfolipază C , care produc respectiv AMP ciclic , primul și diacilglicerol (DAG) și inozitol trifosfat (IP 3 ) cel din urmă. Aceștia acționează și asupra fosfolipazei A , care induce formarea acidului arahidonic și, de asemenea, asupra canalelor ionice .

Această varietate extremă în transducția mesajului, în ciuda aparentei promiscuități, menține incredibil specificul mesajului.

Receptoare cuplate kinază

Receptorii pentru insulină și pentru diverse citokine aparțin acestei clase.

Au doar o alfa- helix transmembranară. Zona citoplasmatică are o porțiune kinazică cu un domeniu intracelular cunoscut sub numele de SH2 , care se autofosforilează.

Această activitate este urmată de o cascadă de kinază care permite amplificarea mesajului.

Receptorii cuplați cu guanilat ciclază

Nu diferă prea mult de receptorii tirozin kinazei. De asemenea, această clasă, prin cGMP , posedă capacitate de fosforilare.

Nu sunt neapărat transmembranare.

	Canalele ionice reglate de liganzi	Receptorii cuplați cu proteina G	Receptoare cuplate kinază	Receptorii nucleari
Locație	Membrană	Membrană	Membrană	Intracelular
Efector	Canal	Enzimă sau canal	Enzimă	Transcrierea genei
Cuplare	Direct	Proteina G	Direct	Prin ADN
Exemple	Receptor nicotinic al acetilcolinei , receptor al $GABA_{A}$ ${\ displaystyle GABA_ {A}}$ $GABA_ {A}$	Receptor muscarinic al acetilcolinei , receptori adrenergici	Receptori pentru insulină , factori de creștere , citokine	Receptori pentru steroizi și hormoni tiroidieni
Structura	Ansamblu oligomeric de subunități care înconjoară porul central	Structuri monomerice cuprinzând șapte $\alpha$ ${\ displaystyle \ alpha}$ $\ alfa$ - Helice transmembranare	Helix transmembranar unic care conectează domeniul extracelular al receptorului la domeniul kinazei intracelulare	Structură monomerică cu receptor și domenii separate pentru legarea ADN-ului

Canalele ionice

Același subiect în detaliu: Canalul ionic .

Numite și ionotrope , acestea sunt receptori transmembranari.
Unele canale ionice pot fi atașate direct la un receptor, deschizându-se atunci când acesta primește ligandul.
În altele, cea mai simplă interacțiune este blocarea fizică a porilor canalului. Acest caz este exemplificat prin acțiunea anestezicelor locale asupra canalului de sodiu .
Exemple mai complicate de interacțiune canal-medicament includ modularea canalelor de calciu : în acest caz, procesul de deschidere a canalului poate fi inhibat sau activat de conformația structurală a ligandului dihidropiridină .

Canalul cel mai des luat în considerare este receptorul nicotinic al acetilcolinei . Se compune din cinci subunități diferite numite cu literele grecești: două subunități α, una subunitate β, una γ și una δ. Fiecare subunitate prin membrana celulară de patru ori, apoi un total de 20 alfa-helice. Canalul este foarte mare și poate fi văzut la microscopul electronic .
Site-ul receptor pentru aceticolin se găsește pe subunitățile alfa ; ambele site-uri trebuie să fie ocupate pentru ca canalul să fie activat.

Eterogenitatea moleculară din diferitele tipuri de receptori ionotropi, chiar răspunzând la un singur ligand, este foarte mare, iar semnificația sa funcțională rămâne încă neclară.

Legătura receptor-ligand

Legarea dintre receptor și ligand este o reacție definită ca echilibru dinamic. Ligandul se leagă de receptorul liber, induce răspunsul și apoi se detașează de acesta, în conformitate cu legea acțiunii în masă și în conformitate cu următoarea formulă:

\left[Ligando\right]\cdot \left[Recettore\right]{\underset {K_{d}}{\rightleftharpoons }}\left[ligando-recettore\right]

{\ displaystyle \ left [Ligand \ right] \ cdot \ left [Receptor \ right] {\ underset {K_ {d}} {\ rightleftharpoons}} \ left [ligand-receptor \ right]}

{\ displaystyle \ left [Ligand \ right] \ cdot \ left [Receptor \ right] {\ underset {K_ {d}} {\ rightleftharpoons}} \ left [ligand-receptor \ right]}

unde Kd indică constanta de disociere care reprezintă capacitatea ligandului de a se disocia de receptorul său și, prin urmare, este un indice al afinității ligandului pentru receptor

Modularea răspunsurilor receptorilor

Sistemul ligand-receptor este un echilibru dinamic ale cărui condiții sunt continuu reglate de aceleași interacțiuni ligand-receptor. Deficiența, excesul sau supraexpunerea receptorului la ligand pot perturba răspunsul și semnalul generat de receptor.

Modulația transducției semnalului are loc la 4 niveluri de control distincte:

Recaptare și feedback (retroacțiune) : ligandul, odată detașat de receptorul său, poate fi recaptat de către celula care l-a eliberat. Cantitatea de ligand de recaptare reglează eliberarea ulterioară a aceluiași ligand: dacă cantitatea de recaptare este insuficientă, va fi sintetizat mai mult ligand; dacă, pe de altă parte, cantitatea recoltată este excesivă, eliberarea ligandului va fi redusă.
Fosforilarea : acest semnal acționează la nivelul interacțiunii ligand-receptor. Celulele, prin intermediul proceselor de fosforilare și defosforilare a receptorilor, sunt capabile să moduleze afinitatea receptorului pentru ligand. De obicei, fosforilarea receptorilor induce o schimbare conformațională a receptorului, care își pierde afinitatea pentru ligandul său. Interacțiunea este mai scurtă, mai dificilă sau mai puțin durabilă, astfel încât răspunsul generat este mai mic.
Desensibilizare , downregulation (downregulation) și upreglement (upreglement) . Desensibilizarea este pasul care precede reglarea descendentă. Receptorii, încă prezenți la nivelul membranei, își pierd capacitatea de a transduce semnalul. Aceasta este urmată de reglarea descendentă: receptorii sunt legați de proteine (cum ar fi clatrina ) și încorporați în vezicule specifice din membrană. Acest proces se numește internalizare și are funcția de a reduce numărul de receptori care se pot lega de ligand, fără a distruge receptorul în sine. Apoi, dacă este necesar, fără a fi necesară sintetizarea altora noi, receptorii pot fi expuși rapid pe membrană. Spre deosebire de reglarea descendentă, reglarea ascendentă este definită: în absența sau defectul unui ligand, celula își expune toți receptorii într-o încercare de a captura tot ligandul posibil.
Ultimul nivel de control este modularea celui de-al doilea mesager . Acest lucru este deosebit de important în receptorii metabotropi. Prin modificarea activității celui de-al doilea mesager, puteți ajusta răspunsul. Adenil ciclaza sintetizează AMPc, care este un al doilea mesager. Activarea fosfodiesterazei duce la degradarea AMPc; scăderea AMPc scade posibilitatea transducției mesajului.

Receptorii ca ținte de droguri

Foarte des medicamentul este analog cu substratul unei enzime și acționează ca un concurent, inhibând acțiunea substratului natural într-un mod ireversibil ( aspirină pe ciclooxigenază ) sau reversibil (de exemplu: neostigmină pe acetilcolinesterază ).

Prin urmare, cele două concepte sunt ușor diferite:

în primul caz, receptorul se găsește adesea inserat într-o membrană celulară, indiferent dacă este plasmă , mitocondrială sau nucleară
în al doilea caz poate fi, de asemenea , o enzimă sau alte molecule dizolvate (gândiți-vă, de exemplu, la moleculele prezente în sânge).

Exemple de receptori de droguri obișnuiți

Receptorii	Agoniști	Antagoniști
Colinergic nicotinic	Acetilcolină , nicotină	Tubocurarină , $\alpha$ ${\ displaystyle \ alpha}$ $\ alfa$ -bungarotoxina
$\beta$ ${\ displaystyle \ beta}$ $\ beta$ -adrenergic	Noradrenalină	Propranolol
Histaminergic ( $H_{1}$ ${\ displaystyle H_ {1}}$ $H_1$ )	Histamina	Mepyramine
Histaminergic ( $H_{2}$ ${\ displaystyle H_ {2}}$ $H_2$ )	Impromidină	Ranitidină
Opiacee ( $\mu$ ${\ displaystyle \ mu}$ $\ mu$ )	Morfină	Naloxonă
5- $HT_{2}$ ${\ displaystyle HT_ {2}}$ $HT_ {2}$ (serotoninergic)	5-HT ( serotonină )	Ketanserina
Dopaminergic ( $D_{2}$ ${\ displaystyle D_ {2}}$ $D_ {2}$ )	Dopamina , bromocriptina	Clorpromazină
Insulină	Insulină	Străin
Estrogen	Etinilestradiol	Tamoxifen
Progesteron	Norethisterone	Danazol

Portalul de biologie : Accesați intrările Wikipedia care se ocupă de biologie