Receptorul dopaminei D1

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Receptorul dopaminei D 1 , cunoscut și sub numele de RDD1 (DRD1 în engleză), este o proteină care la om este codificată de gena RDD1 . [1] [2] [3]

Distribuția țesuturilor

Pe baza tehnicilor Northern blot și hibridizare in situ, expresia mRNA DRD1 în sistemul nervos central este cea mai mare în striatul dorsal ( caudat și putamen ) și striatul ventral ( nucleul accumbens și tuberculul olfactiv). [4] Niveluri scăzute ale expresiei mRNA DRD1 apar în amigdala basolaterală, cortexul cerebral , sept , talamus și hipotalamus . [4]

Funcţie

Receptorul de dopamină din subtipul D 1 este cel mai abundent receptor de dopamină din sistemul nervos central. Acești receptori cuplați cu proteina G stimulează adenilat ciclaza și activează indirect protein kinaza A , stimulând neuronul. Receptorii D 1 reglează creșterea și dezvoltarea neuronală, mediază anumite răspunsuri comportamentale și modulează receptorul D 2 al dopaminei . [5] Siturile alternative de transcripție au ca rezultat două variante de transcripție ale acestei gene. [6] a fost observată Formarea D 1 -D 2 heteromers.

Producție

La om, gena DRD1 este exprimată în principal în striat ; la șoarece atât în ​​striat, cât și în nucleul accumbens și în tuberculul olfactiv . Exprimarea genelor de către modelele Allen Brain Atlas la om și șoareci au fost găsite ( Allen Mouse and Human Brain Atlases sunt proiecte ale Institutului Allen pentru Știința Creierului din Seattle , încercând să combine genomica cu neuroanatomia pentru crearea hărților de expresie genetică pentru șoarecele și creierul uman).

Liganzi

Structuri chimice ale agoniștilor D selectivi 1 [7] [8]

Există un număr de liganzi selectivi pentru receptorii D 1. Majoritatea liganzilor cunoscuți se bazează pe dihidrexidină sau prototip parțial agonist de benzoazepină SKF-38393 (derivat din antagonistul prototip SCH-23390) [9] . Receptorul D 1 are un grad ridicat de omologie structurală cu receptorul de dopamină D 5, și ambele medicamente similare se leaga. [10] Niciunul dintre liganzii cunoscuți nu este selectiv pentru D 1 sau D 5, dar benzoazepinele sunt în general mai selective pentru receptorii D 1 și D 5 decât familia receptorilor D 2 . Unele benzoazepine au o activitate intrinsecă ridicată, în timp ce altele nu. În 2015, primul modulator alosteric pozitiv pentru receptorul D 1 uman a fost descoperit. [11]

Agoniști

Mulți agoniști ai receptorilor D1 sunt utilizați în clinică. Acestea includ apomorfină , pergolidă , rotigotină și terguridă. Aceste medicamente sunt preferențial agoniști ai receptorilor asemănători D2. Fenoldopamul este un agonist selectiv parțial al receptorului D1 care nu traversează bariera hematoencefalică și este utilizat intravenos în tratamentul hipertensiunii . Dihidrohexidina și hadrogolida (ABT-431) (un promedicament A-86929 cu biodisponibilitate îmbunătățită) sunt singurii agoniști selectivi activi de tip D1, studiați clinic la om la nivel clinic [12] . Dar, deoarece cauzează hipotensiune profundă și, respectiv, diskinezie , acestea nu au fost dezvoltate în continuare pentru uz clinic. [12] [13] [14]

Lista agoniștilor D 1

  • Derivați ai dihidroexidinelor
    • A-86929 - agonist complet cu selectivitate de 14 ori pentru D1 versus D2 [9] [15] [16]
    • Dihidrexidină - agonist complet cu selectivitate de 10 ori pentru D 1 versus D 2 studiat în clinica de fază II ca potențiator cognitiv. [17] [18] A arătat efecte antiparkinsoniene profunde la primatele tratate cu MPTP, [19] dar provoacă hipotensiune profundă. [9] Dihidroexidinele sunt utilizate în demonstrații ale selectivității funcționale [20] cu receptori dopaminergici. [21] [22]
    • Dinapsolin - agonist complet cu selectivitate de 5 ori mai mare pentru D 1 decât pentru D 2 [9]
    • Dinoxilină - agonist complet cu afinitate egală pentru D 1 și D 2 [9]
    • Doxantrin - agonist complet cu selectivitate de 168 ori mai mare pentru D 1 decât pentru D 2 [9]
  • Derivați benzazepinici
    • SKF-81297 - de 200 de ori mai selectiv pentru D 1 pe orice alt receptor [9]
    • SKF-82.958 - de 57 de ori mai selectiv pentru D 1 decât pentru D 2 [9]
    • SKF-38393 - selectivitate foarte mare pentru D 1 și afinitate neglijabilă pentru orice alt receptor [9]
    • Fenoldopam - extrem de selectiv pentru receptorul D 1 periferic , agonist parțial utilizat clinic ca antihipertensiv [9]
    • 6-Br-APB - de 90 de ori mai selectiv pentru D 1 decât pentru D 2 [9]
  • Alții
    • Stefolidina - alcaloid cu proprietăți agoniste și antagoniste pentru D1 și D2, prezintă efecte antipsihotice
    • A-68930
    • A-77.636
    • CY-208.243 - activitate intrinsecă ridicată a agonistului parțial cu selectivitate moderată pentru D 1 ca pentru D 2 , membru al familiei ergolinei, cum ar fi pergolida și bromocriptina .
    • SKF-89145
    • SKF-89.626
    • 7,8-dihidroxi-5-fenil-octahidrobenzo [ h ] izochinolină: extrem de puternic, agonist complet cu afinitate mare [23]
    • Cabergolina - agonism D 1 slab, foarte selectiv pentru receptorii D 2 și serotonină
    • Pergolidă - (similar cu cabergolină) slab D 1 agonism, foarte selectiv pentru D2 și diferiți receptori ai serotoninei

Antagoniști

Multe antipsihotice tipice și atipice sunt antagoniști ai receptorilor D1 și antagoniști ai receptorilor D2. Nu au fost aprobați antagoniști ai receptorului D1 pentru utilizare clinică. Ecopipamul este un antagonist selectiv al receptorului de tip D1 care a fost studiat clinic la om pentru tratamentul diferitelor afecțiuni, inclusiv schizofrenie , abuz de cocaină , obezitate , jocuri de noroc patologice și sindromul Tourette , cu rezultate vizibile. Medicamentul a produs depresie moderată și anxietate, care este reversibilă în studiile clinice, dar trebuie să-și finalizeze dezvoltarea.

Lista antagoniștilor receptorilor D 1

  • Derivați benzazepinici
    • SCH-23.390 - de 100 de ori selectivitate pentru D 1 peste D 5 [9]
    • SKF-83.959 - de 7 ori mai selectiv pentru D 1 decât pentru D 5 cu afinitate neglijabilă pentru alți receptori; acționează ca antagonist D 1 și agonist D 5 [9]
    • Ecopipam (SCH-39.166) - un antagonist selectiv 1/5 D care a fost în curs de dezvoltare ca medicament anti-obezitate, dar care a fost întrerupt [9]

Interacțiuni proteină-proteină

Receptorul dopaminergic D 1 interacționează cu:

  • COPG2
  • COPG
  • DNAJC14

Oligomeri receptori

ID 1 formează heteromeri cu receptori dopaminici D 2 , D 3 , histamină H 3 , μ opioid.

Notă

  1. ^ Dearry A, Gingrich JA, Falardeau P, Fremeau RT, Bates MD, Caron MG, Clonarea moleculară și expresia genei pentru un receptor de dopamină D 1 uman , în Nature , vol. 347, nr. 6288, septembrie 1990, pp. 72-6, DOI : 10.1038 / 347072a0 , PMID 2144334 .
  2. ^ Zhou QY, Grandy DK, Thambi L, Kushner JA, Van Tol HH, Cone R, Pribnow D, Salon J, Bunzow JR, Civelli O, Clonarea și expresia receptorilor de dopamină D 1 pentru om și șobolan , în Nature , vol. 347, nr. 6288, septembrie 1990, pp. 76–80, DOI : 10.1038 / 347076a0 , PMID 2168520 .
  3. ^ Sunahara RK, Niznik HB, Weiner DM, Stormann TM, Brann MR, Kennedy JL, Gelernter JE, Rozmahel R, Yang YL, Israel Y, receptor de dopamină umană D 1 codificat de o genă intronlessă pe cromozomul 5 , în Nature , vol. 347, nr. 6288, septembrie 1990, pp. 80-3, DOI : 10.1038 / 347080a0 , PMID 1975640 .
  4. ^ a b Schetz JA, Sibley DR (2007). „Capitolul 7: Neurotransmisia dopaminergică”. În Sibley DR. Manual de neurofarmacologie contemporană . Hoboken, NJ: Wiley-Interscience. p. 226. ISBN 9780471660538 . Localizarea expresiei acidului ribonucleic mesager al receptorului D1 (ARNm) a fost mapată utilizând analiza nordică și hibridizarea in situ (pentru o revizuire, vezi [54]). Expresia ARNm a receptorului D1 este cea mai mare în putamenul caudat, nucleul accumbens și tuberculul olfactiv. Niveluri mai mici de expresie se găsesc în amigdala basolaterală, cortexul cerebral, sept, talamus și hipotalamus.
  5. ^ ML Paul, AM Graybiel, JC David și HA Robertson, receptorii de dopamină asemănători D1 și D2 activează sinergic rotația și expresia c-fos în striatul epuizat cu dopamină într-un model de șobolan al bolii Parkinson , în The Journal of Neuroscience , vol. 12, nr. 10, 1992, pp. 3729–3742.
  6. ^ Entrez Gene: receptorilor DRD1 dopamină D 1 , la ncbi.nlm.nih.gov.
  7. ^ Juan Pablo Cueva, Gianfabio Giorgioni și Russell A. Grubbs, trans-2,3-Dihidroxi-6a, 7,8,12b-tetrahidro-6H-cromeno [3,4-c] izochinolină: sinteză, rezoluție și farmacologie preliminară Caracterizarea unui nou agonist complet al receptorului dopaminei D1 , în Journal of Medicinal Chemistry , vol. 49, nr. 23, 1 noiembrie 2006, pp. 6848–6857, DOI : 10.1021 / jm0604979 . Adus de 26 mai 2017.
  8. ^ MR Michaelides, Y. Hong și S. DiDomenico, (5aR, 11bS) -4,5,5a, 6,7,11b-hexahidro-2-propil-3-tia-5-azaciclopent-1-ena [c] -fenantren-9,10-diol (A-86929): un agonist puternic și selectiv al dopaminei D1 care menține eficacitatea comportamentală după administrarea și caracterizarea repetate a promedicamentului său diacetil (ABT-431) , în Journal of Medicinal Chemistry , vol. 38, nr. 18, 1 septembrie 1995, pp. 3445–3447. Adus de 26 mai 2017.
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n ( EN ) Jing Zhang, Bing Xiong și Xuechu Zhen, liganzi ai receptorilor dopaminei D1: Unde suntem acum și unde mergem , în Medicinal Research Reviews , vol. 29, nr. 2, 1 martie 2009, pp. 272–294, DOI : 10.1002 / med.20130 , PMID 18642350 . Adus la 13 martie 2017.
  10. ^ (RO) Roger K. Sunahara, Hong-Chang Guan și Brian F. O'Dowd, Clonarea genei pentru un receptor uman de dopamină D5 cu afinitate mai mare pentru dopamină decât D1 , în Nature, vol. 350, n. 6319, 18 aprilie 1991, pp. 614-619, DOI : 10.1038 / 350614a0 , PMID 1.826.762 . Adus la 13 martie 2017.
  11. ^ Martin A. Lewis, Lisa Hunihan și John Watson, Descoperirea modulatorilor alosterici pozitivi ai receptorului dopaminei D1: caracterizarea farmacologiei și identificarea reziduurilor care reglează selectivitatea speciilor , în Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală , vol. 354, nr. 3, 1 septembrie 2015, pp. 340–349, DOI : 10.1124 / jpet.115.224071 . Adus la 25 aprilie 2017.
  12. ^ a b Daniel R Rosell, Lauren C Zaluda și Margaret M McClure, Efectele receptorului de dopamină D1 Agonist Dihydrexidine (DAR-0100A) asupra memoriei de lucru în tulburarea schizotipală a personalității , în Neuropsihofarmacologie , vol. 40, nr. 2, 25 aprilie 2017, pp. 446–453, DOI : 10.1038 / npp . 2014.192 , PMID 25074637 .
  13. ^ (EN) William J. Giardina și Michael Williams, Adrogolide HCl (ABT-431; DAS-431), un promedicament al agonistului receptorului dopaminei D1, A-86929: Farmacologie preclinică și date clinice în CNS Drug Reviews, Vol. 7, nr. 3, 1 septembrie 2001, pp. 305–316, DOI : 10.1111 / j.1527-3458.2001.tb00201.x . Adus la 25 aprilie 2017.
  14. ^ PJ Blanchet, J. Fang și M. Gillespie, Efectele dihidrexidinei agoniste ale receptorului D1 complet al dopaminei în boala Parkinson , în Neuropharmacologie clinică , vol. 21, n. 6, 1 noiembrie 1998, pp. 339-343. Adus la 25 aprilie 2017.
  15. ^ Michael R. Michaelides, Yufeng Hong și Stanley DiDomenico, (5aR, 11bS) -4,5,5a, 6,7,11b-Hexahydro-2-propyl-3-thia-5-azacyclopent-1-ena [c] fenantren-9,10-diol (A-86929): un agonist puternic și selectiv al dopaminei D1 care menține eficacitatea comportamentală după administrarea și caracterizarea repetate a promedicamentului său diacetil (ABT-431) , în Journal of Medicinal Chemistry , vol. 38, nr. 18, 1 septembrie 1995, pp. 3445–3447, DOI : 10.1021 / jm00018a002 . Adus de 26 mai 2017.
  16. ^ Mitsuaki Yamashita, Ken-ichi Yamada și Kiyoshi Tomioka, Construction of Arene-Fused-Piperidine Motifs by Asymmetric Addition of 2-Trityloxymethylaryllithiums to Nitroalkenes: The Asymmetric Synthesis of a Dopamine D1 Full Agonist, A-86929 , in Journal of the American of Societate , vol. 126, nr. 7, 1 februarie 2004, pp. 1954–1955, DOI : 10.1021 / ja031760n . Adus de 26 mai 2017.
  17. ^ Qiwen Mu, Kevin Johnson și Paul S. Morgan, O singură doză de 20 mg din agonistul complet al dopaminei D1 dihidrexidină (DAR-0100) crește perfuzia prefrontală în schizofrenie , în Schizophrenia Research , vol. 94, nr. 1-3, 1 august 2007, pp. 332–341, DOI : 10.1016 / j.schres.2007.03.033 . Adus de 26 mai 2017.
  18. ^ Mark S. George, Christine E. Molnar și Emily L. Grenesko, O doză unică de 20 mg de dihidrexidină (DAR-0100), un agonist D1 cu dopamină completă, este sigură și tolerată la pacienții cu schizofrenie , în Schizophrenia Research , vol. 93, nr. 1-3, 1 iulie 2007, pp. 42-50, DOI : 10.1016 / j.schres.2007.03.011 . Adus de 26 mai 2017.
  19. ^ (EN) Jane R. Taylor, Matthew S. Lawrence și D. Eugene Redmond, Dihydrexidine, a full dopamine D1 agonist, Reduce MPTP-ioduced parkinsonism la maimuțe , în European Journal of Pharmacology, vol. 199, nr. 3, pp. 389–391, DOI : 10.1016 / 0014-2999 (91) 90508-nr . Adus de 26 mai 2017.
  20. ^ (EN) Jonathan D. Urban, William Clarke și Mark von Zastrow, Selectivitatea funcțională și conceptele clasice ale farmacologiei cantitative în Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală, vol. 320, nr. 1, 1 ianuarie 2007, pp. 1-13, DOI : 10.1124 / jpet.106.104463 . Adus de 26 mai 2017.
  21. ^ (EN) David M. Mottola, Jason D. Kilts și Mechelle M. Lewis, Selectivitatea funcțională a agoniștilor receptori de dopamină. I. Activarea selectivă a receptorilor dopaminergici postsinaptici D2 conectați la adenilat ciclază , în Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , vol. 301, n. 3, 1 iunie 2002, pp. 1166–1178, DOI : 10.1124 / jpet.301.3.1166 . Adus de 26 mai 2017.
  22. ^ (EN) Jason D. Kilts, Hilary S. Connery și Elaine G. Arrington, Selectivitatea funcțională a agoniștilor receptori de dopamină. II. Acțiuni ale dihidrexidinei în celulele MN9D transfectate cu receptor D2L și lactotrofe hipofizare , în Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , vol. 301, n. 3, 1 iunie 2002, pp. 1179–1189, DOI : 10.1124 / jpet.301.3.1179 . Adus de 26 mai 2017.
  23. ^ Lisa A. Bonner, Benjamin R. Chemel și Val J. Watts, Easy Synthesis of Octahydrobenzo [h] isoquinolines: Novel and Highly Potent D1 Dopamine Agonists , în Bioorganic & medicinal chimie , vol. 18, nr. 18, 15 septembrie 2010, pp. 6763–6770, DOI : 10.1016 / j.bmc.2010.07.052 . Adus de 26 mai 2017.

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Dopamine_Receptor_D1&oldid=121757432 ”