Sindromul de epuizare a ADN-ului mitocondrial

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Sindromul de epuizare a ADN-ului mitocondrial
Transmisie autosomală recesivă purtător-purtător.png
Sindromul este moștenit într-un mod autosomal recesiv
Clasificare și resurse externe (EN)
ICD-10 G71.3
OMIM 603041 , 609560 , 251880 , 203700 , 613662 , 612073 , 256810 , 271245 , 612075 , 245400 , 615084 , 617184 , 615418 , 615471 , 616896 , 617156
Sinonime
Sindromul de epuizare a ADNm
Editați datele pe Wikidata · Manual

Sindromul de epuizare ADN mitocondrial (engl acronime: MDS sau MDDS) este numele unui grup de tulburare recesiva vegetative care determină o scădere semnificativă a ADN - ului mitocondrial în țesuturile afectate. Simptomele pot fi o combinație de miopatie , boli de ficat sau encefalopatie . [1] Aceste sindroame afectează mușchiul, ficatul sau respectiv atât țesutul muscular, cât și cel cerebral. Tulburarea este de obicei fatală în copilărie sau în copilăria timpurie, deși unii pacienți au supraviețuit dincolo de adolescență cu varianta miopatică, iar alții au supraviețuit până la maturitate cu varianta encefalopatică SUCLA2. [2] [3] În prezent nu există nici un remediu pentru nicio formă de MDDS, deși unele tratamente preliminare au arătat o reducere a simptomelor. [4]

Clasificare

Sindroamele de epuizare a ADN-ului mitocondrial sunt un grup de boli genetice care au o patologie în comun: o deficiență a ADN-ului funcțional în mitocondrii . MDDS sunt de obicei împărțite în patru categorii diferite:

  • o formă care afectează în principal mușchii , cauzată de o mutație a genei TK2 ;
  • o formă care afectează în primul rând creierul și mușchii , cauzată de o mutație a genelor SUCLA2 , SUCLG1 sau RRM2B ;
  • o formă care afectează în principal creierul și ficatul , cauzată de o mutație a genelor structurale care codifică enzimele DGUOK , MPV17 , POLG sau PEO1 (numită și C10orf2 );
  • o formă care afectează în principal creierul și tractul gastro-intestinal, cauzată de mutația genei structurale TYMP care codifică enzima ECGF1 .

Simptome

Toate formele de MDDS sunt foarte rare. Sindromul provoacă o gamă largă de simptome, care pot apărea la sugari, copii, adolescenți, adulți, în funcție de sexul MDDS; prin care fiecare simptom este diferit.

În ceea ce privește sindromul corespunzător mutației genei TK2 , copiii se dezvoltă normal, dar în jurul vârstei de doi ani încep să prezinte simptome de slăbiciune musculară generală (numită hipotonie ), oboseală, lipsă de energie și dificultăți în hrănire. Unii copii încep să piardă controlul mușchilor de pe față, gură și gât și pot exista dificultăți la înghițire. Abilitățile motorii care au fost învățate pot fi pierdute, dar funcția creierului și capacitatea de gândire nu sunt în general afectate.

În ceea ce privește sindromul corespunzător SUCLA2 sau mutația genei SUCLG1 care afectează în principal creierul și mușchii, hipotonie apare în general la copii înainte de 6 luni, muschii lor incep sa scada, și există o întârziere în procesul de învățare psihomotorie (capacitatea , cum ar fi mersul pe jos, vorbind, și mișcări coordonate intenționat). Coloana vertebrală începe adesea să se curbeze ( scolioză sau cifoză ), iar copilul se mișcă adesea anormal ( distonie , atetoză sau coree ), dificultăți de hrănire, reflux acid , pierderea auzului, creștere subdezvoltată și dificultăți de respirație, ceea ce poate duce la apariții frecvente. infecții pulmonare. Uneori se dezvoltă epilepsia .

În ceea ce privește sindromul corespunzător mutației genei RRM2B care afectează în principal creierul și mușchii, hipotonie, simptome de acidoză lactică precum greață, vărsături și respirații rapide și profunde, dezvoltarea slabă a organismului, dimensiunea redusă a capului, întârzierea apar în primele luni o regresie a mișcării, pierderea auzului. Multe sisteme ale corpului sunt afectate. [5]

În ceea ce privește sindromul corespunzător mutației DGUOK care afectează în principal creierul și ficatul, există două forme. există o formă referitoare la sugari sau copii foarte mici ale căror simptome apar din numeroasele probleme ale multor organe din prima săptămână de viață, în special simptomele acidozei lactice , precum și un nivel scăzut al glicemiei. În primele câteva săptămâni de viață pot dezvolta insuficiență hepatică, icter și balonare abdominală asociate, precum și multe probleme neurologice, inclusiv dezvoltarea întârzierilor, regresiei și nistagmusului . Rareori, în categoria bolilor care sunt deja rare, simptomele legate doar de bolile hepatice apar mai târziu în copilărie.

În ceea ce privește sindromul corespunzător mutației MPV17 care afectează în principal creierul și ficatul, simptomele sunt similare cu cele cauzate de DGUOK și acestea apar, de asemenea, la scurt timp după naștere, în general cu probleme neurologice mai puține și mai puțin severe. Există un subgrup de descendenți Navajo care au dezvoltat neuropatie Navajo, care pe lângă aceste simptome au și oase care se rup ușor fără durere, mâini sau picioare deformate și probleme cu corneele lor.

În ceea ce privește sindromul corespunzător mutației POLG care afectează în principal creierul și ficatul, [6] simptomele sunt foarte diferite și pot apărea în orice moment de la imediat după naștere până la vârstă. Primele semne ale bolii, care implică și convulsii intratabile și eșecul de a atinge obiective cheie semnificative, apar de obicei în copilărie, după primul an de viață, dar uneori chiar în timpul celui de-al cincilea. Principalele simptome ale bolii sunt întârzierea dezvoltării, întârzierea mentală progresivă, hipotonie , spasticitate cu posibilitatea degenerării în tetrapllegie și demență progresivă. Convulsiile pot include epilepsie parțială continuă , un tip de convulsie care constă în spasme repetate ale miocenului (mușchilor). Poate apărea atrofia nervului optic , care duce adesea la orbire . Poate apărea degenerarea la surditate . De asemenea, deși s-ar putea să nu apară semne fizice de disfuncție hepatică , mulți oameni suferă de insuficiență hepatică care duce la eșec. [7] [8]

În ceea ce privește sindromul corespunzător mutației PEO1 / C10orf2 care afectează în principal creierul și ficatul, simptomele apar imediat după naștere sau în copilăria timpurie, cu hipotonie, simptome de acidoză lactică, ficat mărit, probleme de hrănire, dezvoltare slabă a organismului și o întârziere în facultățile psihomotorii. Neurologic, dezvoltarea este încetinită sau oprită și apare epilepsia, precum și probleme senzoriale, cum ar fi pierderea controlului ocular și a surdității, probleme neuromusculare, cum ar fi lipsa reflexelor, pierderea mușchilor, convulsii și epilepsie.

În ceea ce privește sindromul corespunzător mutației ECGF1 / TYMP care afectează în principal creierul și tractul gastro-intestinal, simptomele pot apărea oricând în primii cincizeci de ani de viață; ele apar de obicei înainte ca persoana să împlinească 20 de ani. Pierderea în greutate este obișnuită, la fel ca și lipsa capacității stomacului și a intestinelor de a se extinde și contracta automat și, prin urmare, de a muta alimentele (numită motilitate gastrointestinală ) - acest lucru duce la senzația de plinătate după ce ați mâncat puțin, greață, reflux acid. Toate persoanele afectate dezvoltă pierderea în greutate și disutilitate gastro-intestinală progresivă cu sațietate precoce, greață, diaree, vărsături, dureri de stomac și balonare. Oamenii dezvoltă, de asemenea, neuropatie , cu slăbiciune și furnicături. Există adesea probleme oculare și dizabilități intelectuale.

Cauze

Sindroamele sunt cauzate de mutații genetice care pot fi moștenite de la părinți sau se pot forma spontan în timpul dezvoltării fătului. [9]

Sindroamele miopatice sunt strâns legate de o serie de mutații genetice TK2 . O reducere a activității TK2 până la mai puțin de 32% din nivelurile normale poate fi observată la persoanele diagnosticate cu acest sindrom mitocondrial de epuizare a ADN-ului. Deoarece TK2 joacă un rol cheie în mecanismul de reutilizare a purinei la nivelul mitocondrial al multor trifosfați de dezoxiribonucleozid (dNTP), o scădere a activității duce la o scădere a ciclului nucleotidic. Această deficiență în reciclarea nucleotidelor este dăunătoare, deoarece mitocondriile nu pot sintetiza pe deplin noile deoxinucleotide, iar membrana interioară a mitocondriilor împiedică pătrunderea nucleotidelor încărcate negativ ale citosolului. [10]

Gena SUCLA2 codifică subunitatea beta a SCS-A. Această enzimă catalizează sinteza succinatului și coenzimei A în succinil-coenzima A , dar este, de asemenea, asociată cu complexul nucleozid difosfat kinazei (NDPK) în ultima etapă a mecanismului de reutilizare a purinei dNTP. [11]

Gena RRM2B , care este exprimată în nucleul celular , codifică una dintre cele două versiuni ale subunității R2 a ribonucleozid-trifosfat reductazei , care generează nucleotide precursoare necesare pentru replicarea ADN-ului prin reducerea ribonucleozidelor difosfați la deoxiribonuclozide difosfați. Versiunea R2 codificată de RRM2B este indusă de p53 și este necesară pentru prepararea normală a sintezei ADN și ADNmt în celulele neproliferante. Cealaltă formă de R2 este exprimată în celule care se divid ( diviziune celulară ). [12]

Gena DGUOK codifică dezoxiguanozin kinaza mitocondrială (dGK), care catalizează fosforilarea dezoxiribonucleozidelor în nucleotide. [13] POLG codifică subunitatea catalitică pol γA, care face parte din ADN-polimeraza mitocondrială. [14]

Alte cauze sunt mutațiile în timidin fosforilază (TyMP), succinat-CoA ligază, subunitate alfa ( SUCLG1 ) și PEO1 / sclipire (C10orf2). [15]

Diagnostic

Sindromul este diagnosticat pe baza simptomelor sistematice prezente la copii, urmate de analize clinice și teste de laborator (de exemplu, nivelurile ridicate de acid lactic sunt frecvente) și utilizarea tehnologiilor de imagistică medicală. În cele din urmă, este de obicei confirmat și identificat formal prin teste genetice.

Tratament

Nu există tratamente pentru MDDS, dar unele dintre simptome pot fi tratate. Pentru persoanele care nu sunt ucise de MDDS, există medicamente pentru controlul epilepsiei , iar kinetoterapia poate ajuta la controlul mușchilor. Transplanturile hepatice pot aduce beneficii persoanelor care au complicații hepatice.

Prognoză

Forma miopatică

Forma miopatică legată de TK2 determină progresia rapidă a slăbiciunii musculare, ducând la insuficiență respiratorie și moarte în câțiva ani. Cea mai frecventă cauză de deces este infecția pulmonară. Doar câteva persoane au supraviețuit târziu copilăriei și adolescenței.

Forma encefalomiopatică

Sindroamele legate de SUCLA2 și RRM2B provoacă deformări ale creierului. Un studiu din 2007 bazat pe 12 cazuri din Insulele Feroe (unde există o incidență mare a bolii datorită efectului fondator ) a sugerat că dezvoltarea bolii este mai mult sau mai puțin aceeași, în special în ceea ce privește mortalitatea infantilă ridicată. [16] Studii mai recente, din 2015, care implică 50 de persoane cu mutații SUCLA2, cu o gamă de 16 mutații diferite, arată o variabilitate ridicată în dezvoltare, cu un număr de persoane care au supraviețuit până la maturitate (cu o durată medie de viață de 20 de ani). Există dovezi semnificative (p = 0,020) că persoanele cu mutații senzoriale (ordinea nucleotidelor) au rate mai mari de supraviețuire, ceea ce ar putea însemna că unele dintre proteinele produse au un reziduu de activitate enzimatică.

Mutațiile RRM2B au fost găsite la 16 copii cu formă encefalomiopatică severă de MDDS, care este legată de apariția sindromului la sugari sau copii foarte mici, expunerea multiplă a organelor la boală și mortalitatea ridicată la copil.

Forma hepatopatică

Sindroamele legate de DGUOK , POLG și MPV17 duc la defecte congenitale ale ficatului. Disfuncția hepatică este progresivă în timp la majoritatea persoanelor cu ambele forme de DGUOK și este cea mai frecventă cauză de deces. Pentru copiii cu formă multi-organică, un transplant de ficat nu oferă niciun beneficiu de supraviețuire. [17]

Boala hepatică progresează de obicei spre insuficiență hepatică la copiii cu sindrom de mutație MPV17, transplantul de ficat rămâne singura opțiune de tratament pentru a evita eșecul. S-a raportat că aproximativ jumătate dintre copiii afectați care nu au fost supuși transplantului au murit din cauza insuficienței progresive - majoritatea în copilăria timpurie. S-a raportat că puțini copii au supraviețuit fără un transplant de ficat. [18]

Cercetare

Terapia de bypass cu nucleozide este un tratament care are ca scop restabilirea nivelurilor normale de dezoxiribonucleotide (dNTP) în mitocondrii . [19] [20]

Notă

  1. ^ 612075
  2. ^ 615084
  3. ^ 615418
  4. ^ 616896
  5. ^ Gráinne S. Gorman și Robert W. Taylor, RRM2B - Boala mitocondrială asociată .
  6. ^ Această formă de MDDS se mai numește „boala Alpers”, numită și „sindromul Alpers”, „sindromul Alpers-Huttenlocher”, „poliodistrofia sclerozantă progresivă” și „poliodistrofia infantilă progresivă”.
  7. ^ Pagina de informații despre boala Alpers , la ninds.nih.gov .
  8. ^ POLG - Tulburări asociate , PMID 20301791 .
  9. ^ Sindroame de epuizare a ADN-ului mitocondrial: revizuire și actualizări ale bazei genetice, manifestărilor și opțiunilor terapeutice , vol. 10, DOI : 10.1007 / s13311-013-0177-6 , PMID 23385875 .
  10. ^ Dezoxiribonucleotide și tulburări ale integrității ADN-ului mitocondrial , vol. 23, DOI : 10.1089 / dna . 2004.23.797 , PMID 15684706 .
  11. ^ Deficiența activității succinil-CoA sintază care formează ADP este asociată cu encefalomiopatie și epuizare ADN mitocondrial , vol. 76, DOI : 10.1086 / 430843 , PMID 15877282 .
  12. ^ Defecte în replicarea ADN mitocondrială și boala umană , vol. 47, DOI : 10.3109 / 10409238.2011.632763 , PMID 22176657 .
  13. ^ Prezentare moleculară a sindromului de epuizare a ADN-ului mitocondrial la doi pacienți cu mutații noi în genele deoxiguanozin kinază și timidin kinază 2 , vol. 84, DOI : 10.1016 / j.ymgme.2004.09.005 , PMID 15639197 .
  14. ^ Mutația POLG este asociată cu oftalmoplegia externă progresivă caracterizată prin deleții de ADNmt , vol. 28, DOI : 10.1038 / 90034 , PMID 11431686 .
  15. ^ labor-lademannbogen.de , http://www.labor-lademannbogen.de/analysen/analysen-spektrum/analysenverzeichnis/analysis/show/humangenetik/depletionssyndrom-mitochondriales-(mds)/ .
  16. ^ SUCLA2 -Sindrom de epuizare a ADN-ului mitocondrial, formă encefalomiopatică cu acidurie metilmalonică .
  17. ^ Caracteristicile neurologice anormale prezic supraviețuirea slabă și ar trebui să împiedice transplantul de ficat la pacienții cu deficit de dezoxiguanozin kinază , vol. 14, DOI : 10.1002 / lt . 21556 , PMID 18825706 .
  18. ^ Sindromul de epuizare a ADN-ului mitocondrial hepatocerebral asociat MPV17 : pacienți noi și mutații noi , vol. 99, DOI : 10.1016 / j.ymgme.2009.10.003 , PMID 20074988 .
  19. ^ Concepte emergente în terapia bolii mitocondriale , vol. 1847, DOI : 10.1016 / j.bbabio.2015.03.001 , PMID 25766847 .
  20. ^ Hrănirea căii de salvare a dezoxiribonucleozidelor pentru salvarea ADN-ului mitocondrial , vol. 18, DOI : 10.1016 / j.drudis.2013.06.009 , PMID 23817075 .
Medicament Portal Medicină : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de medicină
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Syndrome_from_depletion_of_DNA_mitchondriale&oldid=105163551 ”