Ritonavir

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Ritonavir
Structura ritonavirului.svg
Ritonavir-din-xtal-Mercur-3D-bile.png
Numele IUPAC
1,3-tiazol-5-ilmetil N - [(2 S , 3 S , 5 S ) -3-hidroxi-5 - [(2 S ) -3-metil-2 - {[metil ({[2- ( propan-2-il) -1,3-tiazol-4-il] metil}) carbamoil] amino} butanamido] -1,6-difenilhexan-2-il] carbamat
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 37 H 48 N 6 O 5 S 2
Masa moleculară ( u ) 720,946 g / mol
numar CAS 155213-67-5
Numărul EINECS 605-001-5
Codul ATC J05 AE03
PubChem 392622
DrugBank DB00503
ZÂMBETE
O=C(OCc1cncs1)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)C[C@H] (Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)N(C)Cc1c sc(n1)C(C)C)C(C)C
Date farmacocinetice
Jumătate de viață 3-5 ore
Excreţie predominant fecale
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
iritant
Atenţie
Fraze H 302 + 312 + 332
Sfaturi P 280 [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Ritonavirul (cunoscut sub numele de ABT-538 în faza experimentală) este un medicament antiretroviral care aparține clasei de inhibitori de protează , [2] [3] [4] utilizat în tratamentul infecției cu HIV. Ritonavirul face frecvent parte din terapia HAART (terapie antiretrovirală foarte activă) care constă tocmai în combinația de medicamente inhibitoare de protează cu alte medicamente care vizează blocarea proliferării virusului HIV. Ritonavirul este adesea un medicament asociat cu terapia HAART nu atât pentru acțiunea sa antiretrovirală, cât și pentru dozele subterapeutice [5] pentru capacitatea sa de a inhiba aceeași enzimă care metabolizează ceilalți inhibitori de protează. Proprietățile inhibitoare ale ritonavirului se reflectă în niveluri plasmatice mult mai ridicate decât celelalte medicamente, ceea ce permite clinicianului să le administreze la doze mai mici și mai rar, maximizând efectele benefice ale acestora. [6] [7]

fundal

Ritonavirul este un medicament care a fost descoperit și dezvoltat de cercetătorii de la compania farmaceutică Abbott. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat ritonavirul la 1 martie 1996. În noiembrie 2003, compania Abbott a decis să crească prețul ritonavirului (vândut în SUA ca Norvir) cu 1,71 USD / zi la 8,57 USD / zi, provocând proteste și procese din partea consumatorilor. Compania farmaceutică GlaxoSmithKline (GSK), care a încheiat un acord comercial cu Abbott cu câteva luni mai devreme pentru a utiliza ritonavir cu inhibitorul său ( fosamprenavir ), a dat în judecată și Abbott, susținând că creșterea prețului Norvir a avut loc cu încălcarea legilor antitrust americane, deoarece Abbott ar fi exploatat poziția sa de monopol (singurul producător al Norvir) de a proteja un alt medicament al aceleiași companii, lopinavir / ritonavir (denumirea comercială Kaletra), de medicamentele concurente. De fapt, creșterea strategică a prețului Norvir a avut loc în momentul crucial al lansării de noi inhibitori de protează de la companiile farmaceutice concurente, inclusiv GSK, care necesită asocierea cu ritonavir și, prin urmare, a provocat o creștere a costurilor de utilizare. scopul conservării cotelor de piață ale Kaletra. La 30 martie 2010, un juriu american a emis un verdict prin care l-a găsit pe Abbott vinovat de încălcarea contractului său cu GSK, dar în același timp respinge acuzațiile GSK despre presupusul comportament de monopol al lui Abbott. În august 2011, cele două companii au convenit, cu aprobarea instanței, pentru o plată de către Abbott de 52 de milioane de dolari către GSK pentru încălcarea constatată a contractului. [8]

Mecanism de acțiune

Ritonavirul a fost dezvoltat inițial ca un inhibitor al proteazei HIV. În ultimii ani, medicamentul a fost rar exploatat pentru activitatea sa antivirală intrinsecă, dar rămâne utilizat pe scară largă ca amplificator și amplificator al altor inhibitori de protează. Mai precis, ritonavirul este utilizat pentru a inhiba o anumită enzimă hepatică responsabilă de metabolismul normal al inhibitorilor de protează, citocromul P450 3A4 (CYP3A4). [9] CYP3A4 este prezent în tractul intestinal și ficat, unde joacă un rol cheie în metabolismul de primă trecere a inhibitorilor de protează. Structura moleculară a ritonavirului inhibă CYP3A4, astfel încât chiar și o doză mică (doză subterapeutică) poate fi utilizată pentru a spori acțiunea altor inhibitori de protează. Această descoperire a dus la o reducere drastică a efectelor adverse și la o eficiență și tolerabilitate îmbunătățite a inhibitorilor de protează și a terapiei HAART. [10] Pe de altă parte, inhibarea ritonavirului pe CYP3A4 conduce, de asemenea, la interacțiuni și modificări ale eficacității altor numeroase medicamente, ceea ce face co-administrarea extrem de dificilă de gestionat.

Farmacocinetica

S-a observat un profil prelungit de absorbție după administrarea orală a unei doze de ritonavir de 400 mg. Concentrația plasmatică maximă este mai mare de 5 micrograme / ml. [11] Luarea ritonavirului cu alimente are ca rezultat o absorbție îmbunătățită. Timpul deînjumătățire plasmatică al medicamentului variază între 4 și 8 ore. Legarea de proteinele plasmatice (în special glicoproteina acidă alfa 1 umană (AAG) și albumina ) este de aproximativ 98-99%. Medicamentul este distribuit în diferite țesuturi biologice (în special în țesutul limfatic) și în organele care ating valori maxime în ficat , glandele suprarenale , pancreas , rinichi și tiroidă . Ritonavirul traversează bariera hematoencefalică cu mare dificultate și, prin urmare, intră în creier doar în cantități minime. Ritonavirul este metabolizat de citocromul hepatic P450 , în special de izoenzima CYP3A4 și într-o măsură mai mică de izoenzima CYP2D6 și CYP2C9 . [12] [13] [14] Metabolitul principal este izopropiltiazolul, rezultat dintr-o reacție oxidativă, care are o acțiune antivirală comparabilă cu cea a medicamentului original. [13] Eliminarea medicamentului are loc în principal pe calea biliară: aproximativ 86% din doza administrată se găsește în fecale, în timp ce eliminarea prin rinichi joacă un rol mai puțin important.

Utilizări clinice

Ritonavir este utilizat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru a trata persoanele cu HIV -1, adulții și copiii cu vârsta peste doi ani. Medicamentul are funcția, dacă este combinat cu alte medicamente într-un cocktail precis, de a prelungi viața pacientului cu imunodeficiență și de a încetini evoluția infecției cu HIV în SIDA . Într-adevăr, regimurile de tratament care combină ritonavirul cu alți inhibitori de protează (saquinavir, indinavir, lopinavir sau amprenavir) au demonstrat eficacitate în studiile clinice la pacienții cu infecție nou diagnosticată, pacienți care nu au luat niciodată medicamente specifice destinate tratamentului (pacienți naivi) și pacienți la care tratamentul cu unul sau mai multe regimuri antiretrovirale a eșuat deja. [15] [16]

Efecte secundare și nedorite

Printre cele mai frecvente efecte secundare se regăsesc modificări ale sângelui, cum ar fi anemie , [17] leucopenie cu neutropenie , trombocitopenie , [18] modificări ale sistemului imunitar, inclusiv erupții cutanate , urticarie , angioedem , modificări ale pielii precum mâncărime , sindrom Stevens-Johnson . Efectele asupra sistemului nervos, inclusiv amețeli , cefalee , somnolență , anxietate , hiperestezie și parestezie , convulsii, sunt, de asemenea, foarte frecvente . Alte simptome frecvente sunt greață , anorexie , hematurie , diaree , anemie , dureri abdominale , menoragie , febră , tuse . În literatura de specialitate [19] au fost raportate cazuri de nefrotoxicitate, care pot evolua spre insuficiență renală. [20] [21] [22]

Contraindicații

Administrarea medicamentului trebuie evitată în caz de alăptare și pancreatită (este suficient să bănuiți un diagnostic al acestei boli pentru a continua cu suspendarea tratamentului).

Doze terapeutice

  • 300 mg de două ori pe zi în primele 3 zile, apoi doza este crescută cu 100 mg (doza maximă 600 mg, durata maximă 14 zile)
  • Variabil, dar constant scăzut ca medicament de sprijin pentru alți inhibitori similari.

Interacțiuni

  • Acenocumarol : scăderea efectelor anticoagulante. [23] Parametrii de coagulare ar trebui monitorizați îndeaproape.
  • Alprazolam : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [24] Există un risc crescut de sedare marcată și depresie respiratorie.
  • Amlodipină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [25] Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și nedorite.
  • Atorvastatină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [26] Risc crescut de rabdomioliză. [27] În general este contraindicat.
  • Buspironă : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [24]
  • Carbamazepina : metabolism redus, niveluri crescute în sânge. [28]
  • Cisapridă : metabolizare redusă, niveluri crescute în sânge, posibilă prelungire a intervalului QT rezultând aritmii severe. [29] Prin urmare, este în general contraindicat.
  • Claritromicină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [30] Nu este necesară reducerea dozei la pacienții cu funcție renală normală.
  • Diazepam : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [24] Există un risc crescut de sedare marcată și depresie respiratorie.
  • Felodipină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [25] Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și nedorite.
  • Fluvastatină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [26] Este, în general, contraindicată.
  • Fluconazol : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [31] Luați în considerare necesitatea de a reduce doza.
  • Lercanidipină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [25] Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și nedorite.
  • Meperidină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [32]
  • Midazolam : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [33] Există un risc crescut de sedare marcată și depresie respiratorie.
  • Nifedipină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [25] Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și nedorite.
  • Nitrendipină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [25] Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și nedorite.
  • Pravastatină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [26] Este, în general, contraindicată.
  • Rifabutină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [31]
  • Risperidonă : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [34]
  • Sildenafil : metabolism redus. [35]
  • Simvastatină : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [26] Este, în general, contraindicată.
  • Trazodonă : scăderea nivelului sanguin. [36] Risc crescut de hipotensiune arterială și sincopă.
  • Triazolam : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [24] Există un risc crescut de sedare marcată și depresie respiratorie.
  • Warfarina : scăderea nivelului sanguin. [37] Parametrii de coagulare ar trebui monitorizați îndeaproape.
  • Zopiclonă : metabolism redus, concentrații plasmatice crescute. [24] Există un risc crescut de sedare marcată și depresie respiratorie.

Sarcina și alăptarea

Administrația pentru alimente și medicamente (FDA) a listat medicamentul în categoria B pentru utilizare în timpul sarcinii. Această clasă include medicamente ale căror studii asupra reproducerii pe animale nu au prezentat un risc pentru făt și pentru care nu există studii controlate la om sau medicamente ale căror studii pe animale au arătat un efect nociv (pe lângă o scădere a fertilității) care nu a fost confirmat în studii controlate la femei în primul trimestru (și nu există dovezi de deteriorare la sfârșitul sarcinii). [38] [39] Un număr limitat de femei însărcinate au fost expuse la ritonavir în timpul gestației. Datele, deși sunt limitate, nu indică o creștere a ratei defectelor de naștere comparativ cu cea observată la o populație de control. Utilizarea moleculei poate fi luată în considerare la femeile gravide numai atunci când beneficiile depășesc în mod clar riscul pentru făt.

Notă

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. din 27.11.2012
  2. ^ JT. Schouten, inhibitori de protează. , în STEP Perspect , vol. 7, nr. 3, 1995, pp. 12-3, PMID 11362981 .
  3. ^ N. Tachikawa, [inhibitori de protează]. , în Kansenshogaku Zasshi , vol. 79, nr. 12, Dec 2005, pp. 905-30, PMID 16444973 .
  4. ^ S. Vella, Actualizare privind inhibitorii proteazei HIV. , în SIDA Clin Care , vol. 7, nr. 10 octombrie 1995, pp. 79-82, 88, PMID 11362832 .
  5. ^ GJ. Moyle, D. Back, Principiile și practica farmacoîmbunătățirii inhibitorului HIV-protează. , în HIV Med , vol. 2, nr. 2, apr 2001, pp. 105-13, PMID 11737387 .
  6. ^ EP. Acosta, Îmbunătățirea farmacocinetică a inhibitorilor de protează. , în J Acquir Immune Defic Syndr , 29 Suppl 1, februarie 2002, pp. S11-8, PMID 11832697 .
  7. ^ RC. Rathbun, DR. Rossi, doză mică de ritonavir pentru îmbunătățirea farmacocinetică a inhibitorului de protează. , în Ann Pharmacother , vol. 36, n. 4, apr 2002, pp. 702-6, PMID 11918523 .
  8. ^ Centrul cazului: Norvir [ link rupt ] , pe lieffcabraser.com . Adus la 30 septembrie 2012 ..
  9. ^ RK. Zeldin, RA. Petruschke, Proprietăți farmacologice și terapeutice ale terapiei cu inhibitori de protează stimulată cu ritonavir la pacienții infectați cu HIV. , în J Antimicrob Chemother , vol. 53, nr. 1, ianuarie 2004, pp. 4-9, DOI : 10.1093 / jac / dkh029 , PMID 14657084 .
  10. ^ C. Merry, MG. Barry; F. Mulcahy; M. Ryan; J. Heavey; JF. Tjia; DE SINE. Gibbons; A.M. Breckenridge; DJ. Înapoi, farmacocinetica Saquinavir singur și în asociere cu ritonavir la pacienții infectați cu HIV. , în SIDA , vol. 11, n. 4, mar 1997, pp. F29-33, PMID 9084785 .
  11. ^ DJ. Kempf, KC. Mlaştină; JF. Denissen; E. McDonald; S. Vasavanonda; CA. Flentge; FI. Verde; L. Fino; CH. Parc; XP. Kong, ABT-538 este un inhibitor puternic al proteazei virusului imunodeficienței umane și are o biodisponibilitate orală ridicată la om. , în Proc Natl Acad Sci SUA , vol. 92, nr. 7, mar 1995, pp. 2484-8, PMID 7708670 .
  12. ^ J. Sahai, Riscuri și sinergii din interacțiunile medicamentoase. , în SIDA , 10 Suppl 1, noiembrie 1996, pp. S21-5, PMID 8970672 .
  13. ^ a b GN. Kumar, AD. Rodrigues; A.M. Buko; JF. Denissen, metabolismul mediat de citocromul P450 al inhibitorului proteazei HIV-1 ritonavir (ABT-538) în microzomii hepatici umani. , în J Pharmacol Exp Ther , voi. 277, nr. 1, apr 1996, pp. 423-31, PMID 8613951 .
  14. ^ M. Barry, S. Gibbons; D. Înapoi; F. Mulcahy, inhibitori de protează la pacienții cu boală HIV. Considerații farmacocinetice importante din punct de vedere clinic. , în Clin Pharmacokinet , vol. 32, nr. 3, mar 1997, pp. 194-209, PMID 9084959 .
  15. ^ C. Flexner, Terapia cu inhibitori de protează duală la pacienții infectați cu HIV: justificare farmacologică și beneficii clinice. , în Annu Rev Pharmacol Toxicol , vol. 40, 2000, pp. 649-74, DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.40.1.649 , PMID 10836150 .
  16. ^ K. Yu, ES. Daar, terapia cu inhibitori de protează duală în tratamentul HIV-1. , în Expert Opin Pharmacother , vol. 1, nr. 7, Dec 2000, pp. 1331-42, DOI : 10.1517 / 14656566.1.7.1331 , PMID 11249468 .
  17. ^ Ritonavir și anemie la femei. , în SIDA Îngrijirea bolnavilor STDS , vol. 14, n. 2, februarie 2000, p. 102, PMID 10743525 .
  18. ^ R. Colebunders, C. De Schacht; T. Vanwolleghem; S. Callens, trombocitopenie indusă de Lopinavir / ritonavir și indinavir la un pacient cu infecție HIV. , în Int J Infect Dis , vol. 8, nr. 5, septembrie 2004, pp. 315-6, DOI : 10.1016 / j.ijid.2004.05.001 , PMID 15325601 .
  19. ^ G. Deray, M. Bochet; C. Katlama; F. Bricaire, [Nefrotoxicitatea ritonavirului]. , în Presse Med , vol. 27, n. 35, noiembrie 1998, pp. 1801-3, PMID 9850700 .
  20. ^ M. Duong, C. Sgro; M. Grappin; F. Biron; A. Boibieux, Insuficiență renală după tratamentul cu ritonavir. , în Lancet , vol. 348, nr. 9028, septembrie 1996, p. 693, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (05) 65125-2 , PMID 8782789 .
  21. ^ S. Chugh, R. Bird; ESTE LA. Alexander, Ritonavir și insuficiență renală. , în N Engl J Med , vol. 336, nr. 2, ianuarie 1997, p. 138, DOI : 10.1056 / NEJM199701093360214 , PMID 8992345 .
  22. ^ MV. Bochet, C. Jacquiaud; DAR. Valantin; C. Katlama; G. Deray, Insuficiență renală indusă de ritonavir la pacienții infectați cu HIV. , în Am J Med , vol. 105, nr. 5, noiembrie 1998, p. 457, PMID 9831435 .
  23. ^ JM. Llibre, J. Romeu; E. López; G. Sirera, interacțiune severă între ritonavir și acenocumarol. , în Ann Pharmacother , vol. 36, n. 4, apr 2002, pp. 621-3, PMID 11918509 .
  24. ^ a b c d e GK. Dresser, JD. Spence; DG. Bailey, consecințe farmacocinetice-farmacodinamice și relevanță clinică a inhibiției citocromului P450 3A4. , în Clin Pharmacokinet , vol. 38, nr. 1, ianuarie 2000, pp. 41-57, PMID 10668858 .
  25. ^ a b c d e U. Klotz, potențialul de interacțiune al lercanidipinei, un nou antagonist de calciu dihidropiridinic vasoselectiv. , în Arzneimittelforschung , vol. 52, nr. 3, 2002, pp. 155-61, DOI : 10.1055 / s-0031-1299873 , PMID 11963641 .
  26. ^ a b c d PJ. Piliero, interacțiunea dintre ritonavir și statine. , în Am J Med , vol. 112, nr. 6, apr 2002, pp. 510-1, PMID 11959074 .
  27. ^ JB. Mah Ming, MJ. Gill, rabdomioliză indusă de medicamente după utilizarea concomitentă de claritromicină, atorvastatină și lopinavir / ritonavir la un pacient cu HIV. , în SIDA Îngrijirea bolnavilor STDS , vol. 17, n. 5, mai 2003, pp. 207-10, DOI : 10.1089 / 108729103321655854 , PMID 12816614 .
  28. ^ Y. Kato, T. Fujii; N. Mizoguchi; N. Takata; K. Ueda; MD. Feldman; SR. Kayser, Interacțiune potențială între ritonavir și carbamazepină. , în Farmacoterapie , vol. 20, nr. 7, iulie 2000, pp. 851-4, PMID 10907977 .
  29. ^ EL. Michalets, CR. Williams, Interacțiuni medicamentoase cu cisapridă: implicații clinice. , în Clin Pharmacokinet , vol. 39, nr. 1, iulie 2000, pp. 49-75, PMID 10926350 .
  30. ^ D. Ouellet, A. Hsu; NS. Granneman; G. Carlson; J. Cavanaugh; H. Guenther; JM. Leonard, interacțiunea farmacocinetică între ritonavir și claritromicină. , în Clin Pharmacol Ther , vol. 64, n. 4, oct 1998, pp. 355-62, DOI : 10.1016 / S0009-9236 (98) 90065-0 , PMID 9797791 .
  31. ^ a b CJ. la Porte, JP. Sabo; M. Elgadi; DW. Cameron, Studii de interacțiune cu tipranavir-ritonavir cu claritromicină, fluconazol și rifabutină la voluntari sănătoși. , în Antimicrob Agents Chemother , vol. 53, nr. 1, ianuarie 2009, pp. 162-73, DOI : 10.1128 / AAC.00534-08 , PMID 19015362 .
  32. ^ SC. Piscitelli, DR. Kress; RJ. Bertz; A. Pau; R. Davey, Efectul ritonavirului asupra farmacocineticii meperidinei și normaperidinei. , în Farmacoterapie , vol. 20, nr. 5, mai 2000, pp. 549-53, PMID 10809341 .
  33. ^ C. Schmitt, C. Hofmann; M. Riek; A. Patel; E. Zwanziger, Efectul saquinavir-ritonavirului asupra activității citocromului P450 3A4 la voluntari sănătoși care utilizează midazolam ca sondă. , în Farmacoterapie , vol. 29, nr. 10 octombrie 2009, pp. 1175-81, DOI : 10.1592 / phco.29.10.1175 , PMID 19792991 .
  34. ^ F. Jover, JM. Cuadrado; L. Andreu; J. Merino, Comă reversibilă cauzată de interacțiunea risperidonă-ritonavir. , În Clin Neuropharmacol, vol. 25, nr. 5, pp. 251-3, PMID 12410055 .
  35. ^ GJ. Muirhead, MB. Wulff; A. Fielding; D. Kleinermans; N. Buss, Interacțiuni farmacocinetice între sildenafil și saquinavir / ritonavir. , în Br J Clin Pharmacol , vol. 50, nr. 2, august 2000, pp. 99-107, PMID 10930961 .
  36. ^ A. Zalma, LL. von Moltke; BW. Granda; JS. Harmatz; RE. Shader; DJ. Greenblatt, Metabolizarea in vitro a trazodonei de către CYP3A: inhibarea de către ketoconazol și inhibitori ai proteazei virale de imunodeficiență umană. , în Biol Psychiatry , vol. 47, nr. 7, apr 2000, pp. 655-61, PMID 10745059 .
  37. ^ KR. Knoell, TM. Tineri; ES. Veri, interacțiune potențială care implică warfarină și ritonavir. , în Ann Pharmacother , vol. 32, nr. 12, Dec 1998, pp. 1299-302, PMID 9876810 .
  38. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling In diverse Therapeutic Classes ( PDF ), fda.gov , Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. Accesat la 27 iunie 2013 .
  39. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Droguri în timpul sarcinii: o problemă de clasificare a riscurilor și informații pentru prescriptori. , în Drug Saf , vol. 14, n. 2, februarie 1996, pp. 69-77, PMID 8852521 .

Bibliografie

  • Formular național britanic, Ghid pentru consumul de droguri ediția a IV-a , Lavis, agenția italiană de droguri, 2007.

Alte proiecte

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Ritonavir&oldid=120791527 ”