Sistem de recompensare

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Stimulente primare
Fată care bea apă
Cascadă
Sărut de cuplu
Iubire și sex
Selecția alimentelor
Alimente
Mama și nou-născutul
Timp de hrănire

Sistemul de recompensă este un grup de structuri neuronale responsabile de motivație , învățare asociativă și emoții pozitive, în special cele care implică plăcerea ca componentă fundamentală (de exemplu, bucurie , euforie și extaz ) [1] [2] .

Recompensa este proprietatea atractivă și motivațională a unui stimul care induce un comportament apetitiv, cunoscut și sub numele de comportament de abordare sau comportament de consumare. [1] În descrierea unui stimul recompensant (adică o recompensă), o revizuire a literaturii neuroștiinței recompensate a subliniat că „orice stimul, obiect, eveniment, activitate sau situație care are potențialul de a ne apropia și a consuma este prin definiție un Răsplată ". [1] În condiționarea operantă , stimulii recompensatori funcționează ca întăritori pozitivi; [1] Afirmația opusă este, de asemenea, adevărată: întărirea pozitivă este plină de satisfacții. [1]

Recompensele primare sunt cele necesare pentru supraviețuirea de sine și a descendenților și includ recompense homeostatice (de exemplu, hrană) și reproductive (de exemplu, investiții sexuale și parentale ). [1] [3]

Recompensele intrinseci sunt recompense necondiționate - sunt atractive și motivează comportamentul, deoarece sunt inerent plăcute. [1]

Recompensele extrinseci (de exemplu, banii) sunt recompense condiționate: sunt un comportament atractiv și motivant, dar nu sunt inerent plăcute. [1] Recompensele extrinseci își derivă valoarea motivațională din rezultatul unei asocieri induse (adică condiționate) cu recompensele intrinseci. [1] Cu toate acestea, ele pot trezi plăcere (de exemplu, câștigarea la loterie) după ce sunt condiționate cu recompense inerente. [1]

Glosar de dependență și dependență de droguri [4] [5] [6] [7]

dependență
o stare medicală caracterizată printr-o căutare compulsivă a stimulilor recompensatori, în ciuda consecințelor negative
comportament captivant
comportament care este atât recompensator, cât și întăritor
droguri dependente
un medicament care este atât de satisfăcător, cât și de întăritor
dependență
o stare de adaptare asociată cu un sindrom de sevraj la încetarea expunerii repetate la un stimul (de exemplu, luarea de medicamente)
toleranță inversă sau sensibilizare la medicament
efectul crescător al unui medicament rezultat din administrarea repetată la o doză dată
întreruperea medicamentului
simptome care apar în momentul încetării utilizării repetate a substanțelor
dependență fizică
dependență, inclusiv simptome persistente de sevraj fizico-somatic (de ex. oboseală și delirium tremens)
dependenta psihologica
dependență, inclusiv simptome de retragere emoțional-motivaționale (de exemplu, disforie și anedonie)
stimuli de întărire
stimuli care cresc probabilitatea unor comportamente repetate asociate acestora
stimuli recompensatori
stimuli pe care creierul îi interpretează ca fiind inerent pozitivi sau ca ceva de abordat
sensibilizarea
un răspuns crescut la un stimul rezultat din expunerea repetată la acesta
tulburare de consum de substanțe
o afecțiune în care consumul de substanțe duce la afectarea funcțională semnificativă sau disconfort
toleranţă
scăderea efectului unui medicament datorită administrării repetate la o doză dată

Definiție

În neuroștiințe , sistemul de recompensă este un set de structuri ale creierului și căi neuronale care sunt responsabile pentru cunoașterea legată de recompensă, incluzând învățarea asociativă (în principal condiționarea clasică și întărirea operantului ), evidențierea stimulentelor (adică motivația și dorința sau pofta ) și emoțiile cu o valoare pozitivă, în special emoțiile care implică plăcere [1] [2] .

Termenii obișnuiți folosiți pentru a descrie comportamentul legat de componenta „doritoare” a recompensei includ comportamentul apetitiv, comportamentul de abordare, comportamentul pregătitor, comportamentul instrumental, comportamentul anticipativ și căutarea [10]. Termenii obișnuiți folosiți pentru a descrie comportamentul legat de plăcerea sau componenta plăcută a recompensei includ un comportament consumator și un comportament adecvat [8] .

Cele trei funcții principale ale recompenselor sunt capacitatea lor de a:

  1. produce învățare asociativă (adică condiționare clasică și întărire operantă); [1]
  2. influențează procesul decizional și induc comportamente de abordare (prin atribuirea unei evidențe motivaționale stimulilor recompensați); [1]
  3. trezi emoții pozitive, în special plăcere. [1]

Anatomie

Structurile cerebrale care alcătuiesc sistemul de recompensă se află în circuitul cortex-ganglion bazal-talamus; [9] Activitatea circuitului de antrenare a ganglionilor bazali în cadrul sistemului de recompense [9] . Majoritatea celulelor care leagă structurile din cadrul sistemului de recompensă sunt glutamatergice, interneuroni GABAergici, neuroni spini medii și neuroni de proiecție dopaminergici, [9][10], deși contribuie alte tipuri de neuroni de proiecție (de exemplu, neuroni de proiecție orinergici ). Sistemul de recompensă include zona tegmentală ventrală , striatul ventral (în primul rând nucleul accumbens , dar și tuberculul olfactiv), striatul dorsal (adică nucleul caudat și putamen ), substantia nigra (adică pars compacta și pars reticulata ), cortexul prefrontal , cortexul cingulat anterior , cortexul insular , hipocampul , hipotalamusul (în special nucleul orexinergic din hipotalamusul lateral), talamusul (nuclei multipli), nucleul subtalamic , globul pal ( atât extern cât și intern), palul ventral, nucleul parabrahial, amigdala și restul amigdalei extinse. [2] [9] [11] [12] [13]

Printre căile care leagă structurile din circuitul cortex-ganglion bazal-talamus, grupul de neuroni cunoscut sub numele de calea dopaminergică-mezolimbică, care conectează zona tegmentală ventrală (VTA) la nucleul accumbens (NAcc), împreună cu GABAergic D1 neuronii, este o componentă fundamentală a sistemului de recompensă, implicată direct în percepția imediată a componentei motivaționale a unei recompense (adică „dorind”). [4] [14] Majoritatea căilor dopaminei (de exemplu, neuronii care utilizează neurotransmițătorul dopamină pentru a transmite un semnal către alte structuri) care provin din VTA fac parte din sistemul de recompensare; [9] în aceste căi, dopamina acționează asupra receptorilor D1 sau D2 pentru a stimula (cu D1) sau a inhiba (cu D2) producția de AMPc . [15] Neuronii GABAergici spinoși mijlocii ai striatului fac parte din sistemul de recompensare. [9] Nucleii de proiecție glutamat în nucleul subtalamic, cortexul prefrontal, hipocamp, talamus și amigdala se conectează la alte părți ale sistemului de recompensare prin calea glutamatului. [9] Pachetul median de creier, care este alcătuit din neuroni monoaminici care se proiectează din mai multe nuclee distincte, face, de asemenea, parte din sistemul de recompensă.

Există două teorii cu privire la activitatea nucleului accumbens în generarea plăcerii și a dorinței. Ipoteza inhibiției (sau hiperpolarizării) propune că nucleul accumbens exercită efecte inhibitoare tonice asupra structurilor din aval, cum ar fi palidul ventral, hipotalamusul sau zona tegmentală ventrală și că, în inhibarea MSN-urilor din nucleul accumbens (NAcc), aceste structuri sunt excitate, " provocând „comportamente legate de recompensă. În timp ce agoniștii receptorilor GABAergici sunt capabili să provoace reacții de „plăcere” și „poftă” în nucleul accumbens, intrările glutaminergice din amigdala basolaterală, hipocampul ventral și cortexul prefrontal medial pot stimula evidențierea stimulentului. Cu toate acestea, în timp ce majoritatea studiilor constată că neuronii NAcc reduc activitatea ca răspuns la recompensă, o serie de studii găsesc răspunsul opus. Acest lucru a condus la propunerea ipotezei dezinhibiției (sau depolarizării), care propune că excitația neuronilor NAcc sau cel puțin anumite subseturi, conduc comportamentul legat de recompensă. [2] [16] [17]

După aproape 50 de ani de cercetări privind recompensa pentru stimularea creierului (BSR ), experții au certificat că zeci de site-uri din creier sunt implicate în mecanismele de auto- stimulare intracraniană . Regiunile includ hipotalamusul lateral și mănunchiurile de creier anterior, care sunt deosebit de eficiente. Stimularea activează fibrele care formează căile ascendente; căile ascendente includ calea mezolimbică a dopaminei, care se proiectează din zona tegmentală ventrală către nucleul accumbens. Există mai multe explicații cu privire la motivul pentru care calea dopaminei mezolimbice este esențială pentru circuitele de mediere a recompensei. În primul rând, există o creștere semnificativă a eliberării de dopamină din calea mezolimbică atunci când animalele se angajează în auto-stimulare intracraniană. [18] În al doilea rând, experimentele indică în mod constant că recompensa obținută prin stimularea creierului stimulează întărirea căilor activate în mod normal de recompense naturale, iar recompensa de droguri sau auto-stimulare intracraniană pot exercita o activare mai puternică a mecanismelor naturale de recompensare, deoarece activează recompensa centru direct, mai degrabă decât prin nervii periferici . [18][19] [20] În al treilea rând, atunci când animalelor li se administrează droguri care creează dependență sau se angajează în comportamente natural recompensante, cum ar fi hrănirea sau activitatea sexuală, există o eliberare marcată de dopamină în nucleul accumbens. [18] Cu toate acestea, dopamina nu este singura substanță din creier implicată în sistemul de recompensare.

Centre de plăcere

Plăcerea este o componentă a recompensei, dar nu toate recompensele sunt plăcute (de exemplu, banii nu generează plăcere decât dacă acest răspuns este condiționat) [1] . Stimulii care sunt plăcuți în mod natural și, prin urmare, atrăgători sunt cunoscuți sub numele de recompense intrinseci, în timp ce stimulii care sunt atrăgători și motivează comportamentul de abordare, dar nu sunt intrinsec plăcuți, sunt numiți recompense extrinseci. [1] Recompensele extrinseci (de exemplu, banii) sunt satisfăcătoare ca urmare a unei asocieri învățate cu o recompensă intrinsecă. [1] Cu alte cuvinte, recompensele extrinseci funcționează ca niște magneți motivaționali care provoacă reacții de „dorință”, dar nu „plăcere”, odată dobândite. [1]

Sistemul de recompensare conține centre de plăcere sau puncte fierbinți hedonice - structuri cerebrale care mediază plăcere sau reacții de recompensare intrinseci. Punctele fierbinți hedonice au fost identificate în subcomponenții din coaja nucleului accumbens, globul pal ventral, nucleul parabrahial, cortexul orbitofrontal (OFC) și cortexul insular. [2] [13] [21]

Punctele fierbinți hedonice sunt legate funcțional, prin faptul că activarea unui punct fierbinte are ca rezultat recrutarea celorlalte, așa cum este indicat de expresia indusă a c-Fos , o genă imediată imediată . Mai mult, inhibarea unui hotspot determină slăbirea efectelor activării unui alt hotspot [2] [21] . Prin urmare, activarea simultană a fiecărui hotspot din cadrul sistemului de recompensă este considerată necesară pentru a genera senzația de euforie intensă [22] .

Dori

Reglarea reacțiilor apetitive și defensive în coaja nucleului accumbens. (Mai sus) blocarea AMPA necesită funcționarea D1 pentru a produce comportamente motivate, indiferent de valență, și D2 pentru a produce comportamente defensive. Agonismul GABA, pe de altă parte, nu necesită funcția receptorului dopaminei. (Mai jos) extinderea regiunilor anatomice care produc comportamente defensive sub stres și comportamente apetitive în mediul acasă produse de antagonismul AMPA. Această flexibilitate este mai puțin evidentă cu agonismul GABA. [16]

Evidențierea stimulentului este atributul „dorință” sau „dorință” al stimulului, care include o componentă motivațională , atribuită stimulului recompensant de către învelișul nucleului accumbens (NAcc) [1] [23] [24] . Gradul de neurotransmisie a dopaminei în carcasa NAcc din calea mezolimbică este puternic corelat cu gradul de evidență a stimulentelor pentru recompensarea stimulilor.

Activarea regiunii dorsorostrale a nucleului accumbens se corelează cu dorința crescută fără creșteri concomitente ale satisfacției [25] . Cu toate acestea, neurotransmisia dopaminergică în învelișul nucleului accumbens este responsabilă nu numai pentru apariția motivațională apetitivă (adică pentru stimularea stimulentelor) față de stimuli recompensați, ci și pentru o evidență motivațională aversivă, care direcționează comportamentul departe de stimulii nedoriti [26] [27] [ 28] . În striatul dorsal, activarea receptorilor D1 care exprimă MSN produce o aparență stimulativă apetisantă, în timp ce activarea receptorilor MSN D2 produce aversiune. În NAcc, această dihotomie nu este atât de clară și activarea ambilor receptori D1 și D2 este suficientă pentru a îmbunătăți motivația, [29] [30] probabil prin dezinhibarea VTA prin inhibarea palidei ventrale. [31] [32]

Teoria de stimulare-sensibilizare a lui Robinson și Berridge (1993) a propus că recompensa conține componente psihologice separate: dorința (stimulent) și plăcere (plăcere). Pentru a explica contactul cu un anumit stimul precum ciocolata, există doi factori independenți la locul de muncă: dorința noastră de a avea ciocolată (dorind) și efectul de plăcere al ciocolatei (plăcere). Potrivit lui Robinson și Berridge, dorința și aprecierea sunt două aspecte ale aceluiași proces, astfel încât recompensele sunt de obicei căutate și plăcute în mod egal. Cu toate acestea, dorința și aprecierea se schimbă independent, în anumite circumstanțe. De exemplu, șobolanii care nu mănâncă după ce au primit dopamină (se confruntă cu o pierdere a poftei de hrană) se comportă ca și când ar iubi în continuare mâncarea. Într-un alt exemplu, electrozii de auto-stimulare activați în hipotalamusul lateral al șobolanilor cresc pofta de mâncare, dar provoacă și mai multe reacții adverse la gusturi precum zahărul și sarea; aparent, stimularea crește dorința, dar nu-i place. Aceste rezultate demonstrează că sistemul nostru de recompensă include procese independente de voință și plăcere. Componenta dorită este considerată a fi controlată de căile dopaminergice, în timp ce componenta plăcută este considerată a fi controlată prin circuite cerebrale opioide și GABAergice. [18]

Animale vs oameni

Animalele învață rapid să apese o bară pentru a obține o injecție de opiacee direct în tegmentul creierului mediu sau în nucleul accumbens. Animalele în sine nu încearcă să obțină opiacee dacă neuronii dopaminergici ai căii mezolimbice sunt inactivați. În această perspectivă, animalele, ca și oamenii, se comportă într-un mod care crește eliberarea de dopamină.

Kent Berridge, un cercetător în neuroștiințe afective, a descoperit că gusturile dulci (plăcute) și amare (nedorite) produceau expresii orofaciale distincte, iar aceste expresii erau afișate în mod egal de sugari umani, orangutani și șobolani. Acest lucru arată că plăcerea are caracteristici obiective și este în esență aceeași între diferitele specii de animale. Majoritatea studiilor de neuroștiințe au arătat că cu cât mai multă dopamină este eliberată din recompensă, cu atât este mai eficientă recompensa. Aceasta se numește un impact hedonist, care poate fi modificat prin efortul pentru recompensă și recompensa în sine. Berridge a constatat că blocarea sistemelor dopaminergice nu pare să schimbe reacția pozitivă la ceva dulce (măsurat prin expresia feței). Cu alte cuvinte, impactul hedonic nu se modifică în funcție de cantitatea de zahăr prezentă în stimul. Această constatare a respins ipoteza că dopamina mediază plăcerea. Chiar și cu modificări mai intense ale dopaminei, datele păreau să rămână constante [33] .

Berridge a dezvoltat apoi ipoteza de stimulare a stimulentului pentru a explica aspectul dorinței în recompensă. Această ipoteză explică utilizarea compulsivă a drogurilor de către dependenți chiar și atunci când medicamentul nu mai produce euforie și pofta experimentată chiar și după ce individul a terminat treaba de retragere. Dependenții răspund la anumiți stimuli care implică modificări neuronale cauzate de droguri. Această sensibilizare în creier este similară cu efectul dopaminei, deoarece apar reacții de dorință și plăcere. Creierul și comportamentul uman și animal suferă modificări similare în ceea ce privește sistemele de recompensare, deoarece aceste sisteme sunt esențiale în provocarea comportamentelor de căutare a recompensei [33] .

Învăţare

Stimulii recompensatori pot ghida învățarea atât sub formă de condiționare clasică (condiționare pavloviană), cât și condiționare operantă (condiționare instrumentală). În condiționarea clasică, o recompensă poate acționa ca un stimul necondiționat care, asociat cu stimulul condiționat, determină stimulul condiționat să obțină atât răspunsuri musculo-scheletice (sub formă de abordări simple sau comportamente de evitare), cât și răspunsuri vegetative. În condiționarea operantă, o recompensă poate acționa ca un întăritor prin creșterea sau susținerea acțiunilor care duc la sine [1] . Comportamentele învățate pot fi sau nu sensibile la valoarea rezultatelor la care duc; Comportamentele sensibile la contingența unui rezultat și la valoarea finală sunt numite direcționate către scop , în timp ce acțiunile care nu sunt sensibile la contingență sau valoare sunt numite obiceiuri [34] . Această distincție este menită să reflecte două forme de învățare, „învățarea liberă” sau „învățarea modelată”. Modelul de învățare gratuită implică memorarea și actualizarea simplă. În schimb, învățarea modelată implică stocarea și construirea unui model intern de evenimente care să permită inferență și predicție flexibile. Deși condiționarea pavloviană este considerată, în general, lipsită de modelare, nivelul de stimulare atribuit unui stimul condiționat este flexibil în ceea ce privește modificările stărilor motivaționale interne [35] .

Sistemele neuronale distincte sunt responsabile pentru asociațiile de învățare dintre stimuli și rezultate, acțiuni și rezultate, stimuli și răspunsuri. Deși condiționarea clasică nu se limitează la sistemul de recompensare, îmbunătățirea performanței instrumentale prin stimuli (adică transferul pavlovian-instrumental) necesită intervenția nucleului accumbens. Învățarea instrumentală obișnuită și intenționată depinde de striatul lateral și respectiv de striatul medial [34] .

În timpul învățării instrumentale, variații opuse ale relației dintre receptorii AMPA și NMDA și ERK-urile fosforilate ( kinazele extracelulare reglate de semnal ) apar în receptorii de tip D1 și D2, care constituie căile directe și indirecte, respectiv [36] [37] . Aceste modificări ale plasticității sinaptice și ale învățării conexe depind de activarea receptorilor striatali D1 și NMDA. Cascada intracelulară activată de receptorii D1 implică recrutarea protein kinazei A și, prin urmare, fosforilarea DARPP-32, inhibarea fosfatazelor care dezactivează ERK. Receptorii NMDA activează ERK printr-o cale diferită, dar legată de Ras-Raf-MEK-ERK. Activarea mediată de NMDA a ERK în sine este autolimitată, deoarece activarea NMDA inhibă și inhibarea mediată de PKA a fosfatazei dezactivante a ERK. Cu toate acestea, atunci când cascadele D1 și NMDA sunt co-activate, acestea funcționează în sinergie, iar activarea rezultată a ERK reglează plasticitatea sinaptică sub formă de restructurare a coloanei vertebrale, transportul receptorilor AMPA, reglarea CREB și creșterea excitabilității celulare în corp. inhibarea Kv4.2 [38] [39] [40]

Istorie

Cușca lui Skinner

Primul indiciu al prezenței unui sistem de recompensă în creier a venit dintr-o descoperire incidentală a lui James Olds și Peter Milner în 1954. Au descoperit că șoarecii au efectuat comportamente precum apăsarea unei bare pentru a oferi o scurtă explozie de stimulare electrică la anumite locuri din creierele lor. Acest fenomen se numește auto- stimulare intracraniană sau stimulare a recompensei creierului. De obicei, șobolanii împing o pârghie de sute sau mii de ori pe oră pentru a realiza această stimulare a creierului, oprindu-se doar când sunt epuizați. În timp ce încercați să învățați șoarecii cum să rezolve problemele și să găsească hrană în labirinturi, stimularea anumitor regiuni ale creierului părea să le ofere animalelor plăcere. Au testat aceeași metodologie pe oameni, iar rezultatele au fost similare. Explicația pentru ce animalele prezintă un comportament care nu are nici o valoare pentru supraviețuirea ei înșiși sau speciei lor este ca stimularea creierului activează sistemul lor recompensa. [41] [42] . Decenii mai târziu stabilit că dopamina este un produs chimic major care promovează transmisia neuronale în aceste regiuni, și dopamina a fost sugerată drept „substanța chimică de plăcere” a creierului. [43]

Ivan Pavlov a fost un psiholog care a folosit sistemul de recompense pentru a studia condiționarea clasică. Pavlov a folosit sistemul de recompensare prin recompensarea câinilor cu mâncare după ce a auzit un clopot sau alt stimul. Pavlov recompensează câinii, astfel încât câinii asociau hrană, recompensa, clopotul, stimulul [44] . Edward Lee Thorndike a folosit sistemul de recompensă pentru a studia condiționarea operantă. A început prin a pune pisicile într-un labirint și a pus mâncarea din el, astfel încât pisica să încerce să iasă. Pisicile au muncit din greu pentru a ieși din labirint și a ajunge la mâncare. Deși pisicile și-au mâncat mâncarea după ce au scăpat din labirint, Thorndike a aflat că pisicile au încercat să scape chiar și fără răsplata mâncării. Thorndike a folosit beneficiile mâncării și libertății pentru a stimula sistemul de recompensare al pisicilor. Thorndike a folosit acest lucru pentru a vedea cum pisicile au învățat să scape din labirint [45] .

Semnificația clinică

Dependență

Supraexpresia ΔFosB (DeltaFosB) - un factor de transcripție a genei - in neuronii midpine tip D1 ale nucleului accumbens este factorul comun crucial în aproape toate formele de dependență (adică dependențe comportamentale și dependențe de substanțe) care induc comportamente legate de droguri. dependență și plasticitate neuronală [4][46] [47] [48] . În special, ΔFosB promovează autoadministrarea, recompensează sensibilizarea și recompensează efectele de sensibilizare încrucișată între substanțe specifice și comportamente dependente [4][46] [47] [49] [50] . Chiar și unele modificări epigenetice ale cozilor proteinelor histonice (adică modificări ale histonelor ) în regiuni specifice ale creierului sunt cunoscute că joacă un rol crucial în baza moleculară a dependențelor [48] [51] [52] [53] .

Drogurile și comportamentele dependente sunt satisfăcătoare și consolidante datorită efectelor lor asupra căii de recompensare a dopaminei [12] [54]

Hipotalamusul lateral și pachetul median de creier anterior au fost cele mai frecvent studiate site-uri de recompensare a stimulării creierului, în special în studiile privind efectele medicamentelor asupra stimulării recompensei cerebrale[55] . Sistemul de neurotransmisie care a fost cel mai clar identificat cu acțiunile de dezvoltare a abuzului de droguri este sistemul de dopamină mezolimbică, cu țintele sale eferente în nucleul accumbens și aferentele sale locale GABAergic. Acțiunile relevante pentru recompensa amfetaminei și cocainei se află în sinapsele dopaminergice ale nucleului accumbens și, eventual, în cortexul prefrontal medial. Șobolanii învață să apese pârghia pentru injecțiile de cocaină în cortexul prefrontal medial, care funcționează prin creșterea volumului de dopamină în nucleul accumbens [56] [57] . Nicotina infuzată direct în nucleul accumbens îmbunătățește, de asemenea, eliberarea locală de dopamină, probabil printr-o acțiune presinaptică asupra terminalelor dopaminergice din această regiune. Receptorii nicotinici sunt localizați în corpurile celulelor dopaminergice, iar injecțiile locale de nicotină cresc eliberarea de dopamină din celulele dopaminergice, ceea ce este esențial pentru recompensa nicotinică [58] [59] . Unele medicamente dependente sunt, de asemenea, capabile să scadă producția de neuroni spini medii, în ciuda activării proiecțiilor dopaminergice. Pentru opiacee , cel mai mic prag al efectelor de recompensă implică acțiuni asupra neuronilor GABAergici din zona tegmentală ventrală, un site secundar al acțiunilor de recompensare a opiaceelor ​​asupra neuronilor cu ieșire spinoasă medie a nucleului accumbens. Astfel, neuronii GABAergici aferenți neuronilor dopaminerici mesolimbici (substratul primar al recompensei opiaceelor), neuronii dopaminici mesolimbici înșiși (substratul primar al recompensei stimulului psihomotor) și eferenții GABAergici ai neuronilor dopamineri mesolimbici (un site secundar de recompensă al opiaceelor) formează nucleul actualului circuit caracterizat de recompensare a medicamentelor[55] .

Motivație

Evidența motivațională disfuncțională apare într-o serie de simptome și tulburări psihiatrice. Anhedonia , definită în mod tradițional ca o capacitate redusă de a experimenta plăcerea, a fost reexaminată ca o reflectare a importanței stimulentelor, deoarece majoritatea pacienților anedonici prezintă mecanisme intacte de „plăcere” [60] [61] . La celălalt capăt al spectrului, intensitatea sporită a stimulentelor, care este restricționată pentru stimuli specifici, este caracteristică dependențelor comportamentale și de droguri. În cazul fricii sau paranoiei , disfuncția poate fi găsită într-o evidență aversivă ridicată [62] .

Studiile de neuroimagistică efectuate pe diagnostice asociate cu anhedonia au raportat o activitate redusă în OFC și ventral striatum [63] . O meta-analiză a raportat că anhedonia a fost asociată cu un răspuns neuronal redus în anticiparea satisfăcătoare în nucleul caudat, putamen, nucleul accumbens și cortexul prefrontal medial (mPFC) [64] .

Tulburări de dispoziție

Depresia este asociată cu o motivație redusă, măsurată de o dorință redusă de a face un efort pentru a obține recompensa. Aceste anomalii au fost legate provizoriu de activitatea redusă în zonele striatului și, în timp ce se presupune că disfuncția dopaminergică joacă un rol, majoritatea studiilor care testează funcția dopaminei în depresie au raportat rezultate contradictorii [65] [66] . Deși studiile post-mortem și neuroimagistica au găsit anomalii în numeroase regiuni ale sistemului de recompensă, puține rezultate au fost reproduse în mod constant. Unele studii au raportat scăderea activității cortexului prefrontal medial (MCP) și a cortexului orbitofrontal (OFC), precum și creșterea activității amigdalei basolaterale și a cortexului cingulat subgenual (sgACC) în timpul recompensei sau stimulilor pozitivi. Aceste anomalii de neuroimagistică sunt însoțite de puține cercetări post mortem, însă puținele cercetări efectuate sugerează o reducere a sinapselor de excitare în mPFC [67] . Activitatea mPFC redusă în timpul activităților legate de recompensă pare a fi localizată în mai multe regiuni dorsale (de exemplu, cortexul cingulat pregenual), în timp ce sgACC ventral este hiperactiv în depresie [68] . Încercările de investigare a circuitelor neuronale subiacente în modelele animale au produs, de asemenea, rezultate mixte. Două paradigme sunt utilizate în mod obișnuit pentru a simula depresia, înfrângerea socială cronică (CSDS) și stresul cronic ușor (CMS), deși există și altele. CSDS produce o preferință redusă pentru zaharoză, reduce interacțiunile sociale și crește imobilitatea în testul de înot forțat. Analogamente, il CMS riduce la preferenza per il saccarosio e la disperazione comportamentale, come valutato dalla sospensione della coda e dal test di nuoto forzato. Gli animali suscettibili al CSDS mostrano un aumento del VTA fasico e l'inibizione delle proiezioni VTA-NAcc attenua i deficit comportamentali indotti dal CSDS [69] . Tuttavia, l'inibizione delle proiezioni VTA-mPFC aggrava il ritiro sociale. D'altra parte, le riduzioni associate a CMS associate alla preferenza per il saccarosio e all'immobilità sono state attenuate e esacerbate rispettivamente dall'eccitazione e dall'inibizione del VTA [70] [71] . Sebbene queste differenze possano essere attribuibili a diversi protocolli di stimolazione oa scarsi paradigmi di traslazione, i risultati variabili possono anche essere spiegati dalla funzionalità eterogenea delle regioni correlate alla ricompensa [72] .

La stimolazione optogenetica della mPFC nel suo complesso produce effetti antidepressivi. Questo effetto appare localizzato all'omologo nel roditore della pgACC (la corteccia prelimbica), poiché la stimolazione dell'omologo nei roditori dello sgACC (la corteccia infralimbica) non produce effetti comportamentali. Inoltre, anche la stimolazione cerebrale profonda nella corteccia infralimbica, che si ritiene abbia un effetto inibitorio, produce un effetto antidepressivo. Questo risultato è congruente con l'osservazione che l'inibizione farmacologica della corteccia infralimbica attenua i comportamenti depressivi [72] .

Schizofrenia

La schizofrenia è associata a deficit di motivazione, comunemente raggruppati sotto altri sintomi negativi come la riduzione del linguaggio spontaneo. L'esperienza del piacere è spesso riferita come intatta [73] , sia dal punto di vista comportamentale che neuronale, sebbene i risultati possano essere specifici per determinati stimoli, come i premi monetari. Inoltre, l'apprendimento implicito e semplici compiti legati alla ricompensa sono intatti nella schizofrenia. Piuttosto, i deficit del sistema di ricompensa presenti durante compiti legati alla ricompensa sono cognitivamente complessi, e sono associati sia ad attività striatale e della OFC anormale, sia ad anomalie in regioni associate a funzioni cognitive come la corteccia prefrontale dorsolaterale (dlPFC).

Note

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Schultz W, Neuronal reward and decision signals: from theories to data ( PDF ), in Physiological Reviews , vol. 95, n. 3, 2015, pp. 853-951, DOI : 10.1152/physrev.00023.2014 . URL consultato il 27 novembre 2016 .
  2. ^ a b c d e f Berridge KC, Kringelbach ML,Pleasure systems in the brain , in Neuron , vol. 86, n. 3, maggio 2015, pp. 646-664, DOI : 10.1016/j.neuron.2015.02.018 , PMC 4425246 , PMID 25950633 .
    «In the prefrontal cortex, recent evidence indicates that the OFC and insula cortex may each contain their own additional hot spots (DC Castro et al., Soc. Neurosci., abstract). In specific subregions of each area, either opioid-stimulating or orexin-stimulating microinjections appear to enhance the number of ''liking'' reactions elicited by sweetness, similar to the NAc and VP hot spots. Successful confirmation of hedonic hot spots in the OFC or insula would be important and possibly relevant to the orbitofrontal mid-anterior site mentioned earlier that especially tracks the subjective pleasure of foods in humans (Georgiadis et al., 2012; Kringelbach, 2005; Kringelbach et al., 2003; Small et al., 2001; Veldhuizen et al., 2010). Finally, in the brainstem, a hindbrain site near the parabrachial nucleus of dorsal pons also appears able to contribute to hedonic gains of function (Söderpalm and Berridge, 2000). A brainstem mechanism for pleasure may seem more surprising than forebrain hot spots to anyone who views the brainstem as merely reflexive, but the pontine parabrachial nucleus contributes to taste, pain, and many visceral sensations from the body and has also been suggested to play an important role in motivation (Wu et al., 2012) and in human emotion (especially related to the somatic marker hypothesis) (Damasio, 2010).» .
  3. ^ Dopamine Involved In Aggression , in Medical News Today , 15 gennaio 2008. URL consultato il 14 novembre 2010 .
  4. ^ a b c d Nestler EJ,Cellular basis of memory for addiction , in Dialogues Clin. Neurosci. , vol. 15, n. 4, dicembre 2013, pp. 431-443, PMC 3898681 , PMID 24459410 .
    «Despite the importance of numerous psychosocial factors, at its core, drug addiction involves a biological process: the ability of repeated exposure to a drug of abuse to induce changes in a vulnerable brain that drive the compulsive seeking and taking of drugs, and loss of control over drug use, that define a state of addiction. ... A large body of literature has demonstrated that such ΔFosB induction in D1-type [nucleus accumbens] neurons increases an animal's sensitivity to drug as well as natural rewards and promotes drug self-administration, presumably through a process of positive reinforcement ... Another ΔFosB target is cFos: as ΔFosB accumulates with repeated drug exposure it represses c-Fos and contributes to the molecular switch whereby ΔFosB is selectively induced in the chronic drug-treated state. 41 . ... Moreover, there is increasing evidence that, despite a range of genetic risks for addiction across the population, exposure to sufficiently high doses of a drug for long periods of time can transform someone who has relatively lower genetic loading into an addict.» .
  5. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders , in Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience , 2nd, New York, McGraw-Hill Medical, 2009, pp. 364-375, ISBN 978-0-07-148127-4 .
  6. ^ Glossary of Terms , su Mount Sinai School of Medicine , Department of Neuroscience. URL consultato il 9 febbraio 2015 .
  7. ^ Volkow ND, Koob GF, McLellan AT, Neurobiologic Advances from the Brain Disease Model of Addiction , in N. Engl. J. Med. , vol. 374, n. 4, gennaio 2016, pp. 363-371, DOI : 10.1056/NEJMra1511480 , PMID 26816013 .
  8. ^ Salamone JD, Correa M,The Mysterious Motivational Functions of Mesolimbic Dopamine , in Neuron , vol. 76, n. 3, 2012, pp. 470-485, DOI : 10.1016/j.neuron.2012.10.021 , PMC 4450094 , PMID 23141060 .
  9. ^ a b c d e f g Yager LM, Garcia AF, Wunsch AM, Ferguson SM,The ins and outs of the striatum: Role in drug addiction , in Neuroscience , vol. 301, August 2015, pp. 529-541, DOI : 10.1016/j.neuroscience.2015.06.033 , PMID 26116518 .
    «[The striatum] receives dopaminergic inputs from the ventral tegmental area (VTA) and the substantia nigra (SNr) and glutamatergic inputs from several areas, including the cortex, hippocampus, amygdala, and thalamus (Swanson, 1982; Phillipson and Griffiths, 1985; Finch, 1996; Groenewegen et al., 1999; Britt et al., 2012). These glutamatergic inputs make contact on the heads of dendritic spines of the striatal GABAergic medium spiny projection neurons (MSNs) whereas dopaminergic inputs synapse onto the spine neck, allowing for an important and complex interaction between these two inputs in modulation of MSN activity ... It should also be noted that there is a small population of neurons in the NAc that coexpress both D1 and D2 receptors, though this is largely restricted to the NAc shell (Bertran- Gonzalez et al., 2008). ... Neurons in the NAc core and NAc shell subdivisions also differ functionally. The NAc core is involved in the processing of conditioned stimuli whereas the NAc shell is more important in the processing of unconditioned stimuli; Classically, these two striatal MSN populations are thought to have opposing effects on basal ganglia output. Activation of the dMSNs causes a net excitation of the thalamus resulting in a positive cortical feedback loop; thereby acting as a 'go' signal to initiate behavior. Activation of the iMSNs, however, causes a net inhibition of thalamic activity resulting in a negative cortical feedback loop and therefore serves as a 'brake' to inhibit behavior ... there is also mounting evidence that iMSNs play a role in motivation and addiction (Lobo and Nestler, 2011; Grueter et al., 2013). For example, optogenetic activation of NAc core and shell iMSNs suppressed the development of a cocaine CPP whereas selective ablation of NAc core and shell iMSNs ... enhanced the development and the persistence of an amphetamine CPP (Durieux et al., 2009; Lobo et al., 2010). These findings suggest that iMSNs can bidirectionally modulate drug reward. ... Together these data suggest that iMSNs normally act to restrain drug-taking behavior and recruitment of these neurons may in fact be protective against the development of compulsive drug use.» .
  10. ^ Taylor SB, Lewis CR, Olive MF,The neurocircuitry of illicit psychostimulant addiction: acute and chronic effects in humans , in Subst Abuse Rehabil , vol. 4, 2013, pp. 29-43, DOI : 10.2147/SAR.S39684 , PMC 3931688 , PMID 24648786 .
    «Regions of the basal ganglia, which include the dorsal and ventral striatum, internal and external segments of the globus pallidus, subthalamic nucleus, and dopaminergic cell bodies in the substantia nigra, are highly implicated not only in fine motor control but also in PFC function.43 Of these regions, the NAc (described above) and the DS (described below) are most frequently examined with respect to addiction. Thus, only a brief description of the modulatory role of the basal ganglia in addiction-relevant circuits will be mentioned here. The overall output of the basal ganglia is predominantly via the thalamus, which then projects back to the PFC to form cortico-striatal-thalamo-cortical (CSTC) loops. Three CSTC loops are proposed to modulate executive function, action selection, and behavioral inhibition. In the dorsolateral prefrontal circuit, the basal ganglia primarily modulate the identification and selection of goals, including rewards.44 The OFC circuit modulates decision-making and impulsivity, and the anterior cingulate circuit modulates the assessment of consequences.44 These circuits are modulated by dopaminergic inputs from the VTA to ultimately guide behaviors relevant to addiction, including the persistence and narrowing of the behavioral repertoire toward drug seeking, and continued drug use despite negative consequences.43–45» .
  11. ^ Grall-Bronnec M, Sauvaget A, The use of repetitive transcranial magnetic stimulation for modulating craving and addictive behaviours: a critical literature review of efficacy, technical and methodological considerations , in Neurosci. Biobehav. Rev. , vol. 47, 2014, pp. 592-613, DOI :10.1016/j.neubiorev.2014.10.013 , PMID 25454360 .
    «Studies have shown that cravings are underpinned by activation of the reward and motivation circuits (McBride et al., 2006, Wang et al., 2007, Wing et al., 2012, Goldman et al., 2013, Jansen et al., 2013 and Volkow et al., 2013). According to these authors, the main neural structures involved are: the nucleus accumbens, dorsal striatum, orbitofrontal cortex, anterior cingulate cortex, dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), amygdala, hippocampus and insula.» .
  12. ^ a b Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders , in Sydor A, Brown RY (a cura di), Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience , 2nd, New York, McGraw-Hill Medical, 2009, pp. 365–366, 376, ISBN 978-0-07-148127-4 .
    «The neural substrates that underlie the perception of reward and the phenomenon of positive reinforcement are a set of interconnected forebrain structures called brain reward pathways; these include the nucleus accumbens (NAc; the major component of the ventral striatum), the basal forebrain (components of which have been termed the extended amygdala, as discussed later in this chapter), hippocampus, hypothalamus, and frontal regions of cerebral cortex. These structures receive rich dopaminergic innervation from the ventral tegmental area (VTA) of the midbrain. Addictive drugs are rewarding and reinforcing because they act in brain reward pathways to enhance either dopamine release or the effects of dopamine in the NAc or related structures, or because they produce effects similar to dopamine. ... A macrostructure postulated to integrate many of the functions of this circuit is described by some investigators as the extended amygdala. The extended amygdala is said to comprise several basal forebrain structures that share similar morphology, immunocytochemical features, and connectivity and that are well suited to mediating aspects of reward function; these include the bed nucleus of the stria terminalis, the central medial amygdala, the shell of the NAc, and the sublenticular substantia innominata.» .
  13. ^ a b Richard JM, Castro DC, Difeliceantonio AG, Robinson MJ, Berridge KC,Mapping brain circuits of reward and motivation: in the footsteps of Ann Kelley , in Neurosci. Biobehav. Rev. , vol. 37, 9 Pt A, novembre 2013, pp. 1919-1931, DOI :10.1016/j.neubiorev.2012.12.008 , PMC 3706488 , PMID 23261404 .
    «
    Figure 3: Neural circuits underlying motivated 'wanting' and hedonic 'liking'. »
    .
  14. ^ Dumitriu D, Laplant Q, Grossman YS, Dias C, Janssen WG, Russo SJ, Morrison JH, Nestler EJ,Subregional, dendritic compartment, and spine subtype specificity in cocaine regulation of dendritic spines in the nucleus accumbens , in J. Neurosci. , vol. 32, n. 20, 2012, pp. 6957-66, DOI : 10.1523/JNEUROSCI.5718-11.2012 , PMC 3360066 , PMID 22593064 .
    «The enduring spine density change in core but not shell fits well with the established idea that the shell is preferentially involved in the development of addiction, while the core mediates the long-term execution of learned addiction-related behaviors (Ito et al., 2004; Di Chiara, 2002; Meredith et al., 2008). Consistent with the idea of NAc core being the locus of long-lasting drug-induced neuroplasticity, several studies have shown that electrophysiological changes in core persist longer than their shell counterparts. ... Furthermore, data presented here support the idea that NAc shell is preferentially involved in immediate drug reward, while the core might play a more explicit role in longer-term aspects of addiction.» .
  15. ^ Trantham-Davidson H., Neely LC, Lavin A. e Seamans JK, Mechanisms underlying differential D1 versus D2 dopamine receptor regulation of inhibition in prefrontal cortex , in The Journal of Neuroscience , vol. 24, n. 47, 2004, pp. 10652-10659, DOI : 10.1523/jneurosci.3179-04.2004 .
  16. ^ a b DC Castro, SL Cole e KC Berridge,Lateral hypothalamus, nucleus accumbens, and ventral pallidum roles in eating and hunger: interactions between homeostatic and reward circuitry , in Frontiers in Systems Neuroscience , vol. 9, 2015, p. 90, DOI : 10.3389/fnsys.2015.00090 , PMC 4466441 , PMID 26124708 .
  17. ^ Jr Carlezon WA e MJ Thomas,Biological substrates of reward and aversion: a nucleus accumbens activity hypothesis , in Neuropharmacology , 56 Suppl 1, 2009, pp. 122-32, DOI : 10.1016/j.neuropharm.2008.06.075 , PMC 2635333 , PMID 18675281 .
  18. ^ a b c d Kolb B, Whishaw IQ, An Introduction to Brain and Behavior , 1st, New York, Worth, 2001, pp. 438 –441, ISBN 978-0-7167-5169-4 .
  19. ^ Wise RA, Rompre PP, Brain dopamine and reward , in Annual Review of Psychology , vol. 40, 1989, pp. 191-225, DOI : 10.1146/annurev.ps.40.020189.001203 , PMID 2648975 .
  20. ^ Wise RA, Brain reward circuitry: insights from unsensed incentives , in Neuron , vol. 36, n. 2, ottobre 2002, pp. 229-240, DOI : 10.1016/S0896-6273(02)00965-0 , PMID 12383779 .
  21. ^ a b DC Castro e KC Berridge,Opioid and orexin hedonic hotspots in rat orbitofrontal cortex and insula , in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol. 114, n. 43, 24 ottobre 2017, pp. E9125–E9134, DOI : 10.1073/pnas.1705753114 , PMC 5664503 , PMID 29073109 .
    «Here, we show that opioid or orexin stimulations in orbitofrontal cortex and insula causally enhance hedonic “liking” reactions to sweetness and find a third cortical site where the same neurochemical stimulations reduce positive hedonic impact.» .
  22. ^ Kringelbach ML, Berridge KC, The Joyful Mind ( PDF ), in Scientific American , vol. 307, n. 2, 2012, pp. 44-45, Bibcode : 2012SciAm.307b..40K , DOI : 10.1038/scientificamerican0812-40 . URL consultato il 17 gennaio 2017 (archiviato dall' url originale il 29 marzo 2017) .
    «So it makes sense that the real pleasure centers in the brain – those directly responsible for generating pleasurable sensations – turn out to lie within some of the structures previously identified as part of the reward circuit. One of these so-called hedonic hotspots lies in a subregion of the nucleus accumbens called the medial shell. A second is found within the ventral pallidum, a deep-seated structure near the base of the forebrain that receives most of its signals from the nucleus accumbens. ...
    On the other hand, intense euphoria is harder to come by than everyday pleasures. The reason may be that strong enhancement of pleasure – like the chemically induced pleasure bump we produced in lab animals – seems to require activation of the entire network at once. Defection of any single component dampens the high.
    Whether the pleasure circuit – and in particular, the ventral pallidum – works the same way in humans is unclear.»
    .
  23. ^ Berridge KC,From prediction error to incentive salience: mesolimbic computation of reward motivation , in Eur. J. Neurosci. , vol. 35, n. 7, aprile 2012, pp. 1124-1143, DOI : 10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x , PMC 3325516 , PMID 22487042 .
    «Here I discuss how mesocorticolimbic mechanisms generate the motivation component of incentive salience. Incentive salience takes Pavlovian learning and memory as one input and as an equally important input takes neurobiological state factors (eg drug states, appetite states, satiety states) that can vary independently of learning. Neurobiological state changes can produce unlearned fluctuations or even reversals in the ability of a previously learned reward cue to trigger motivation. Such fluctuations in cue-triggered motivation can dramatically depart from all previously learned values about the associated reward outcome. ... Associative learning and prediction are important contributors to motivation for rewards. Learning gives incentive value to arbitrary cues such as a Pavlovian conditioned stimulus (CS) that is associated with a reward (unconditioned stimulus or UCS). Learned cues for reward are often potent triggers of desires. For example, learned cues can trigger normal appetites in everyone, and can sometimes trigger compulsive urges and relapse in addicts.
    Cue-triggered 'wanting' for the UCS
    A brief CS encounter (or brief UCS encounter) often primes a pulse of elevated motivation to obtain and consume more reward UCS. This is a signature feature of incentive salience.
    Cue as attractive motivational magnets
    When a Pavlovian CS+ is attributed with incentive salience it not only triggers 'wanting' for its UCS, but often the cue itself becomes highly attractive – even to an irrational degree. This cue attraction is another signature feature of incentive salience ... Two recognizable features of incentive salience are often visible that can be used in neuroscience experiments: (i) UCS-directed 'wanting' – CS-triggered pulses of intensified 'wanting' for the UCS reward; and (ii) CS-directed 'wanting' – motivated attraction to the Pavlovian cue, which makes the arbitrary CS stimulus into a motivational magnet.»
    .
  24. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience , 2nd, New York, McGraw-Hill Medical, 2009, pp. 147–148, 367, 376, ISBN 978-0-07-148127-4 .
    «VTA DA neurons play a critical role in motivation, reward-related behavior (Chapter 15), attention, and multiple forms of memory. This organization of the DA system, wide projection from a limited number of cell bodies, permits coordinated responses to potent new rewards. Thus, acting in diverse terminal fields, dopamine confers motivational salience ("wanting") on the reward itself or associated cues (nucleus accumbens shell region), updates the value placed on different goals in light of this new experience (orbital prefrontal cortex), helps consolidate multiple forms of memory (amygdala and hippocampus), and encodes new motor programs that will facilitate obtaining this reward in the future (nucleus accumbens core region and dorsal striatum). In this example, dopamine modulates the processing of sensorimotor information in diverse neural circuits to maximize the ability of the organism to obtain future rewards. ...
    The brain reward circuitry that is targeted by addictive drugs normally mediates the pleasure and strengthening of behaviors associated with natural reinforcers, such as food, water, and sexual contact. Dopamine neurons in the VTA are activated by food and water, and dopamine release in the NAc is stimulated by the presence of natural reinforcers, such as food, water, or a sexual partner. ...
    The NAc and VTA are central components of the circuitry underlying reward and memory of reward. As previously mentioned, the activity of dopaminergic neurons in the VTA appears to be linked to reward prediction. The NAc is involved in learning associated with reinforcement and the modulation of motoric responses to stimuli that satisfy internal homeostatic needs. The shell of the NAc appears to be particularly important to initial drug actions within reward circuitry; addictive drugs appear to have a greater effect on dopamine release in the shell than in the core of the NAc.»
    .
  25. ^ Berridge KC, Kringelbach ML,Neuroscience of affect: brain mechanisms of pleasure and displeasure , in Current Opinion in Neurobiology , vol. 23, n. 3, 1º giugno 2013, pp. 294-303, DOI : 10.1016/j.conb.2013.01.017 , PMC 3644539 , PMID 23375169 .
    «For instance, mesolimbic dopamine, probably the most popular brain neurotransmitter candidate for pleasure two decades ago, turns out not to cause pleasure or liking at all. Rather dopamine more selectively mediates a motivational process of incentive salience, which is a mechanism for wanting rewards but not for liking them .... Rather opioid stimulation has the special capacity to enhance liking only if the stimulation occurs within an anatomical hotspot» .
  26. ^ Salamone JD, Correa M,The mysterious motivational functions of mesolimbic dopamine , in Neuron , vol. 76, n. 3, 8 novembre 2012, pp. 470-485, DOI : 10.1016/j.neuron.2012.10.021 , ISSN 1097-4199 ( WC · ACNP ) , PMC 4450094 , PMID 23141060 .
  27. ^ ES Calipari, RC Bagot, I Purushothaman, TJ Davidson, JT Yorgason, CJ Peña, DM Walker, ST Pirpinias, KG Guise, C Ramakrishnan, K Deisseroth e EJ Nestler,In vivo imaging identifies temporal signature of D1 and D2 medium spiny neurons in cocaine reward , in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol. 113, n. 10, 8 marzo 2016, pp. 2726-31, Bibcode : 2016PNAS..113.2726C , DOI : 10.1073/pnas.1521238113 , PMC 4791010 , PMID 26831103 .
  28. ^ MN Baliki, A Mansour, AT Baria, L Huang, SE Berger, HL Fields e AV Apkarian,Parceling human accumbens into putative core and shell dissociates encoding of values for reward and pain , in The Journal of Neuroscience , vol. 33, n. 41, 9 ottobre 2013, pp. 16383-93, DOI : 10.1523/JNEUROSCI.1731-13.2013 , PMC 3792469 , PMID 24107968 .
  29. ^ C Soares-Cunha, B Coimbra, N Sousa e AJ Rodrigues, Reappraising striatal D1- and D2-neurons in reward and aversion , in Neuroscience and Biobehavioral Reviews , vol. 68, settembre 2016, pp. 370-386, DOI :10.1016/j.neubiorev.2016.05.021 , PMID 27235078 .
    «Evidence strongly suggests that the canonical view of striatal D1R signalling as pro-reward/reinforcing and D2R signalling as pro-aversive is too simplistic. It is naïve to assume that D1R- and D2R-expressing neurons play completely independent (and con- trasting) roles.» .
  30. ^ NS Bamford, RM Wightman e D Sulzer,Dopamine's Effects on Corticostriatal Synapses during Reward-Based Behaviors , in Neuron , vol. 97, n. 3, 7 febbraio 2018, pp. 494-510, DOI : 10.1016/j.neuron.2018.01.006 , PMC 5808590 , PMID 29420932 .
    «Soares-Cunha and coworkers showed that op- togenetic activation of D1R- or D2R-containing SPNs in dorsal striatum both enhance motivation in mice (Soares-Cunha et al., 2016b). Consistent with this, optogenetic inhibition of D2R-con- taining neurons decreases motivation. This study, in agreement with the results obtained with microiontophoresis, suggests that D2R-containing SPNs play a more prominent role in promoting motivation than originally anticipated.» .
  31. ^ C Soares-Cunha, B Coimbra, A David-Pereira, S Borges, L Pinto, P Costa, N Sousa e AJ Rodrigues,Activation of D2 dopamine receptor-expressing neurons in the nucleus accumbens increases motivation , in Nature Communications , vol. 7, 23 giugno 2016, p. 11829, Bibcode : 2016NatCo...711829S , DOI : 10.1038/ncomms11829 , PMC 4931006 , PMID 27337658 .
  32. ^ Carina Soares-Cunha, Bárbara Coimbra, Ana Verónica Domingues, Nivaldo Vasconcelos, Nuno Sousa e Ana João Rodrigues,Nucleus Accumbens Microcircuit Underlying D2-MSN-Driven Increase in Motivation , in eNeuro , vol. 5, n. 2, 19 aprile 2018, pp. ENEURO.0386–18.2018, DOI : 10.1523/ENEURO.0386-18.2018 , PMC 5957524 , PMID 29780881 .
    «Importantly, optogenetic activation of D2-MSN terminals in the VP was sufficient to recapitulate the motivation enhancement. In summary, our data suggests that optogenetic stimulation of NAc D2-MSNs indirectly modulates VTA dopaminergic activity, contributing for increased motivation.» .
  33. ^ a b Berridge KC, Kringelbach ML, Affective neuroscience of pleasure: reward in humans and animals ( PDF ), in Psychopharmacology , vol. 199, n. 3, 2008, pp. 457-480, DOI : 10.1007/s00213-008-1099-6 , ISSN 0033-3158 ( WC · ACNP ) , PMC 3004012 , PMID 18311558 . URL consultato il 20 ottobre 2012 (archiviato dall' url originale il 25 luglio 2012) .
  34. ^ a b HH Yin, SB Ostlund e BW Balleine,Reward-guided learning beyond dopamine in the nucleus accumbens: the integrative functions of cortico-basal ganglia networks , in The European Journal of Neuroscience , vol. 28, n. 8, ottobre 2008, pp. 1437-48, DOI : 10.1111/j.1460-9568.2008.06422.x , PMC 2756656 , PMID 18793321 .
  35. ^ P Dayan e KC Berridge,Model-based and model-free Pavlovian reward learning: revaluation, revision, and revelation , in Cognitive, Affective & Behavioral Neuroscience , vol. 14, n. 2, giugno 2014, pp. 473-92, DOI : 10.3758/s13415-014-0277-8 , PMC 4074442 , PMID 24647659 .
  36. ^ BW Balleine, RW Morris e BK Leung, Thalamocortical integration of instrumental learning and performance and their disintegration in addiction , in Brain Research , vol. 1628, Pt A, 2 dicembre 2015, pp. 104-16, DOI : 10.1016/j.brainres.2014.12.023 , PMID 25514336 .
    «Importantly, we found evidence of increased activity in the direct pathway; both intracellular changes in the expression of the plasticity marker pERK and AMPA/NMDA ratios evoked by stimulating cortical afferents were increased in the D1-direct pathway neurons. In contrast, D2 neurons showed an opposing change in plasticity; stimulation of cortical afferents reduced AMPA/NMDA ratios on those neurons (Shan et al., 2014).» .
  37. ^ S Nakanishi, T Hikida e S Yawata,Distinct dopaminergic control of the direct and indirect pathways in reward-based and avoidance learning behaviors , in Neuroscience , vol. 282, 12 dicembre 2014, pp. 49-59, DOI : 10.1016/j.neuroscience.2014.04.026 , PMID 24769227 .
  38. ^ MW Shiflett e BW Balleine,Molecular substrates of action control in cortico-striatal circuits , in Progress in Neurobiology , vol. 95, n. 1, 15 settembre 2011, pp. 1-13, DOI :10.1016/j.pneurobio.2011.05.007 , PMC 3175490 , PMID 21704115 .
  39. ^ W Schultz,Updating dopamine reward signals , in Current Opinion in Neurobiology , vol. 23, n. 2, aprile 2013, pp. 229-38, DOI : 10.1016/j.conb.2012.11.012 , PMC 3866681 , PMID 23267662 .
  40. ^ MW Shiflett e BW Balleine,Contributions of ERK signaling in the striatum to instrumental learning and performance , in Behavioural Brain Research , vol. 218, n. 1, 17 marzo 2011, pp. 240-7, DOI : 10.1016/j.bbr.2010.12.010 , PMC 3022085 , PMID 21147168 .
  41. ^ Positive Reinforcement Produced by Electrical Stimulation of Septal Area and Other Regions of Rat Brain , su wadsworth.com .
  42. ^ Wise RA, Addictive drugs and brain stimulation reward , in Annu. Rev. Neurosci. , vol. 19, 1996, pp. 319-340, DOI : 10.1146/annurev.ne.19.030196.001535 , PMID 8833446 .
  43. ^ The Functional Neuroanatomy of Pleasure and Happiness , su discoverymedicine.com .
  44. ^ Ivan Petrovich Pavlov e GV Anrep, Conditioned Reflexes , Courier Corporation, 2003, pp. 1–, ISBN 978-0-486-43093-5 .
  45. ^ Fridlund, Alan and James Kalat. Mind and Brain, the Science of Psychology. California: Cengage Learning, 2014. Print.
  46. ^ a b Ruffle JK, Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about? , in Am. J. Drug Alcohol Abuse , vol. 40, n. 6, novembre 2014, pp. 428-437, DOI : 10.3109/00952990.2014.933840 , PMID 25083822 .
    «
    The strong correlation between chronic drug exposure and ΔFosB provides novel opportunities for targeted therapies in addiction (118), and suggests methods to analyze their efficacy (119). Over the past two decades, research has progressed from identifying ΔFosB induction to investigating its subsequent action (38). It is likely that ΔFosB research will now progress into a new era – the use of ΔFosB as a biomarker. ...
    Conclusions
    ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure. The formation of ΔFosB in multiple brain regions, and the molecular pathway leading to the formation of AP-1 complexes is well understood. The establishment of a functional purpose for ΔFosB has allowed further determination as to some of the key aspects of its molecular cascades, involving effectors such as GluR2 (87,88), Cdk5 (93) and NFkB (100). Moreover, many of these molecular changes identified are now directly linked to the structural, physiological and behavioral changes observed following chronic drug exposure (60,95,97,102). New frontiers of research investigating the molecular roles of ΔFosB have been opened by epigenetic studies, and recent advances have illustrated the role of ΔFosB acting on DNA and histones, truly as a molecular switch (34). As a consequence of our improved understanding of ΔFosB in addiction, it is possible to evaluate the addictive potential of current medications (119), as well as use it as a biomarker for assessing the efficacy of therapeutic interventions (121,122,124). Some of these proposed interventions have limitations (125) or are in their infancy (75). However, it is hoped that some of these preliminary findings may lead to innovative treatments, which are much needed in addiction.»
    .
  47. ^ a b Olsen CM,Natural rewards, neuroplasticity, and non-drug addictions , in Neuropharmacology , vol. 61, n. 7, dicembre 2011, pp. 1109-1122, DOI : 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010 , PMC 3139704 , PMID 21459101 .
    «Functional neuroimaging studies in humans have shown that gambling (Breiter et al, 2001), shopping (Knutson et al, 2007), orgasm (Komisaruk et al, 2004), playing video games (Koepp et al, 1998; Hoeft et al, 2008) and the sight of appetizing food (Wang et al, 2004a) activate many of the same brain regions (ie, the mesocorticolimbic system and extended amygdala) as drugs of abuse (Volkow et al, 2004). ... Cross-sensitization is also bidirectional, as a history of amphetamine administration facilitates sexual behavior and enhances the associated increase in NAc DA ... As described for food reward, sexual experience can also lead to activation of plasticity-related signaling cascades. The transcription factor delta FosB is increased in the NAc, PFC, dorsal striatum, and VTA following repeated sexual behavior (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). This natural increase in delta FosB or viral overexpression of delta FosB within the NAc modulates sexual performance, and NAc blockade of delta FosB attenuates this behavior (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Further, viral overexpression of delta FosB enhances the conditioned place preference for an environment paired with sexual experience (Hedges et al., 2009). ... In some people, there is a transition from "normal" to compulsive engagement in natural rewards (such as food or sex), a condition that some have termed behavioral or non-drug addictions (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). ... In humans, the role of dopamine signaling in incentive-sensitization processes has recently been highlighted by the observation of a dopamine dysregulation syndrome in some patients taking dopaminergic drugs. This syndrome is characterized by a medication-induced increase in (or compulsive) engagement in non-drug rewards such as gambling, shopping, or sex (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008)."» .

    Table 1: Summary of plasticity observed following exposure to drug or natural reinforcers "
  48. ^ a b Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T, Epigenetic regulation in drug addiction , in Ann. Agric. Environ. Med. , vol. 19, n. 3, 2012, pp. 491-496, PMID 23020045 .
    «For these reasons, ΔFosB is considered a primary and causative transcription factor in creating new neural connections in the reward centre, prefrontal cortex, and other regions of the limbic system. This is reflected in the increased, stable and long-lasting level of sensitivity to cocaine and other drugs, and tendency to relapse even after long periods of abstinence. These newly constructed networks function very efficiently via new pathways as soon as drugs of abuse are further taken ... In this way, the induction of CDK5 gene expression occurs together with suppression of the G9A gene coding for dimethyltransferase acting on the histone H3. A feedback mechanism can be observed in the regulation of these 2 crucial factors that determine the adaptive epigenetic response to cocaine. This depends on ΔFosB inhibiting G9a gene expression, ie H3K9me2 synthesis which in turn inhibits transcription factors for ΔFosB. For this reason, the observed hyper-expression of G9a, which ensures high levels of the dimethylated form of histone H3, eliminates the neuronal structural and plasticity effects caused by cocaine by means of this feedback which blocks ΔFosB transcription» .
  49. ^ Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM,Natural and drug rewards act on common neural plasticity mechanisms with ΔFosB as a key mediator , in The Journal of Neuroscience , vol. 33, n. 8, febbraio 2013, pp. 3434-3442, DOI : 10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013 , PMC 3865508 , PMID 23426671 .
    «Drugs of abuse induce neuroplasticity in the natural reward pathway, specifically the nucleus accumbens (NAc), thereby causing development and expression of addictive behavior. ... Together, these findings demonstrate that drugs of abuse and natural reward behaviors act on common molecular and cellular mechanisms of plasticity that control vulnerability to drug addiction, and that this increased vulnerability is mediated by ΔFosB and its downstream transcriptional targets. ... Sexual behavior is highly rewarding (Tenk et al., 2009), and sexual experience causes sensitized drug-related behaviors, including cross-sensitization to amphetamine (Amph)-induced locomotor activity (Bradley and Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a) and enhanced Amph reward (Pitchers et al., 2010a). Moreover, sexual experience induces neural plasticity in the NAc similar to that induced by psychostimulant exposure, including increased dendritic spine density (Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a), altered glutamate receptor trafficking, and decreased synaptic strength in prefrontal cortex-responding NAc shell neurons (Pitchers et al., 2012). Finally, periods of abstinence from sexual experience were found to be critical for enhanced Amph reward, NAc spinogenesis (Pitchers et al., 2010a), and glutamate receptor trafficking (Pitchers et al., 2012). These findings suggest that natural and drug reward experiences share common mechanisms of neural plasticity» .
  50. ^ Beloate LN, Weems PW, Casey GR, Webb IC, Coolen LM, Nucleus accumbens NMDA receptor activation regulates amphetamine cross-sensitization and deltaFosB expression following sexual experience in male rats , in Neuropharmacology , vol. 101, febbraio 2016, pp. 154-164, DOI : 10.1016/j.neuropharm.2015.09.023 , PMID 26391065 .
  51. ^ Robison AJ, Nestler EJ,Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction , in Nat. Rev. Neurosci. , vol. 12, n. 11, novembre 2011, pp. 623-637, DOI : 10.1038/nrn3111 , PMC 3272277 , PMID 21989194 .
    «ΔFosB serves as one of the master control proteins governing this structural plasticity. ... ΔFosB also represses G9a expression, leading to reduced repressive histone methylation at the cdk5 gene. The net result is gene activation and increased CDK5 expression. ... In contrast, ΔFosB binds to the c-fos gene and recruits several co-repressors, including HDAC1 (histone deacetylase 1) and SIRT 1 (sirtuin 1). ... The net result is c-fos gene repression.» .

    Figure 4: Epigenetic basis of drug regulation of gene expression
  52. ^ Hitchcock LN, Lattal KM, Histone-mediated epigenetics in addiction , in Prog Mol Biol Transl Sci , Progress in Molecular Biology and Translational Science, vol. 128, 2014, pp. 51-87, DOI : 10.1016/B978-0-12-800977-2.00003-6 , ISBN 978-0-12-800977-2 , PMC 5914502 , PMID 25410541 .
  53. ^ Walker DM, Nestler EJ, Neuroepigenetics and addiction , in Handbook of Clinical Neurology , vol. 148, 2018, pp. 747-765, DOI : 10.1016/B978-0-444-64076-5.00048-X , ISBN 978-0-444-64076-5 , PMC 5868351 , PMID 29478612 .
  54. ^ Rang HP, Pharmacology , Edinburgh, Churchill Livingstone, 2003, p. 596 , ISBN 978-0-443-07145-4 .
  55. ^ a b Roy A. Wise, Drug-activation of brain reward pathways, Drug and Alcohol Dependence 1998; 51 13–22.
  56. ^ Goeders NE, Smith JE, Cortical dopaminergic involvement in cocaine reinforcement , in Science , vol. 221, n. 4612, 1983, pp. 773-775, Bibcode : 1983Sci...221..773G , DOI : 10.1126/science.6879176 .
  57. ^ Goeders NE, Smith JE, Intracranial cocaine self-administration into the medial prefrontal cortex increases dopamine turnover in the nucleus accumbens , in J. Pharmacol. Exp. Ther. , vol. 265, n. 2, 1993, pp. 592-600, PMID 8496810 .
  58. ^ Clarke, Hommer DW, Pert A., Skirboll LR,Electrophysiological actions of nicotine on substantia nigra single units , in Br. J. Pharmacol. , vol. 85, n. 4, 1985, pp. 827-835, DOI : 10.1111/j.1476-5381.1985.tb11081.x , PMC 1916681 , PMID 4041681 .
  59. ^ Westfall, C., Grant, H., Perry, H., 1988. Release of dopamine and 5-hydroxytryptamine from rat striatal slices following activation of nicotinic cholinergic receptors. Gen. Pharmacol. 14, 321–325.
  60. ^ K Rømer Thomsen, PC Whybrow e ML Kringelbach,Reconceptualizing anhedonia: novel perspectives on balancing the pleasure networks in the human brain , in Frontiers in Behavioral Neuroscience , vol. 9, 2015, p. 49, DOI : 10.3389/fnbeh.2015.00049 , PMC 4356228 , PMID 25814941 .
  61. ^ KR Thomsen,Measuring anhedonia: impaired ability to pursue, experience, and learn about reward , in Frontiers in Psychology , vol. 6, 2015, p. 1409, DOI : 10.3389/fpsyg.2015.01409 , PMC 4585007 , PMID 26441781 .
  62. ^ JJ Olney, SM Warlow, EE Naffziger e KC Berridge,Current perspectives on incentive salience and applications to clinical disorders , in Current Opinion in Behavioral Sciences , vol. 22, agosto 2018, pp. 59-69, DOI : 10.1016/j.cobeha.2018.01.007 , PMC 5831552 , PMID 29503841 .
  63. ^ Adrian Preda, Brain Imaging Correlates of Anhedonia , in Anhedonia : a comprehensive handbook , Dordrecht, Springer Netherlands, 2014, ISBN 978-94-017-8590-7 .
  64. ^ B Zhang, P Lin, H Shi, D Öngür, RP Auerbach, X Wang, S Yao e X Wang,Mapping anhedonia-specific dysfunction in a transdiagnostic approach: an ALE meta-analysis , in Brain Imaging and Behavior , vol. 10, n. 3, settembre 2016, pp. 920-39, DOI : 10.1007/s11682-015-9457-6 , PMC 4838562 , PMID 26487590 .
  65. ^ Michael, T. Treadway, The Neurobiology of Motivational Deficits in Depression— An Update on Candidate Pathomechanisms , in Behavioral Neuroscience of Motivation (Current Topics in Behavioral Neurosciences) , 1st, Switzerland, Springer International Publishing, 2016, p. 343, ISBN 978-3-319-26933-7 .
    «In a relatively recent literature, studies of motivation and reinforcement in depression have been largely consistent in detecting differences as compared to healthy controls (Whitton et al. 2015). In several studies using the effort expenditure for reward task (EEfRT), patients with MDD expended less effort for rewards when compared with controls (Treadway et al. 2012; Yang et al. 2014)» .
  66. ^ JD Salamone, SE Yohn, L López-Cruz, N San Miguel e M Correa,Activational and effort-related aspects of motivation: neural mechanisms and implications for psychopathology , in Brain: A Journal of Neurology , vol. 139, Pt 5, maggio 2016, pp. 1325-47, DOI : 10.1093/brain/aww050 , PMC 5839596 , PMID 27189581 .
  67. ^ SJ Russo e EJ Nestler,The brain reward circuitry in mood disorders , in Nature Reviews. Neuroscience , vol. 14, n. 9, settembre 2013, pp. 609-25, DOI : 10.1038/nrn3381 , PMC 3867253 , PMID 23942470 .
  68. ^ MT Treadway e DH Zald,Reconsidering anhedonia in depression: lessons from translational neuroscience , in Neuroscience and Biobehavioral Reviews , vol. 35, n. 3, gennaio 2011, pp. 537-55, DOI :10.1016/j.neubiorev.2010.06.006 , PMC 3005986 , PMID 20603146 .
  69. ^ JJ Walsh e MH Han,The heterogeneity of ventral tegmental area neurons: Projection functions in a mood-related context , in Neuroscience , vol. 282, 12 dicembre 2014, pp. 101-8, DOI : 10.1016/j.neuroscience.2014.06.006 , PMC 4339667 , PMID 24931766 .
  70. ^ S Lammel, BK Lim e RC Malenka,Reward and aversion in a heterogeneous midbrain dopamine system , in Neuropharmacology , 76 Pt B, gennaio 2014, pp. 351-9, DOI : 10.1016/j.neuropharm.2013.03.019 , PMC 3778102 , PMID 23578393 .
  71. ^ D Knowland e BK Lim, Circuit-based frameworks of depressive behaviors: The role of reward circuitry and beyond , in Pharmacology Biochemistry and Behavior , 5 gennaio 2018, DOI : 10.1016/j.pbb.2017.12.010 , PMID 29309799 .
  72. ^ a b S Lammel, KM Tye e MR Warden, Progress in understanding mood disorders: optogenetic dissection of neural circuits , in Genes, Brain, and Behavior , vol. 13, n. 1, gennaio 2014, pp. 38-51, DOI : 10.1111/gbb.12049 , PMID 23682971 .
  73. ^ P Bucci e S Galderisi, Categorizing and assessing negative symptoms , in Current Opinion in Psychiatry , vol. 30, n. 3, maggio 2017, pp. 201-208, DOI : 10.1097/YCO.0000000000000322 , PMID 28212174 .
    «They also provide a separate assessment of the consummatory anhedonia (reduced experience of pleasure derived from ongoing enjoyable activities) and anticipatory anhedonia (reduced ability to anticipate future pleasure). In fact, the former one seems to be relatively intact in schizophrenia, whereas the latter one seems to be impaired [32 – 34]. However, discrepant data have also been reported [35].» .

Voci correlate

Altri progetti