Studiu clinic

Termenul de studiu clinic (sau studiu clinic , din engleză) este utilizat în contexte diferite și uneori cu semnificații diferite. În general:

în sensul cel mai general înseamnă un studiu epidemiologic cu care încercăm să sporim cunoștințele privind incidența, etiologia , diagnosticul și terapia unei stări morbide sau a opusului acesteia sau a stării de sănătate . Două cazuri tipice sunt atunci când încercăm să demonstrăm o asociere statistică între o boală și un agent cauzal ipotezat sau o asociere între o terapie pentru o boală și un beneficiu.

în sens mai tradițional un studiu clinic, în limba engleză studiu clinic, sau în comun italian jargonul studiu clinic, este un tip de cercetare efectuate la datele privind siguranța colecta și eficacitatea noilor medicamente sau dispozitive noi.

Aceste studii pot fi efectuate numai după ce au fost colectate suficiente informații cu privire la caracteristicile produsului și siguranța preclinică a acestuia, iar un comitet de etică garantează personalului medical care va urmări și va efectua studiul.

Deși termenul „studiu clinic” este în mare parte asociat cu studiile controlate randomizate de dimensiuni mari, tipice fazei III, multe studii clinice sunt mici. Acestea pot fi sponsorizate de medici individuali sau grupuri mici de medici și sunt concepute pentru a studia întrebări simple. În domeniul bolilor rare, numărul pacienților poate fi uneori factorul limitativ pentru studiile clinice. În epidemiologie , studiile observaționale , precum și studiile de cohortă și studiile caz-control , oferă dovezi mai puțin impresionante decât studiile controlate randomizate .
În studiile observaționale , cercetătorii analizează doar corelația dintre tratamentul experimentat de participanți și starea lor de sănătate sau boală.
Un studiu controlat randomizat este cea mai eficientă metodă de a demonstra că un anumit tratament determină efectele scontate asupra sănătății umane.

Istorie

Studiile clinice au fost introduse pentru prima dată de Avicenna în „ Canonul Medicinii ” în 1025 . El a stabilit regulile pentru utilizarea experimentală și testarea medicamentelor, scriind un ghid clar pentru experimentare atât în procesul de descoperire, cât și în procesul de testare cu privire la eficacitatea medicamentelor și a substanțelor chimice. ^[1] Avicenna a stabilit următoarele reguli și principii pentru testarea eficacității noilor medicamente, care încă constituie baza studiilor clinice moderne: ^[2] ^[3]

" Medicamentul trebuie să fie lipsit de orice component străin."
„Ar trebui utilizat pe o boală simplă, nu pe o boală compozită.”
"Medicamentul trebuie testat pentru tipuri opuse de boli, deoarece uneori un medicament tratează o boală pentru calitățile sale esențiale și alta pentru calitățile sale accidentale."
"Calitatea medicamentului trebuie să se potrivească cu puterea bolii. De exemplu, există medicamente a căror căldură este mai mică decât răceala unor boli, astfel încât acestea să nu aibă niciun efect asupra acestor boli."
„Timpul acțiunii trebuie respectat bine, astfel încât esențialul și accidentalul să nu fie confundate”.
"Efectul unui medicament trebuie văzut că se întâmplă în mod constant sau, în multe cazuri, dacă nu, trebuie considerat un efect accidental."
„Experimentul trebuie făcut pe un corp uman: testarea unui medicament pe un leu sau pe un cal nu ar putea dovedi nimic despre efectul său asupra oamenilor”.

Unul dintre cele mai faimoase studii clinice a fost demonstrația lui James Lind din 1747 conform căreia acidul ascorbic vindecă scorbutul . ^[4] El a comparat efectele diferitelor substanțe acide, de la oțet la cidru, într-un grup de marinari bolnavi și a constatat că membrii grupului cărora li s-au administrat portocale și lămâi au raportat vindecare clară de scorbut în șase zile.

Frederick Akbar Mahomed (decedat în 1884), care a lucrat la Guy's Hospital din Londra , ^[5] a contribuit fundamental la dezvoltarea studiilor clinice în timpul studiilor sale detaliate; s-a distins nefrita cronică cu hipertensiune secundară de ceea ce se numește acum „ hipertensiune esențială ”. De asemenea, el a fondat „Registrul de investigații colective pentru British Medical Association ”; această organizație a colectat date furnizate de medici care practicau în afara spitalului și a fost precursorul studiilor moderne de colaborare. ^[6]

Clasificări

Studiile clinice pot fi clasificate în funcție de metodologia experimentală utilizată în:
studii observaționale

Analitice sau etiologice: sunt utilizate pentru a analiza asocierile dintre factorii de risc (determinanți) sau factori de protecție și patologia studiată. Acestea sunt împărțite în:
1. Studii longitudinale
  - Studii de cohortă împărțite în prospective și retrospective (studii de cohorte istorice sau „cohorte istorice”)
  - Studii de control de caz (acestea sunt numai retrospective) și includ studii de control de caz imbricate
2. Studii transversale (studii de prevalență) împărțite în analitice și descriptive
Studii de corelare geografică sau temporală
Descriptive
1. Seria de cazuri (descrierea unuia sau mai multor cazuri ale unei boli date, efectuată în special pentru particularitățile sale sau pentru noutate)
2. Studii ecologice (descrierea caracteristicilor întregii populații cu privire la o anumită calitate sau boală, pornind de la registrele de populație existente) ^[7]
3. Distributie spatiala
4. Curs de timp

studii experimentale:

Studiile experimentale sunt studii de intervenție care evaluează efectele unui nou tratament asupra unui grup de subiecți sau într-o comunitate

Încercare pe teren
Încercarea intervențiilor comunitare
Studii controlate randomizate (studii clinice)

Clasificare în funcție de „factorul timp”

Studiu longitudinal : este un studiu care se realizează cu date obținute în timp și poate fi retrospectiv sau prospectiv
1. Studiu longitudinal retrospectiv: este un studiu longitudinal realizat cu date din trecut.
2. Studiu longitudinal prospectiv: este un studiu longitudinal la începutul căruia sunt colectate datele referitoare la momentul curent și apoi se urmărește evoluția sa în timp.
Studiu transversal : este un studiu care se realizează cu date obținute la un moment precis (literalmente este „tăiat transversal”).

Clasificare în funcție de grupul studiat

unitatea studiată este populația : studiu ecologic sau de corelație .
unitățile studiului sunt indivizi: raport de caz, studiu de serie , studiu încrucișat , studiu longitudinal .

Clasificare în funcție de scop

National Institutes of Health împarte studiile în 6 tipuri diferite: ^[8]

Studii preventive: au ca scop identificarea celui mai bun mod de prevenire a bolii la persoanele care nu au avut niciodată această boală ( prevenție primară). Această abordare poate include medicamente, vaccinuri, vitamine, minerale sau modificări ale stilului de viață.
Studii de screening: studiază metodele de prevenire secundară (diagnosticarea precoce a unei boli la subiecții cu risc care nu prezintă simptome).
Studii de diagnostic: efectuate pentru a găsi teste sau proceduri mai bune pentru a diagnostica o anumită boală sau afecțiune.
Studii terapeutice: testați tratamente experimentale, noi combinații de medicamente și noi abordări chirurgicale sau radioterapice.
Încercări privind calitatea vieții (sau studii de îngrijire de susținere ): explorați modalități de a îmbunătăți confortul și calitatea vieții pentru persoanele cu o boală cronică.
Încercări de utilizare cu compasiune: furnizați terapii experimentale, înainte de a obține aprobarea finală a FDA . Acestea se adresează pacienților pentru care alte terapii au eșuat. În mod normal, aprobarea FDA trebuie acordată de la caz la caz. În Italia, utilizarea compasională este reglementată printr-un decret ministerial. ^[9] ^[10]

Studii observaționale

Un studiu observational in limba engleza studiu observational tinde să demonstreze efectele posibile ale diverșilor factori de risc sau de protecție, despre un grup de oameni, observând evenimentele care au loc fără nici o intervenție de către experimentator. ^[11] Acest lucru este în contrast cu studiile experimentale , în care investigatorul introduce un nou factor, cum ar fi un medicament, în studiu pentru a studia efectul acestuia asupra populației observate. Într-un studiu observațional, cercetătorii observă subiecții și iau măsurători și nu intervin activ în experiment. Acest lucru se numește și experiment natural în limba engleză. Un exemplu ar fi studiul de sănătate al asistenților medicali .

Un studiu observațional longitudinal este un studiu de cercetare observațională care face observații repetate ale aceluiași obiect pe o perioadă lungă de timp, de obicei decenii. În medicină este utilizat pentru a descoperi factorii de risc pentru anumite boli. Printre studiile observaționale longitudinale se disting următoarele:

Studii de cohortă
Studii de caz-control

Studiu de cohortă

Un studiu de cohortă , sau studiu de cohortă sau studiu de grup , studiază o cohortă, care este un grup care experimentează un eveniment dat, într-o perioadă de timp selectată, și îl studiază la intervale de timp. Prin urmare, permite detectarea posibililor factori de risc ai unei populații și urmărirea acesteia. Acesta constă în compararea incidenței diferite a unui anumit fenomen, de exemplu o boală profesională, între grupul expus factorului de risc și grupul neexpus.

Este considerată una dintre cele mai utile și adecvate metode de observație, împreună cu cele „caz-control”, pentru a investiga o relație cauză / efect.^[12]

O cohortă este un grup de persoane care prezintă o caracteristică comună sau o experiență similară într-o anumită perioadă de timp, de exemplu anul nașterii, abandonul școlar, pierderea locului de muncă, expunerea la un medicament sau vaccin ... ar putea fi populația generală din grupul de cohortă este „tăiat” sau ar putea fi o altă cohortă de oameni care au doar o expunere mică sau deloc la substanța studiată. Apoi, o populație cu risc de boală sau eveniment este urmărită în timp pentru a observa posibila apariție a bolii sau evenimentului. Informațiile privind starea de expunere pe parcursul perioadei de urmărire sunt cunoscute pentru fiecare pacient. Este posibil ca un pacient să fi fost expus la un medicament la un moment dat în timpul urmăririi, dar nu la un alt moment. Deoarece expunerea populației este cunoscută în timpul monitorizării, se poate calcula rata incidenței . În multe studii de cohortă care implică expunerea la medicamente, cohorte de interese comparative sunt selectate pe baza consumului de droguri și urmărite în timp. Studiile de cohortă sunt utile atunci când este necesar să se cunoască rata incidenței evenimentelor adverse sau a incidenței bolii (IM).
În practică, se procedează după cum urmează: ${I.\;M.}=\left({\frac {nuovi\;casi\;malattia\;in\;popolazione\;esposta}{nuovi\;casi\;malattia\;in\;popolaz.\;esposta+popolaz.\;a\;rischio\;nel\;periodo}}\right)$ ${\ displaystyle {I. \; M.} = \ left ({\ frac {new \; cazuri \; boală \; în \; populație \; expus} {nou \; cazuri \; boală \; în \; populație . \; expus + populație \; la \; risc \; în \; perioadă}} \ dreapta)}$ ${I. \; M.} = \ Left (\ frac {new \; cazuri \; boală \; în \; populație \; expus} {nou \; cazuri \; boală \; în \; populație \; expus + populație \; la \; risc \; în \; perioadă} \ dreapta)$ ^[13]

Cu toate acestea, poate fi dificil să recrutezi suficienți pacienți care au fost expuși unui medicament de interes, cum ar fi un medicament orfan, sau să studiezi evenimente foarte rare. Ca și în studiile de caz-control, în studiile de cohortă, identificarea pacienților poate proveni din baze de date mari automatizate sau din date colectate manual și special pentru studiu. În plus, studiile de cohortă pot fi utilizate pentru a examina problemele de siguranță la populații speciale precum vârstnici, copii, pacienți cu afecțiuni comorbide, femei însărcinate, prin eșantionarea acestor pacienți sau prin stratificarea cohortei dacă există un număr suficient. de pacienți. ^[14]
Reprezintă cel mai puternic studiu analitic pentru evaluarea factorilor de risc.

Studiul de cohortă are dezavantajul de a fi de lungă durată, dificil și costisitor. Nu este potrivit pentru bolile rare.

Studiu prospectiv de cohortă

Se efectuează urmărind o populație selectată (cohorta) în timp, pentru a observa incidența unui anumit eveniment. Cel mai faimos studiu prospectiv de cohortă este studiul Framingham .

Studiu de cohortă retrospectiv

Sunt studii efectuate pe baza documentației colectate în trecut și, prin urmare, deja existente înainte de decizia de a începe studiul; este deci o căutare de arhivă. În practică, acestea sunt observații asupra persoanelor a căror expunere în trecut este conștientă, urmată pentru un anumit timp de observarea numărului de evenimente.^[12]

Studiu caz-control

Un studiu caz-control este utilizat pentru a identifica factorii care pot contribui la o afecțiune. Un grup de subiecți cu o anumită boală este comparat cu un grup similar, dar fără boală și dacă au existat expuneri sau factori de risc.

Ne întoarcem apoi de la rezultat, adică boala, la expunere, evaluând dacă există o incidență diferită a unei caracteristici specifice, etiologia , între cazuri și martori.

Aceste studii sunt relativ ieftine și frecvent utilizate pentru studii epidemiologice, de asemenea, în virtutea posibilității de a fi efectuate de doar unul sau câțiva cercetători. Acestea sunt studii retrospective, deoarece expunerea nu poate să nu preceadă rezultatul. Sunt mai mult despre etiologie decât despre rezultate. Acest tip de studiu poate corela doar asocierea, dar nu și cauzalitatea. Aproape întotdeauna lipsește date obiective despre expunere, deoarece se referă la evenimente din trecut.

Printre limitări este necesar să ne amintim de numeroasele distorsiuni posibile: în alegerea cazurilor, în alegerea controalelor, lipsa frecventă a datelor obiective privind expunerea, atitudini diferite ale observatorilor în interpretarea datelor. ^[14]

Cel mai mare triumf al acestui tip de studiu a fost demonstrarea legăturii dintre tutun și cancerul pulmonar de către Sir Richard Doll și alții după el. Doll a reușit să arate o asociere semnificativă statistic între cele două într-un studiu amplu de caz-control. ^[15] Oponenții, în mod normal susținuți de industria tutunului , au susținut pe bună dreptate că acest tip de studiu nu ar putea susține cauza și efectul, dar că doar rezultatul eventual al unui studiu de cohortă ar putea confirma această relație. Acum se acceptă faptul că fumatul de tutun este cauza a aproximativ 87% din totalul mortalității prin cancer pulmonar în SUA.

Studiile de control al cazurilor sunt utile în special atunci când scopul este de a investiga dacă există o asociere între un medicament și un eveniment advers specific rar, precum și factori de risc pentru evenimente adverse. Factorii de risc pot include afecțiuni precum disfuncția renală și hepatică, care pot schimba relația dintre expunerea la medicament și evenimentul advers. În condiții specifice, un studiu de caz-control poate furniza rata de incidență absolută a evenimentului. Dacă toate cazurile de interes (sau o fracție bine definită a acestora) sunt identificate în zona de colectare și se cunoaște fracțiunea controalelor din populația inițială, se poate calcula o rată a incidenței. ^[14]

	cazuri bolnave	controalele nu sunt bolnave
expus	la	b
nu expus	c	d
totaluri	a + c	b + d

Un tip particular de control de caz este studiul de caz-control imbricat, care este un amestec de caz-control și studiul de cohortă. Oferă o reducere semnificativă a costului și efortului de colectare și analiză a datelor în comparație cu abordarea cohortei complete, cu o pierdere relativă minoră în eficiența statistică. Comparativ cu studiile de caz-control, NCC reduce prejudecata de amintire și ambiguitatea temporală.

Dezavantajul studiilor de caz-control imbricate este că persoanele fără boală, identificate dintre cele selectate în controale, nu pot fi pe deplin reprezentative pentru cohorta inițială, în caz de deces sau incapacitate de urmărire a cazurilor.

Studiu observațional transversal sau transversal

Un studiu observațional (sau prevalență) transversal sau transversal se bazează pe observarea unui fenomen sau eveniment clinic pe o perioadă de timp specificată. Este folosit pentru a studia prevalența instantanee a unei boli sau pentru a măsura asocierea dintre factorul de risc al bolii / stării și boala / stării.

Rezultatele, adică prevalența unei boli (P. di M.), pot varia prin urmare între 0 și 1 (sau între 0% și 100). ${P.di\;M.}=\left({\frac {N.\;eventi\;sanitari\;nell'istante}{N.\;eventi\;sanitari\;nell'istante+persone\;a\;rischio\;nell'istante\;d'osservazione}}\right)$ ${\ displaystyle {P.di \; M.} = \ left ({\ frac {N. \; evenimente \; sănătate \; în instant} {N. \; evenimente \; sănătate \; în instant + oameni \; la \; risc \; la \; momentul observării}} \ dreapta)}$ ${P.di \; M.} = \ Left (\ frac {N. \; Evenimente \; sănătate \; în acest moment} {N. \; Evenimente \; sănătate \; în acest moment + oameni \; a \ ; risc \; în \; instant de observare} \ dreapta)$ ^[13]

În studiile de acest tip, tot ce trebuie să faceți este să luați probe de populație și să detectați prevalența unei anumite boli.

Aceste studii oferă rezultate imediate și nu sunt relevante din punct de vedere economic, deoarece nu necesită utilizarea resurselor, a timpului și a personalului pentru perioade lungi.

Pe de altă parte, însă, nu permit calcularea măsurilor de incidență , care să nu fie confundate cu prevalența și nici să asocieze în siguranță un factor de risc cu o boală, deoarece nu permit să verifice cu certitudine cu ce factor de risc un " bolnav "a intrat în contact.

Acestea sunt utile pentru a descrie povara unei boli la „momentul 0” și distribuirea unei „variabile”. Ei analizează asocierea dintre o boală și un factor cauzal și, în cele din urmă, sunt ieftine și de scurtă durată.

Aceste studii oferă informații despre prevalență și nu despre incidență . Prevalența este, de fapt, raportul dintre numărul cazurilor cu o anumită boală, la acel moment, și numărul de membri ai populației examinate. Studiile transversale pot fi considerate ca un instantaneu al unei boli la o populație la un moment dat. Acest tip de studiu poate fi utilizat pentru a măsura prevalența afecțiunilor acute sau cronice în populație. Cu toate acestea, deoarece expunerea și starea bolii sunt măsurate în același timp, este aproape niciodată posibil să se distingă dacă expunerea precede sau urmează bolii. Deci principalul dezavantaj este că relația temporală dintre expunere și rezultat nu poate fi identificată direct. ^[14]
Studiul transversal poate fi: descriptiv sau analitic.

Studiu transversal descriptiv: Se caută prevalența unei boli în timp. Studiul transversal îngheață un moment specific în timp, își propune să găsească același tip de relații care pot fi vizualizate cu „figurile în mișcare” ale studiului de cohortă, dar cu un cost mult mai mic.

Studiu transversal analitic: Într-un studiu transversal un grup specific este observat pentru a vedea dacă o substanță sau activitate, cum ar fi fumatul, este legată de evenimentele care urmează să fie investigate, de exemplu cancerul pulmonar. Dacă un număr mai mare de fumători au cancer pulmonar decât nefumătorii, acest lucru susține ipoteza că cancerul pulmonar este legat de fumat.

Analiza transversală (în general) studiază relația dintre diferite variabile la un moment dat. ^[16]

Studii de corelare geografică sau temporală

Aproape întotdeauna sunt studii de mortalitate pentru o anumită boală în două sau mai multe teritorii în care mortalitatea este legată de expunerea / distribuția diferită a unuia sau mai multor factori de risc.
Limitările sunt un control slab al calității datelor, bazându-se pe statistici actuale în care datele sunt colectate „în alte scopuri de către alți observatori”.

Prezența factorilor de confuzie și distorsiuni. ^[14]

Studii experimentale

Acestea sunt utilizate în principal pentru a evalua eficacitatea și evenimentele adverse ale noilor terapii.

Sunt cunoscute în mod obișnuit ca studiu controlat randomizat sau studiu clinic.

În prezent, unele studii clinice de fază II și cele mai multe de fază III sunt concepute ca randomizate, dublu-orb și controlate.

randomizat: fiecărui subiect al studiului i se atribuie aleatoriu (aleatoriu) să primească unul dintre tratamentele studiului sau placebo.
orbi: subiecții experimentului nu știu ce tratament primesc.
dublu orb: nici măcar cercetătorii nu știu ce tratament este dat fiecărui subiect.

Scopul acestei „orbiri” este de a evita, pe de o parte, ca subiectul care primește terapia să fie influențat mai mult sau mai puțin pozitiv de conștientizarea primirii unui anumit tratament; pe de altă parte, pentru a garanta imparțialitatea experimentatorului în evaluarea efectelor terapiei. O formă de dublu orb numită „dublu manechin”, permite siguranță suplimentară împotriva erorilor sau efectelor placebo. În acest tip de studiu, tuturor pacienților li se administrează atât doze placebo, cât și doze active la momente diferite și alternative ale studiului.

Într-un „studiu controlat”, performanța clinică a grupului de pacienți care primesc noul medicament ar trebui comparată, adică controlată, cu cea a unui grup de comparație care nu a primit noul medicament, ci ar trebui să primească în schimb cea mai bună terapie disponibilă, precum cea stabilită de Asociația Medicală Mondială în revizuirea Declarației de la Helsinki din 2000 de la Edinburgh.

Numai în cazul în care nu există tratamente active, controlul poate avea loc cu o substanță „ placebo ” inactivă, netoxică, administrată sub forma și modul substanței active comparative. Cu alte cuvinte, atunci când o terapie existentă este net superioară administrării niciunui medicament subiectului studiat, adică oferindu-i „placebo”, tratamentul alternativ trebuie să fie standardul de îngrijire.

Medicina bazată pe dovezi

Același subiect în detaliu: medicina bazată pe dovezi .

Medicina bazată pe dovezi stratifică diferite niveluri de dovezi clinice. De exemplu, cea mai mare dovadă a intervențiilor terapeutice este revizuirea sistematică a studiilor dublu-orb, controlate cu placebo . Dimpotrivă, mărturiile pacienților, rapoartele de caz și chiar opiniile experților au o valoare mică ca dovadă, datorită efectului placebo, diferențelor de observare și înregistrare a cazului, dificultății de a stabili cine este expert etc.

În S.U.A

Au fost dezvoltate sisteme pentru a stratifica dovezi precum cea dezvoltată de SUA Preventive Services Task Force pentru evidența tratamentului sau a eficacității screeningului.

Nivelul I: Dovezi obținute din cel puțin un studiu controlat randomizat , bine conceput.
Nivelul II-1: Dovezi obținute dintr-un studiu bine conceput, controlat, fără randomizare
Nivelul II-2: Dovezi obținute dintr-un studiu de cohortă bine conceput sau studii analitice caz-control , de preferință de la mai multe centre de cercetare sau grup.
Nivelul II-3: Dovezi obținute din mai multe serii de studii cu sau fără intervenție. Rezultatele senzaționale în studiile necontrolate ar putea fi, de asemenea, înregistrate în acest tip de dovezi.
Nivelul III: Opinii ale autorităților respectate, bazate pe experiențe clinice, studii descriptive sau rapoarte din partea comitetelor de experți.

În Regatul Unit

Serviciul Național de Sănătate din Marea Britanie utilizează un sistem similar, utilizând categorii numite A, B, C și D. Nivelurile prezentate mai sus sunt adecvate doar pentru evaluarea terapiilor, în timp ce alte sisteme de evaluare sunt necesare pentru a evalua acuratețea diagnosticului., Istoria naturală și prognosticul a unei boli. De exemplu, Centrul Oxford pentru Medicină bazată pe dovezi sugerează niveluri de dovezi (LOE) conform proiectului studiului și o abordare critică a prevenirii, diagnosticului, prognosticului, terapiei și efectelor adverse ale studiilor. ^[17]

Nivelul A: studii clinice randomizate, studii de cohortă, totul sau nimic (vezi mai jos), studii de cohortă , protocoale de decizie validate în diferite populații (în limba engleză: regula de decizie clinică ).
Nivelul B: Studii retrospective coerente, studii de cohorte de exploratori, studii ecologice, studii de cercetare a rezultatelor, studii de caz-control; sau extrapolări din studii de nivel A.
Nivelul C: studii de serii de cazuri sau extrapolare din studii de nivel B.
Nivelul D: opinii ale experților fără evaluare critică explicită sau bazate pe fiziologie pe cercetări efectuate în laboratoare controlate folosind subiecți non-umani.

Un nou sistem propus de Grupul de lucru pentru clasă ia în considerare mai multe aspecte în afară de calitatea dovezilor medicale. ^[18] >

Categorii de recomandări

În liniile directoare se recomandă evaluarea pentru fiecare terapie a raportului risc / beneficiu al terapiei și nivelul de evidență al acestor date.

Grupul de lucru pentru serviciile preventive din SUA folosește această clasificare: ^[19] pe baza puterii dovezilor și a „beneficiului net (beneficiul este scăzut din daune)

Nivelul A: Ca premisă, trebuie utilizați numai pacienții eligibili. Dovezi științifice bune sugerează că beneficiile terapiei sunt substanțial mai mari decât riscurile potențiale. Medicii trebuie să discute acest lucru cu pacienții care ar putea beneficia de aceasta.
Nivelul B: dovezi științifice minime și corecte sugerează că beneficiile terapiei sunt substanțial mai mari decât riscurile potențiale. Medicii trebuie să discute acest lucru cu pacienții care ar putea beneficia de aceasta.
Nivelul C: Dovezi științifice minime și corecte sugerează că există beneficii pentru terapie și că beneficiile depășesc substanțial riscurile potențiale. Medicii nu ar trebui să ofere astfel de terapii decât dacă există considerații individuale.
Nivelul D: Dovezi științifice minime și corecte sugerează că riscurile terapiei depășesc beneficiile potențiale. Medicii nu trebuie să le ofere în mod obișnuit pacienților asimptomatici.
Nivelul I: Nu există dovezi suficiente pentru a recomanda sau a sfătui tratamentul.

Protocol de studiu clinic

În funcție de tipul de produs și de stadiul dezvoltării acestuia, anchetatorii înrolează voluntari sănătoși și / sau pacienți în grupuri pilot mici. Odată obținute date pozitive de eficacitate și siguranță, numărul pacienților crește. Studiile clinice pot varia în mărime de la un singur centru dintr-o singură țară la un studiu cu mai multe centre în mai multe țări. Având în vedere costurile considerabile pe care le poate suporta un studiu clinic , sarcina plății pentru toți oamenii și serviciile este de obicei suportată de sponsor, care poate fi o companie farmaceutică sau o companie de biotehnologie care dezvoltă agentul de studiu. Visto che la diversità dei ruoli può superare le risorse degli sponsor, sempre più spesso i trial clinici vengono affidati esternamente ad aziende create per questo specifico scopo, le cosiddette contract research organization (CRO).

Nel pianificare un trial clinico lo sponsor o il ricercatore, per prima cosa, identifica i farmaci oi presidi che devono essere testati. Normalmente sono condotti uno o più esperimenti pilota, per ottenere dati e progettare successivamente trial clinici. In accordo con un gruppo di ricercatori esperti, normalmente medici ben conosciuti per la loro esperienza clinica e per le pubblicazioni, lo sponsor decide con che cosa comparare il nuovo agente: con uno o più trattamenti esistenti, oppure con i placebo , e che tipo di pazienti possano trarre beneficio dal farmaco/presidio.

Durante gli studi clinici, i ricercatori:

reclutano i pazienti con le caratteristiche predeterminate,
somministrano il trattamento,
raccolgono i dati sulla salute dei pazienti, in un determinato periodo di tempo. Questi dati includono misurazioni come segni vitali , dosaggi dei farmaci ematici e valutazioni sullo stato soggettivo dei pazienti. I ricercatori inviano i dati agli sponsor che li analizzano con metodi statistici.

Vengono qui riportati alcuni esempi di progetti di trial clinico:

accertamenti sulla sicurezza e l'efficacia di nuovi medicamenti o presidi, su uno specifico tipo di paziente, (ad esempio pazienti cui è stata fatta diagnosi di malattia di Alzheimer )
accertamenti sulla sicurezza ed efficacia di differenti dosi di un farmaco già utilizzato comunemente (ad esempio dosi di 10 mg anziché dosi di 5 mg)
accertamenti sulla sicurezza e l'efficacia di farmaci o presidi per nuove indicazioni, ovvero malattie per le quali il farmaco non sia ancora stato specificatamente approvato.
accertamenti per valutare se i nuovi medicamenti o presidi siano più efficaci per la condizione del paziente, rispetto a farmaci/presidi già utilizzati da tempo e considerati come il rimedio o il presidio standard.
comparare l'efficacia su pazienti con una determinata malattia, di uno o più interventi per quella stessa malattia, che siano già approvati, oppure di pratica comune (ad esempio, presidio A contro presidio B, oppure terapia A contro terapia B).

Nota che mentre i trial clinici comparano due medicamenti o presidi, alcuni trial comparano tre o quattro farmaci, oppure dosi differenti dello stesso farmaco, oppure confronti tra presidi.

Eccetto per i trial piccoli limitati a una sola località, il progetto e gli obiettivi degli studi clinici sono scritti in un documento chiamato: protocollo del trial clinico . Il protocollo del trial clinico è il manuale operativo; esso assicura che i ricercatori di diverse località somministrino lo studio nello stesso modo su pazienti con le stesse caratteristiche. Questa uniformità permette ai dati di essere inseriti assieme.

Sinonimi di trial clinico sono: studi clinici, protocollo di ricerca e ricerca clinica.
I trial clinici più comunemente eseguiti, valutano nuovi farmaci, presidi (come un catetere), terapie biologiche, terapie psicologiche, o altri tipi di interventi. Possono richiedere che l'autorità nazionale regolatrice approvi l'immissione sul mercato dei farmaci o dei presidi, o di un nuovo dosaggio di un farmaco, prima dell'uso sui pazienti ^[20] .

Agli inizi degli anni '80, era considerata fattibile l'armonizzazione dei protocolli clinici tra gli stati dell'Unione Europea. Allo stesso tempo la coordinazione tra Europa, Giappone e USA portò a un'iniziativa di regolazione dell'industria per l'armonizzazione internazionale chiamata dopo gli anni '90 Conferenza internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei farmaci ad uso umano (ICH) ICH Harmonized Tripartite Guideline.

Attualmente la maggior parte dei trial clinici seguono appunto le linee guida ICH, "volte ad assicurare che medicine di buona qualità, sicurezza ed efficacia siano sviluppate e registrate nel modo più efficiente con miglior rapporto costo-efficacia. Queste qualità sono ricercate nell'interesse del consumatore e della salute pubblica, per prevenire la duplicazione non necessaria degli studi clinici negli umani e per minimizzare l'uso del test su animali senza compromettere i doveri di regolamentazione sulla sicurezza ed efficacia." ^[21]

Un protocollo del trial clinico è un documento che consente di ottenere una conferma del processo di progettazione da parte di un gruppo di esperti e l'adesione di studio da parte di tutti gli investigatori, anche se effettuati in vari paesi.
Il protocollo descrive le basi scientifiche, gli obiettivi, il design, la metodologia, considerazioni statistiche, e l'organizzazione della pianificazione del trial. Dettagli del trial sono anche forniti in altri riferimenti di documenti del protocollo, come l' Investigator's Brochure .
Il protocollo contiene un preciso piano per l'esecuzione del trial clinico , non solo per assicurare sicurezza e salute ai soggetti dei trial, ma anche per fornire a tutti i ricercatori una cornice in cui lavorare anche se situati in luoghi molto diversi (ad esempio in un trial multicentrico) per effettuare lo studio in modo esattamente identico. Il protocollo inoltre fornisce agli amministratori dello studio (spesso una contract research organization ) così come ai gruppo locale dei medici, infermiere e amministratori clinici, un documento comune per la responsabilità durante i trial.
La struttura e il contenuto di un protocollo di trial clinico sponsorizzato da una casa farmaceutica, di biotecnologie o medica negli USA, EU o Giappone è stata standardizzata a seguire i Good Clinical Practice guidance ^[22] istituiti dalla International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ^[23] Anche le autorità regolatrici di Canada e Australia seguono le linee ICH.

Consenso informato

Una componente essenziale per poter iniziare uno studio clinico è arruolare i soggetti per lo studio, seguendo una procedura che consiste nel firmare un documento chiamato " consenso informato ". ^[24]

Il consenso informato è un processo definito legalmente diretto a una persona cui viene raccontato i fattori chiave di una sperimentazione clinica, prima di decidere se partecipare o no. Per descrivere pienamente la partecipazione di un candidato in materia, i dottori e gli infermieri coinvolti nella ricerca spiegano i dettagli dello studio. Una traduzione è fornita se il linguaggio nativo dei partecipanti non è lo stesso del protocollo di studio.

I ricercatori forniscono un documento per il consenso informato che include i trial clinici, così come il suo scopo, durata, le procedure richieste, rischi, benefici potenziali. Il partecipante quindi decide se firmare o no il documento. Il consenso informato non è un contratto immutabile, così come i partecipanti possono rinunciare in ogni momento.

Significatività statistica

Nel progettare uno studio clinico, lo sponsor deve decidere il numero di pazienti che parteciperanno. L'obiettivo dello sperimentatore è quello di ottenere un risultato statisticamente significativo, attraverso la dimostrazione di una differenza nei risultati (ad esempio, il numero di morti dopo un determinato periodo di tempo) tra il gruppo che riceve il trattamento e il gruppo di controllo. Il numero di pazienti necessari per avere una risposta statisticamente significativa varia in base alla domanda cui il trial vuole rispondere. Per esempio, dimostrare l'efficacia di un nuovo farmaco per una malattia non curabile, come un tumore metastatico al rene, richiede molti meno pazienti rispetto a una malattia altamente curabile come un seminoma con gruppo di controllo con placebo.

Il numero dei pazienti coinvolti nello studio ha un grande effetto sulla capacità dello studio di determinare con efficacia gli effetti che vengono indagati. Tutto ciò è descritto come il "potere statistico" del trial. Più è grande il numero dei partecipanti a uno studio, più è grande il potere statistico.

Nel progettare uno studio clinico si deve considerare che più pazienti significano maggiore spesa. Il potere di un trial non è un singolo unico valore, esso stima la capacità del trial di scoprire una differenza di un particolare valore o grandezza tra il trattato (farmaco testato o dispositivo) e il controllo (placebo o trattamento standard). Per esempio un trial con farmaci per abbassare i lipidi ematici versus placebo su 100 pazienti in ogni gruppo potrebbe avere un potere di 0.90 a scoprire una differenza tra pazienti che ricevono il farmaco in studio ei pazienti che ricevono il pacebo di 10 mg/dL o più, ma solo un potere di 0.70 per trovare una differenza di 5 mg/dL.

Gruppi con placebo

Limitarsi a dare un trattamento può avere effetti non specifici, e questi sono controllati dall'inclusione di un gruppo con placebo. I soggetti in trattamento e nel gruppo con placebo sono assegnati con randomizzazione e resi "ciechi" riguardo al gruppo di appartenenza. Visto che i ricercatori potrebbero valutare diversamente i dati risultanti da soggetti con trattamento e quelli con placebo, i trial sono a doppio cieco, cosicché i ricercatori non sanno a quale gruppo un soggetto sia assegnato.

Assegnare una persona a un gruppo con placebo può porre problemi etici se viola il suo diritto a ottenere il migliore trattamento disponibile. La Dichiarazione di Helsinki propone linee guida per questo problema. È da ricordare come allo stato attuale la comunità Europea accetti solo la quarta revisione della detta Dichiarazione, mentre gli USA accettano solo la terza, non ritenendosi quindi legati al non utilizzo del placebo.

Gli Studi Clinici Randomizzati

Lo stesso argomento in dettaglio: Studio controllato randomizzato .

Nel 1967 da Daniel Schwartz e Joseph Lellouch, introdussero la distinzione tra

i trial di tipo esplicativo ( explanatory trial ) che esplorano l'efficacia (studio di efficacia, in inglese "efficacy") di trattamenti estremamente selezionati in setting clinici ideali (quindi fondamentalmente al limite dell'irreale) in quanto ristretti a pazienti molto selezionati e strettamente monitorizzati;
i trial di tipo pragmatico ( pragmatical trial ) che esplorano l'efficacia di trattamenti attuabili in un reale setting clinico ("efficacia reale" —comunque non ben tradotto in italiano— in inglese "effectiveness")

La lingua inglese ha anche due termini differenti per indicare la diversa “efficacia” dimostrata da questi due tipi di trial: quella dei trial esplicativi è chiamata efficacy , mentre quella dei trial pragmatici è chiamata effectiveness . ^[25]

Gli studi clinici per verificare l'efficacia e la sicurezza prima dell'immissione in commercio dei nuovi farmaci sono classificati in 3 fasi, più una quarta fase, successiva alla commercializzazione del farmaco, che è costituita da farmacovigilanza e studi post-marketing. Ogni fase del processo di approvazione del farmaco è trattato come uno studio clinico separato. A meno di casi particolari (es. malattie rare per le quali non vi siano abbastanza malati per poter effettuare gli studi di fase III) il processo di sviluppo di un farmaco procede attraverso tutte le 3 fasi, per un periodo di diversi anni. Se il farmaco passa con successo le 3 fasi cliniche, esso potrà essere approvato dall'autorità nazionale (o sovranazionale nel caso dell' EMA ) per l'uso nella popolazione generale.

Prima di ottenere l'autorizzazione alla sperimentazione clinica, le compagnie farmaceutiche devono condurre estensivi studi preclinici sul farmaco.

Studi preclinici

Gli studi preclinici utilizzano test in vitro ed esperimenti (su animali) in vivo , utilizzando ampie dosi del farmaco per ottenere informazioni preliminari su efficacia, tossicità e farmacocinetica. Tali test permettono alle case farmaceutiche di decidere se un farmaco candidato ha merito scientifico per un ulteriore sviluppo come nuovo farmaco approvato per la sperimentazione.

Alcune volte la ricerca è fatta senza scopi medici e, solo accidentalmente, contribuisce alla ricerca medica, vedi ad esempio la ricerca della penicillina .

Sperimentazione clinica

Fase 0

La Fase 0 è stata introdotta recentemente, a indicare la prima fase clinica che precede la tradizionale fase I, in accordo con le linee Guida USA della FDA sulla ricerca di nuovi farmaci ^[26] I trial in Fase 0 sono anche conosciuti come studi su umani con microdosi e sono progettati per accelerare lo sviluppo di farmaci promettenti o traccianti per stabilire in tempi rapidi se il farmaco agisca sui soggetti umani come si ritiene in base agli studi preclinici. Tipici esempi di studi in fase 0 sono la somministrazione di singole dosi subterapeutiche del farmaco sotto studio a un piccolo numero di soggetti (da 10 a 15) per ottenere dati preliminari sulla farmacocinetica dell'agente (come il farmaco agisce all'interno del corpo umano).

Gli studi in fase 0 non forniscono dati su sicurezza ed efficacia, essendo, per definizione a una dose troppo bassa per poter fornire qualunque effetto terapeutico. Le compagnie farmaceutiche portano avanti studi in fase 0 in modo da classificare i farmaci candidati, per decidere chi ha i migliori parametri farmacocinetici e chi può proseguire per ulteriori sviluppo e sperimentazione. Ciò permette di decidere se proseguire o no, basandosi su modelli umani pertinenti invece che su dati talvolta inconsistenti tratti da animali.

Alcuni autori si sono interrogati se la fase 0 dei trial sia utile, accettabile eticamente, fattibile e se accelerino il processo di sviluppo dei farmaci o facciano risparmiare denaro, e se ci sia spazio di miglioramento. ^[27]

Fase I (sicurezza del farmaco)

I trial in fase I, sono la prima fase dei test su soggetti umani. Tentano di rispondere alla domanda: quanto farmaco può essere somministrato senza causare effetti avversi gravi?
Normalmente viene selezionato un piccolo gruppo di volontari sani (circa 20-80 persone), vi sono comunque alcune circostanze in cui sono utilizzati pazienti reali, come pazienti in fase terminale o persone che non hanno altre opzioni terapeutiche. Queste eccezione avvengono spesso nei trial con pazienti oncologici o con AIDS. (vedi sotto).
Questa fase include trial designati per misurare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e la farmacodinamica di un farmaco.
Misurano farmacocinetica e metabolismo del farmaco, il suo meccanismo di azione e la sua farmacodinamica. Il soggetto che riceve il farmaco è normalmente tenuto in osservazione per un tempo multiplo di parecchie emivite del farmaco.
I trial in fase I normalmente includono il dose-ranging , normalmente chiamato studio dose escalation , cosicché si possa trovare la dose appropriata per uso terapeutico.
Il dosaggio testato è normalmente una frazione della dose che causa danno nella sperimentazione su animali.

I volontari ricevono un indennizzo per il disagio causato dal loro tempo passato in un centro apposito. Il pagamento varia da piccole cifre di denaro per un breve periodo, a più grandi cifre per un importo fino a circa $ 6000 a seconda della durata di partecipazione.

Esistono diversi tipi di trial in fase I

SAD : I Single Ascending Dose studies sono quelli in cui a un piccolo gruppo di soggetti viene somministrata una singola dose di un determinato farmaco, mentre sono sotto osservazione ed eseguiti test durante un periodo di tempo. Se essi non esibiscono alcun evento avverso ei dati farmacocinetici sono grosso modo in linea con i valori previsti di sicurezza, la dose è aumentata ea un nuovo gruppo di soggetti è somministrata una dose maggiore. Questo procedimento è continuato fino a che i livelli di sicurezza precalcolati sono raggiunti, oppure se iniziano a verificarsi effetti collaterali intollerabili (a tale punto si suole dire che si è raggiunta la dose massima tollerata (MTD).

MAD : I Multiple Ascending Dose studies sono condotti per meglio comprendere la farmacocinetica e la farmacodinamica di dosi multiple del farmaco. In questi studi, un gruppo di pazienti riceve multiple basse dosi del farmaco, mentre vengono raccolti campioni di sangue o altri fluidi a vari tempi e analizzati per capire come il farmaco è processato all'interno del corpo. La dose viene successivamente aumentata con ulteriori gruppi, fino a un livello predeterminato.

Effetto cibo : Trattasi di un breve trial progettato per studiare ogni differenza nell'assorbimento del farmaco nel corpo, causato dal mangiare prima della somministrazione del farmaco. Questi studi sono normalmente svolti come studi incrociati, con volontari a cui vengono somministrate due identiche dosi del farmaco in occasioni differenti, uno mentre mangia, e l'altro dopo il pasto.

Fase II (effetto del trattamento iniziale)

Una volta che è stata confermata la sicurezza dello studio dal trial in Fase I, vengono effettuati trial in Fase II su gruppi più grandi (20-300). Essi sono progettati per valutare come funziona il farmaco, e per continuare la valutazione sulla sicurezza effettuata in fase I, su un gruppo più ampio di volontari e pazienti. Quando fallisce il processo di sviluppo per un nuovo farmaco, ciò avviene normalmente durante i trial in fase II, nel momento in cui si scopre che non funziona come pensato, oppure che ha effetti tossici.

I trial in fase II sono, a volte, divisi in fase IIa e fase IIb.

La fase IIa è progettata specificatamente per valutare la quantità di farmaco necessaria.
La fase IIb è progettata specificatamente per studi di efficacia (valutare come il farmaco lavora alla dose prescritta). Vengono anche chiamati con un termine inglese dose ranging.

Alcuni trial combinano Fase I e Fase II e testano sia l'efficacia sia la tossicità.

Alcuni trial in fase II sono progettati come studio caso/controllo , ove alcuni pazienti ricevono il farmaco/dispositivo e altri ricevono placebo/trattamento standard. I trial randomizzati in fase II hanno molti meno pazienti che i trial randomizzati in fase III: in effetti sono coinvolti pochi centri di eccellenza, in grado di fornire dati sicuri e privi di possibili errori ^[28] .

Fase III (valutazione generale)

Quando un farmaco è considerato ragionevolmente efficace e sicuro, viene somministrato a un numero alto di soggetti.
Gli studi in fase III sono trial multicentrici randomizzati e controllati, effettuati su un grande gruppo di pazienti (300-3 000 o più, a seconda della malattia o della condizione medica investigata), e vengono utilizzati per effettuare la valutazione definitiva sull'efficacia del farmaco versus il "gold standard" corrente. In virtù della loro grandezza e durata, i trial in fase III sono i più costosi, duraturi e difficili per quanto concerne progettazione e decorso, soprattutto nel caso di malattie croniche.

È una pratica comune che particolari trial in fase III continuino, mentre lo studio è in attesa di regolamentazione al livello appropriato di regolamentazione. Questo permette ai pazienti di avere la possibilità di ricevere farmaci salvavita, fino a che il farmaco non abbia ottenuto l'approvazione alla vendita. Altre ragioni per effettuare trial a questo livello includono i tentativi dello sponsor di un'estensione della prescrizione, ovvero mostrare che il farmaco lavora per tipi aggiuntivi di pazienti e malattie oltre l'uso originale per il quale il farmaco è stato approvato per la vendita, per ottenere dati aggiuntivi sulla sicurezza, o per sostenere le richieste di commercializzazione del farmaco. Studi in questa fase sono categorizzate da alcune compagnie come studi in "fase III B" ^[29] ^[30]

Anche se non sempre viene richiesto, è consuetudine ottenere almeno due trial in fase III con successo, a dimostrare l'efficacia e la sicurezza del farmaco, per ottenere l'approvazione dalle agenzie regolatrici preposte ( FDA (USA), TGA (Australia), EMA (European Union), ecc.) che è sottoposta a revisione da parte delle autorità regolatrici preposte ^[20] nelle differenti nazioni. Esse sottoporranno a revisione il documento e auspicabilmente sosterranno l'approvazione per l'immissione in commercio.

La maggior parte dei farmaci che hanno effettuato la fase III dei trial possono essere immessi sul mercato sotto le norme della FDA con raccomandazioni particolari e linee guida, ma in caso di eventi avversi gravi riportati ovunque, il farmaco può essere rimosso immediatamente dal mercato. Mentre la maggior parte delle compagnie farmaceutiche si astengono da questa pratica, non è anormale vedere molti farmaci essere sottoposti a studi clinici di fase III mentre sono commercializzati. ^[31] .

Fase IV

I trial in fase IV sono anche chiamati trial post-marketing o studi di farmacovigilanza. Essi coinvolgono la sorveglianza sulla sicurezza grazie ai protocolli di farmacovigilanza e supporto tecnico e scientifico per un farmaco dopo che ha ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio. Gli studi di fase IV possono essere richiesti dall'autorità regolatrice o possono essere eseguiti dalla compagnia farmaceutica per ragioni di competitività (trovare un nuovo mercato per la molecola) o altre ragioni (per esempio il farmaco potrebbe non essere stato testato in caso di politerapie o in certi gruppi di popolazione, come ad esempio donne gravide, che raramente vengono coinvolte negli studi clinici). La sorveglianza sulla sicurezza è progettata per identificare ogni evento avverso raro oa insorgenza tardiva, su una più grande popolazione di pazienti e un periodo più lungo di quello possibile durante le fasi I-III. Effetti pericolosi scoperti nella Fase IV possono esitare in un ritiro dal commercio del farmaco o la restrizione del suo uso a casi limitati, recenti esempi sono cerivastatina (i cui nomi commerciali sono Baycol e Lipobay), troglitazone (Rezulin) e rofecoxib (Vioxx).

Durata dello studio

Gli studi clinici sono solo una piccola parte della ricerca svolta per sviluppare un nuovo trattamento. I farmaci potenziali, per prima cosa, devono essere scoperti, purificati, caratterizzati e testati, in laboratorio (in studi su cellule e su animali) e successivamente sottoposti a trial clinici. In tutto, circa 1000 potenziali farmaci sono testati prima che uno raggiunga il livello per essere testato in uno studio clinico.
Per esempio un nuovo farmaco contro il cancro, ha bisogno, in media, di almeno sei anni di ricerca, per poter essere ammesso ai trial clinici. In media passano circa otto anni tra l'entrata nei trial clinici e l'approvazione da parte delle agenzie regolatrici per la vendita al pubblico. I farmaci per altri tipi di malattie hanno una tempistica simile.
Esistono diversi motivi per cui una sperimentazione clinica potrebbe durare diversi anni:

per condizioni croniche, come il tumore, il tempo necessario per valutare se un trattamento contro il cancro ha effetto oppure no, potrebbe durare mesi o persino anni.
per i farmaci, su cui ci si aspetta che non abbiano un effetto clamoroso, ciò significa che deve essere arruolato un grande numero di pazienti, per osservare ogni effetto, con possibile durata di anni per effettuare tutto.
se sono in numero esiguo le persone che posseggono la condizione di malattia stabilita dallo studio clinico per essere eleggibili. I ricercatori devono identificarli e ottenere il consenso da tali pazienti.

Il più grande ostacolo al completamento della studio è la mancanza di persone che ne prendano parte. Tutti i farmaci e le diverse protesiche richiedono una sottopopolazione, ciò significa che non tutti ne possono prendere parte. Alcuni trial con farmaci richiedono una combinazione non usuale di caratteristiche di malattia. È quindi una sfida per i ricercatori trovare i pazienti appropriati, specialmente quando loro non ricevono alcun compenso (perché non sono pagati, perché il farmaco in studio non ha ancora dimostrato avere alcun effetto, o perché il paziente sta ricevendo un placebo). In accordo con la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), circa 400 farmaci sono stati testati in studi clinici nel corso del 2005. Non si è dimostrato per tutti la utilità, ma quelli che lo sono, potrebbero subire ritardi nell'approvazione, in quanto il numero dei partecipanti è troppo esiguo. ^[32] I trial clinici che non coinvolgano un nuovo farmaco hanno una durata minore (eccezioni sono gli studi epidemiologici come il Nurses' Health Study ).

Amministrazione

Gli studi clinici progettati da un singolo ricercatore e, negli USA, quelli finanziati dall'autorità federale, sono quasi sempre gestiti dai ricercatori che hanno progettato lo studio e l'applicazione per la concessione. Gli studi con apparecchiature, in piccola scala, sono gestiti dalle compagnie farmaceutiche. Gli studi clinici di Fase III e Fase IV di nuovi farmaci, sono normalmente gestiti da contract research organization (CRO) ingaggiati dalla società promotrice. Gli sponsor forniscono il farmaco e la supervisione medica. Una CRO è una compagnia che per contratto esegue il lavoro amministrativo su uno studio clinico. Essa individua i ricercatori partecipanti, li istruisce, fornisce loro supporto, coordina la gestione dello studio e la raccolta dei dati, organizza meeting, monitorizza la compliance dei centri con il protocollo clinico, e si assicura che lo sponsor riceva dati "puliti" da ogni centro. Recentemente site management organization sono state noleggiate per coordinare con la CRO per garantire la rapida approvazione IRB/IEC l'apertura del sito più velocemente e di reclutamento dei pazienti.

A livello dei partecipanti, uno o più assistenti di ricerca, normalmente infermieri, fanno la maggior parte del lavoro nel portare avanti lo studio clinico. Il lavoro dell'assistente può comprendere alcune delle seguenti attività: contattare il locale Institutional Review Board (IRB) con la documentazione necessaria per ottenere il suo permesso a condurre lo studio, assistenza alla partenza dello studio, identificare i pazienti elegibili, ottenere il consenso da loro o dalle loro famiglie, amministrare il trattamento sotto studio, raccogliere i dati, curare la raccolta dei dati, comunicare con l'IRB, così come con lo sponsor (se presente) o il CRO (se presente). In Italia il ruolo dell'assistente infermieristico è estremamente limitato, pertanto tutto il peso dello studio ricade sul personale medico e sui farmacisti ospedalieri. ^[33]

Condotta etica

I trial clinici sono strettamente supervisionati da un'appropriata autorità regolatoria. Tutti gli studi che interessano un intervento medico o terapeutico su un paziente devono essere autorizzati da un comitato etico , prima che venga fornito il permesso di procedere con lo studio clinico. Il comitato etico locale ha potere discrezionale su come supervisionerà studi non interventistici (studi osservazionali o quelli che usano dati già raccolti). Negli USA questo è chiamato Institutional Review Board (IRB). La maggior parte dei comitati etici sono situati presso l'ospedale o l'istituzione dei ricercatori locali, ma alcuni paesi permettono l'uso di un ente indipendente/non profit denominato comitato etico per ricercatori che lavorano in piccole istituzioni.

Per essere etici i ricercatori devono ottenere il consenso pieno e informato da parte dei soggetti umani partecipanti (una delle funzioni principale dei comitati etici è che i potenziali pazienti siano adeguatamente informati).

Se il paziente non è in grado di esprimere il consenso, i ricercatori possono cercare il consenso dal rappresentante legale del paziente stesso. ^[34]

In alcuni stati degli USA i comitati etici devono certificare i ricercatori e il loro staff prima che essi conducano i trial clinici. Devono comprendere la legge federale per la privacy del paziente ( HIPAA ) e le Good Clinical Practice (ICH GCP). In italiano viene tradotto come buona condotta medica ed è un insieme di standard internazionali per condurre gli studi clinici. Le linee guida mirano ad assicurare che siano protetti "i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti sottoposti" ai trial clinici.

La nozione di consenso informato esiste in molte nazioni di tutto il mondo, ma la sua precisa definizione varia ancora molto.

Il consenso informato è chiaramente una condizione necessaria per la condotta etica, ma da sola non la assicura. L'obiettivo finale è servire la comunità dei pazienti nel miglior modo possibile e nel modo più responsabile. Comunque può essere difficile ottenere questo obiettivo in determinate circostanze. In alcuni casi tutto ciò può essere fatto, comunque, come per esempio per chiedersi quando interrompere un trattamento sequenziale (vedi Odds algorithm ), e quando metodi quantitativi possono svolgere un ruolo importante.

Sicurezza

La responsabilità per la sicurezza dei soggetti nei trial clinici è distribuita tra lo sponsor, i ricercatori del singolo centro (se differente dallo sponsor), i vari comitati etici che supervisionano lo studio e, in alcuni casi se lo studio interessa un farmaco o device distribuito sul mercato, l'agenzia regolatrice per lo Stato dove il farmaco o il device sarà venduto.

Sponsor

Per ragioni di sicurezza, tutti gli studi clinici sono progettati per escludere donne in età fertile, gravide e le donne che diventeranno gravide durante lo studio. In alcuni casi i partner maschili di quelle donne sono esclusi o è loro richiesto di prendere provvedimenti per il controllo delle nascite.

Nel corso della sperimentazione clinica, lo sponsor è responsabile di informare con precisione il sito locale investigatori dei dati sulla sicurezza del farmaco, dispositivo o altro trattamento medico da sottoporre a prova, e di tutte le potenziali interazioni dello studio di trattamento come già approvato trattamenti medici. Ciò permette ai ricercatori locali di prendere un'importante decisione se partecipare o no allo studio.
Lo sponsor è responsabile per monitorare il risultato dello studio come arrivano dai vari siti e di come procede complessivamente lo studio. In grandi trial clinici, uno sponsor userà i servizi di un Data Monitoring Committee (DMC, conosciuto negli USA, come un Data Safety Monitoring Board). Questo è un gruppo indipendente di clinici e statistici. Il DMC si incontra periodicamente per rivedere i dati "in chiaro" che lo sponsor ha ricevuto finora: il DMC ha il potere di raccomandare il termine dello studio, basandosi sulla loro review , per esempio se lo studio in trattamento sta causando più morti che il trattamento standard, o sembra causare seri effetti collaterali inaspettati e legati allo studio.

Lo sponsor è responsabile per raccogliere i rapporti da tutti i centri di ricerca dello studio, e per informare tutti i ricercatori del giudizio dello sponsor di come questi eventi avversi siano correlati o non correlati al trattamento dello studio. Questa è un'area ove lo sponsor può far propendere il suo giudizio per favorire lo studio di trattamento.

Lo sponsor e il sito locale di ricerca sono responsabili congiuntamente per la scrittura di un consenso informato che informi accuratamente i soggetti potenziali dei veri rischi e dei benefici potenziali della partecipazione allo studio, mentre presenti allo stesso tempo il materiale più breve possibile e in un linguaggio comprensibile.

Il regolamento FDA e le linee guida ICH entrambi richiedono che l'informazione che viene fornita al soggetto, debba essere in un linguaggio comprensibile al soggetto o al suo rappresentante. Se il partecipante non è di madrelingua inglese, lo sponsor deve tradurre il consenso informato nella lingua del partecipante. ^[35]

Modalità di lavoro dei ricercatori locali

Il primo dovere di un ricercatore è verso il suo oi suoi pazienti, e se un ricercatore medico ritiene che lo studio possa essere di danno ai soggetti dello studio, deve interrompere la partecipazione allo stesso. D'altra parte, gli investigatori spesso hanno un interesse finanziario nel reclutare soggetti, e possono agire in modo non etico per ottenere o mantenere la loro partecipazione.
I ricercatori locali sono responsabili della conduzione dello studio in accordo con i protocollo e della supervisione dello staff per tutta la durata dello studio.
Il ricercatore locale e il suo staff, devono assicurare che i potenziali soggetti dello studio, capiscano i rischi ei potenziali benefici dei partecipanti allo studio; in altre parole che essi (oi loro rappresentanti locali), forniscano consensi informati veritieri.
I ricercatori locali sono responsabili della revisione di tutti gli eventi avversi inviati dagli sponsor. Questi report su eventi avversi, contengono l'opinione sia del ricercatore nel sito ove è occorso lo stesso evento avverso, sia dello sponsor stesso, riguardo alla relazione di un evento avverso al trattamento in studio. I ricercatori locali hanno la responsabilità di emettere un giudizio indipendente su questi report, e per informare prontamente il comitato etico locale di tutti gli eventi avversi correlati al trattamento in studio.
Quando il ricercatore locale è lo sponsor, potrebbero non esserci eventi avversi formali, ma lo staff di tutti i centri sono responsabili di informare il ricercatore coordinatore di qualsiasi cosa sospetta.

Il ricercatore locale è responsabile delle comunicazioni al comitato etico, che riceverà gli aggiornamenti degli eventi avversi direttamente dallo sponsor e/o dalle CRO.

Comitati etici

È necessaria innanzitutto l'approvazione da parte di un comitato etico.
In clinical trial commerciali, il protocollo di studio non viene approvato da un comitato etico prima che lo sponsor ingaggi siti ove condurre il trial. Comunque il protocollo di studio, così come le procedure sono generalmente adattate per soddisfare i requisiti generici per la presentazione a un comitato etico. In questo caso, e dove non c'è alcuno sponsor indipendente, ogni ricercatore di un sito locale sottomette il protocollo di studio, i consensi, le tabelle di raccolta dei dati e la documentazione di supporto dello studio a un comitato etico locale. Le università e la maggior parte degli ospedali hanno un comitato etico locale. Altri ricercatori utilizzano comitati etici indipendenti.
Il comitato etico scrutina gli studi sia per la sicurezza medica sia per la protezione dei pazienti interessati nello studio, prima che sia data l'approvazione a iniziare lo studio. Ciò può richiedere modifiche nelle procedure di studio o nelle spiegazioni date al paziente. È richiesto un rapporto di revisione annuale da parte dei ricercatori al comitato etico sui progressi dello studio, e di ogni nuova informazione sulla sicurezza dello studio stesso.

Autorità regolatoria

L'autorità regolatoria preposta di ogni nazione, ove lo sponsor voglia vendere il farmaco o il presidio, deve rivedere tutti i dati degli studi per procedere a una nuova fase o per essere immessa sul mercato. Ciò detto vale per ogni nuovo farmaco o nuovo dispositivo medico (oppure a un farmaco già esistente utilizzato per un nuovo scopo). Ovviamente se lo sponsor nasconde dati negativi, oppure manipola dati che ha acquisito nel corso del trial clinico, l'autorità regolatoria potrebbe prendere decisioni errate.
Negli Usa la FDA può ascoltare i dati di ogni singolo ricercatore, alla fine di uno studio, per vedere se essi effettivamente abbiano seguito le procedure di studio. Questo audit può essere random, o ad personam (se si pensa che il ricercatore modifichi i dati).

Diversi paesi hanno differenti requisiti normativi e capacità di applicazione. "Si stima che circa il 40 per cento di tutti gli studi clinici attualmente si svolgono in Asia, in Europa dell'Est, nel Centro e Sud America." Non c'è alcun sistema di registrazione obbligatoria per gli studi clinici in questi paesi e in molti non seguono le direttive europee nelle loro operazioni ", afferma il dottor Giacobbe Sijtsma della Wemos dei Paesi Bassi, una organizzazione che monitorizza studi clinici nei paesi in via di sviluppo. " ^[36]

Aspetti economici

Sponsor

Il costo di uno studio dipende da molti fattori, specialmente dal numero di centri interessati a condurre lo studio e dal numero di pazienti arruolati, ma anche dalla preesistente autorizzazione all'utilizzo comune del farmaco. Gli studi clinici seguono un processo standard.

I costi di una casa farmaceutica per effettuare i trial in fase III e fase IV possono includere tra gli altri:

costi di produzione del farmaco/device in studio
i compensi dei progettisti e amministratori dello studio
i pagamenti all'organizzazione di ricerca con cui si è effettuato un contratto, l'organizzazione per la gestione dei siti
i materiali per lo studio e spedizione
comunicazioni con il ricercatore locale, incluso il monitoraggio in loco da parte del CRO prima e in alcuni casi molte volte durante lo studio.
uno o più incontri di training per i ricercatori
costi sostenuti dai ricercatori come tariffe farmaceutiche, tariffe del comitati etici.
ogni pagamento ai pazienti arruolati nel trial (tutti i pagamenti sono strettamente supervisionati dai comitati etici per assicurare che i pazienti non si sentano obbligati a prendere parte al trial per pagamenti troppo attraenti)
Questi costi vengono sostenuti per parecchi anni.

Le Agenzie nazionali per la Salute come il US National Institutes of Health negli USA offrono sovvenzioni per i ricercatori che progettano gli studi clinici e che raccolgono dati da altri centri e che lavorano quindi per la agenzia che sponsorizza la ricerca.

Negli USA c'è una detrazione del 50% per gli sponsor di determinati studi clinici. ^[37]

Alcune agenzie nazionali come la US National Institutes of Health offrono sempre sovvenzioni ai ricercatori autori di studi clinici che cercano di rispondere alle domande che interessano alle agenzie. In questi casi, i ricercatori che ricevono le sovvenzioni e gestiscono lo studio fungono da sponsor, e coordinano la raccolta dati da altri siti. Questi altri siti possono o non possono essere pagati per la partecipazione allo studio, a seconda della quantità dei fondi e della quantità di lavoro previsto per loro.

Pazienti

Nei trial di fase I, i partecipanti sono pagati in quanto forniscono il loro tempo (alcune volte anche distante dalle loro case) e perché sono esposti a rischi non conosciuti, senza l'aspettativa di un beneficio qualsiasi. Nella maggior parte di altri trial, comunque, i pazienti non sono pagati, in modo da assicurare che le loro motivazioni per la partecipazione siano la speranza di migliorare o di contribuire alla conoscenza medica, senza che la loro scelta sia deviata da considerazioni finanziarie. Comunque, solitamente vengono spesso offerti piccoli rimborsi per le spese correlate allo studio come il viaggio o compensi per il tempo che essi dedicano a fornire informazioni per il follow-up , al termine della terapia.

Soggetti partecipanti agli studi clinici

Le fasi 0 e Fasi 1 degli studi clinici richiedono volontari sani. La maggior parte degli altri studi clinici cercano pazienti che abbiano una specifica malattia, o condizione medica. A seconda del tipo di partecipazione richiesta, gli sponsor degli studi clinici usano varie strategie di reclutamento, incluso database di pazienti, giornali, messaggi su radio, posters in luoghi affollati da pazienti (come gli studi dei medici) e reclutamento personale da parte dei ricercatori stessi.

Sono disponibili altre risorse per individui che vogliano partecipare a studi clinici.

Un paziente può chiedere al suo medico su trial clinici disponibili per la sua malattia o condizione medica.
L' US National Institutes of Health in italiano l'Istituto Nazionale della Sanità, ovvero un'agenzia del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti che si occupa di ricerca biomedica , l'Organizzazione Mondiale della Sanità OMS e anche alcune organizzazione commerciali permettono la ricerca di studi clinici, tramite la fornitura di banchedati appositi.
Il CISCRP - Center for Information & Study on Clinical Research Participation organizzazione non profit, lavora sia con la comunità medica e con il pubblico per mettere insieme una conoscenza generale della ricerca clinica con gli studi clinici.

Critiche

La dott.ssa Marcia Angell (ex direttore della prestigiosa rivista medica New England Journal of Medicine ) è una critica severa della sanità statunitense in generale e dell'industria farmaceutica in particolare. Lei è stata particolarmente mordace su come gli studi clinici sono condotti negli USA: ^[38]

«Molti farmaci che si pensano essere efficaci sono probabilmente poco migliori dei placebo, ma non c'è modo di saperlo in quanto i risultati negativi sono nascosti[…] Poiché i risultati favorevoli sono pubblicati e quelli sfavorevoli sono omessi[…] il pubblico ei professionisti del settore medico credono nell'efficacia di questi farmaci[…] Gli studi clinici sono influenzati anche dal progetto dello studio, che è scelto per evidenziare i risultati positivi per gli sponsor. Per esempio il farmaco dello sponsor può venir comparato con un altro farmaco somministrato a un dosaggio troppo basso, cosicché il farmaco dello sponsor sembri più efficace. Oppure un farmaco normalmente utilizzato negli anziani viene sperimentato in un giovane con ovvia minimizzazione degli effetti collaterali. Una comune forma di deriva dalla comune pratica è comparare un nuovo farmaco con un placebo, quando la domanda rilevante è come esso si comporti rispetto con un trattamento disponibile. In pratica è spesso possibile far risultare dai trial clinici, conclusioni molto vicine a ciò che si desidera. Ciò rende estremamente importante che i ricercatori non abbiano interessi privati nei risultati delle ricerche. Non è più possibile credere alla maggior parte degli studi clinici pubblicati, o fidarsi del giudizio di medici famosi e di linee guida autorevoli. Mi spiace giungere a queste conclusioni, alle quali sono arrivata lentamente e mio malgrado dopo vent'anni come editore del New England Journal of Medicine .»

Angell ritiene che i membri delle facoltà mediche che conducono gli studi clinici non debbano accettare alcun pagamento da parte delle compagnie farmaceutiche, eccetto un supporto al progetto, e che tale supporto non debba essere un cordone ombelicale, incluso il controllo da parte delle compagnie sul progetto dello studio, l'interpretazione, e la pubblicazione dei risultati della ricerca. Lei ha speculato che "forse la maggior parte" degli studi clinici sono visti dai critici come "scuse per pagare dottori per metter i pazienti in un farmaco già approvato da una casa farmaceutica". ^[39] Secondo Angell si tratterebbe quindi di Trial di disseminazione considerati particolarmente controversi. ^[40]

Note

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Voci correlate

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