Talidomida

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Talidomida
formula structurala
Numele IUPAC
( RS ) -2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1 H -izoindol-1,3 (2 H ) -diona
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 13 H 10 N 2 O 4
Masa moleculară ( u ) 258,23
numar CAS 50-35-1
Numărul EINECS 200-031-1
Codul ATC L04 AX02
PubChem 5426
DrugBank DB01041
ZÂMBETE
C1CC(=O)NC(=O)C1N2C(=O)C3=CC=CC=C3C2=O
Date farmacologice
Mod de
administrare		 Oral
Date farmacocinetice
Metabolism Hepatic (CYP2C19) [1]
Jumătate de viață 5-7 ore
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
toxicitate acuta toxic pe termen lung
Pericol
Fraze H 301 - 312 - 361
Sfaturi P 280 - 301 + 310 [2]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Talidomida este un medicament care a fost vândut în anii 1950 și 1960 (inclusiv în timpul războiului ca sedativ pentru soldați) ca sedativ , anti- greață și hipnotic, destinat în special femeilor însărcinate . A fost un medicament care avea un raport risc / beneficiu extrem de favorabil în comparație cu celelalte medicamente disponibile în acel moment în același scop ( barbiturice ).

Produs sub formă de racem , a fost retras de pe piață la sfârșitul anului 1961, după ce a fost distribuit în cincizeci de țări sub patruzeci de nume comerciale diferite, inclusiv Contergan. Retragerea s-a datorat descoperirii teratogenității unuia dintre enantiomerii săi: femeile tratate cu talidomidă au născut sugari cu modificări congenitale severe în dezvoltarea membrelor, și anume amelia (absența membrelor) sau diferite grade de focomelie (reducerea oaselor lungi) ale membrelor), în general mai dependente de membrele superioare decât cele inferioare, mai des bilateral, deși cu grade diferite.

fundal

Talidomida a fost inventată de compania germană Chemie Grünenthal și a fost introdusă pe piață în 1957 după 3 ani de teste pe animale. Chiar și alte țări, cum ar fi Anglia și Elveția , după achiziționarea licenței, au dovedit inofensivitatea absolută a unuia dintre enantiomerii drogului pe animale. Cu toate acestea, talidomida nu a fost niciodată testată pe animale însărcinate înainte de aprobarea utilizării acesteia la femeile însărcinate [3] .

În 1956, Kunz și colaboratorii de la Grünenthal au efectuat teste pe talidomidă la animale non-însărcinate, cu rezultate negative; dar studiul a fost de o calitate foarte scăzută. În 1957 au existat primele cazuri de teratogenitate a talidomidei, nedetectate la acea vreme, dar redescoperite a posteriori după 1961. În 1958, Blasiu a efectuat un studiu clinic ( Medizinische Klinik ) la 370 de pacienți, dintre care 160 au fost mame care alăptează și a fost concluzionat de spunând că „nu s-au observat efecte secundare nici la mame, nici la copii”. În același an, Grünenthal a preluat în mod exagerat rezultatele studiului lui Blasiu și a trimis o scrisoare către 40.000 de medici, afirmând că Blasiu „a administrat talidomidă multor pacienți din secția sa de ginecologie și din practica sa de obstetrică”. Această afirmație a sugerat că talidomida ar trebui să fie sigură în timpul sarcinii [3] .

În 1960, Somers a efectuat studii pe animale neîncărcate, care nu au prezentat toxicitate [4] . Cu toate acestea, autorul a emis ipoteza că forma galenică utilizată nu este probabil foarte biodisponibilă .

Primele cazuri de focomelie au fost discutate la o întâlnire a medicilor pediatri germani din 1960 . Pediatrul Widikund Lenz a fost primul care a emis ipoteza unei corelații cu aportul de talidomidă în timpul sarcinii [5] .

În 1961, McBride și Lenz au făcut publice primele cazuri de anomalii fetale legate de talidomidă, inclusiv datele uitate din 1957; în toate cele 1500 de cazuri au fost raportate din 1957 până în 1961. De asemenea, în 1961, McBride a testat medicamentul pe animale de laborator însărcinate, confirmând efectele teratogene [6] [7] .

La 2 decembrie 1961, talidomida a fost retrasă în Marea Britanie și treptat în alte țări. În Italia, retragerea a avut loc în septembrie 1962.

În 1962, Somers a repetat experimentul din 1960, de data aceasta pe animale însărcinate și cu o formă mai biodisponibilă, și a obținut rezultate pozitive. Revista Lancet a publicat lucrări care arată modul în care administrarea talidomidei la șoarecii însărcinați a dus la nașterea litiere cu malformații severe ale membrelor [8] ; în următorii câțiva ani, dovezi experimentale ale teratogenității medicamentului acumulate la șoareci [9] , iepuri [10] , pui [11] , șobolani [12] [13] , pisici , cobai și multe specii de maimuțe [14] .

În 1962 a fost introdusă obligația de a testa noile medicamente și la animalele însărcinate pentru a testa efectele acestora asupra făturilor.

Teratogenitatea este asociată doar cu unul dintre enantiomeri. Acționează ca un inhibitor al angiogenezei , adică dezvoltarea normală a vaselor de sânge, interferând cu dezvoltarea embrionului, mai ales dacă este luat în primele șapte săptămâni de sarcină.

S-a constatat că specia umană este sensibilă la doza de 1 mg / kg.

În septembrie 2012, producătorul medicamentului și-a oferit scuze oficiale cu ocazia inaugurării unui memorial dedicat victimelor din Stolberg [15] .

Începând cu 5 octombrie 2009, statul italian a acordat o indemnizație lunară victimelor talidomidei născute între 1959 și 1965. La 20 august 2016, parlamentul italian a aprobat o lege structurată ca o extensie a celei anterioare în 2009, stabilind o limită maximă de zece ani pentru a solicita despăgubiri. La 17 octombrie 2017 , deși cu șapte luni mai târziu decât prognoza (februarie 2017), ministrul Sănătății Beatrice Lorenzin a semnat decretul de eliberare a compensației, oferind posibilitatea de a aplica și victimelor născute în 1958 și 1966, precum și tuturor subiecți care prezintă malformații compatibile cu sindromul talidomidic. [16] [17]

Mecanism de acțiune și indicații

Molecula inhibă proteina kinază alfa IκB (IKKα), un inhibitor endogen al factorului de transcripție NF-κB. Acest factor este implicat activ în proliferarea celulelor tumorale și în sinteza multor citokine , cum ar fi interleukina -1, interleukina-6 și factorul de necroză tumorală (TNF-α). IL-6 și TNFα sunt responsabile de simptome febrile, dureroase și osteolitice la pacienții cu mielom multiplu . Talidomida, prin interferența cu factorul NF-κB, suprimă pur și simplu producția lor.

Efectul inhibitor al angiogenezei și puterea inhibitoare selectivă a sintezei TNFα a medicamentului au reaprins interesul clinic pentru utilizarea talidomidei în multe patologii, variind de la SIDA la anumite tipuri de cancer și pentru boala Crohn.

Din 1998, medicamentul a fost utilizat cu succes în lupta împotriva mielomului multiplu, cancer al celulelor plasmatice și în ultimii trei ani, derivații îmbunătățiți ai moleculei, cunoscuți sub numele de lenalidomidă și pomalidomidă, au fost de asemenea aprobați și utilizați cu adăugarea de corticosteroizi.

Utilizarea talidomidei a fost aprobată și în tratamentul bolii Behçet .

Talidomida poate fi, de asemenea, utilizată ca tratament de a doua linie în următoarele boli umane:

Notă

  1. ^ Y. Ando, ​​E. Fuse și WD. Fig, metabolismul talidomidei de către subfamilia CYP2C , în Clin Cancer Res , vol. 8, nr. 6, iunie 2002, pp. 1964-73, PMID 12060642 .
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. din 11.10.2012
  3. ^ a b Lenz W, O scurtă istorie a embriopatiei talidomidice , în Teratologie , vol. 38, nr. 3, septembrie 1988, pp. 203-15, DOI : 10.1002 / tera . 1420380303, PIMD 3067415.
  4. ^ Somers GF,Proprietăți farmacologice ale talidomidei (alfa-ftalimido glutarimidă), un nou medicament hipnotic sedativ , în British Journal of Pharmacology , vol. 15, nr. 1, martie 1960, pp. 111-6, PMC 1481992 , PMID 13832739 .
  5. ^ Taussig HB, Un studiu al focarului german de focomelie. Sindromul talidomidic , în Journal of the American Medical Association , vol. 180, n. 13, iunie 1962, pp. 1106-14, DOI : 10.1001 / jama.1962.03050260028005 , PMID 13919869 .
  6. ^ Lenz W., Pfeiffer RA, Kosenow W, Hayman DJ, Talidomidă și anomalii congenitale , în Lancet , vol. 279, nr. 7219, ianuarie 1962, pp. 45-6.
  7. ^ McBride WG, Talidomida și anomaliile congenitale , în Lancet , vol. 278, nr. 7216, decembrie 1961, p. 1358.
  8. ^ Somers GF, talidomidă și anomalii congenitale , în Lancet , vol. 1, nr. 7235, aprilie 1962, pp. 912-3, PMID 13915092 .
  9. ^ ( FR ) Giroud A, Tuchmann-Duplessis H, Mercier-Parot L, Production de malformations congénitales chez la Souris après administration de faibles doses de talidomide , în Compt. Rupe. Hebdom , voi. 255, Seances Acad, 1962, pp. 1646-48.
  10. ^ ( FR ) Pasquet J, Le lapin fauve de Bourgogne en tératologie , în Biol. Med. , Vol. 3, nr. 2, 1974, pp. 149-177, PMID 4620254 .
  11. ^ Yang TJ, Yang TS, Liang HM, Talidomidă și anomalii congenitale , în The Lancet , vol. 1, nr. 7280, martie 1963, pp. 552-553, PMID 14002455 .
  12. ^ Schumacher H, Blake DA, Gurian JM, Gillette JR, O comparație a activității teratogene a talidomidei la iepuri și șobolani , în Jurnalul de farmacologie și terapii experimentale , vol. 160, n. 1, pp. 189-200, PMID 5639104 .
  13. ^ Klein Obbink HJ, Dalderup LM, Effects of Talidomide in the Rat Fetus , în Experientia , vol. 19, nr. 12, decembrie 1963, pp. 645-646 , PMID 14099869 .
  14. ^ Hendrickx AG., Perioada sensibilă și sindromul de malformație produs de talidomidă la maimuța care mănâncă crab , în J Med Primatol , vol. 2, nr. 5, 1973, pp. 267-76, PMID 207404 .
  15. ^ Pier David Malloni, producătorii de talidomide își cer scuze după 50 de ani , 8 noiembrie 2012. Găzduit pe ansa.it.
  16. ^ http://espresso.repubblica.it/attualita/2017/10/17/news/talidomide-giustizia-per-le-vittime-il-ministro-sblocca-gli-indennizzi-1.312377
  17. ^ http://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_4_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=salastampa&p=comunicatistampa&id=4959
  18. ^ (EN) Nu Maruotti, FP Cantatore și D. Ribatti, Talidomida în tratamentul bolilor conjunctive și vasculităților , în Reumatism, vol. 58, nr. 3, DOI : 10.4081 / reumatism . 2006.187 .

Bibliografie

  • Keifer JA și colab. Inhibarea activității NF-kappa B de către talidomidă prin suprimarea activității kinazei IkappaB. J Biol Chem. 2001 22 iunie; 276 (25): 22382-87.
  • Todaro M și colab. NF-kappaB protejează celulele T ale bolii Behçet împotriva proteinelor antiapoptotice care reglementează apoptoza indusă de CD95. Artrita reumatică. 2005 iulie; 52 (7): 2179-91.
  • de-Blanco EJ și colab. Inhibitori ai NF-kappaB derivați din talidomidă. Bioorg Med Chem Lett. 2007 1 noiembrie; 17 (21): 6031-5.
  • Srkalovic G, Hussein M. Compuși imunomodulatori (IMiD) în tratamentul mielomului multiplu. Bosn J Basic Med Sci. 2009 oct; 9 Suppl 1: 3-10. Revizuire.
  • Komrokji RS, List AF. Lenalidomida pentru tratamentul sindroamelor mielodisplazice: starea actuală și direcțiile viitoare. Hematol Oncol Clin North Am. 2010 apr; 24 (2): 377-88. Revizuire.
  • Quach H și colab. Mecanismul de acțiune al medicamentelor imunomodulatoare (IMiDS) în mielomul multiplu. Leucemie. 2010 ianuarie; 24 (1): 22-32. Epub 2009 12 noiembrie Recenzie.
  • Yasui K și colab. Talidomida îmbunătățește dramatic simptomele sarcoidozei cu debut precoce / sindromul Blau: acțiunea și mecanismul său posibil. Artrita reumatică. 2010 ianuarie; 62 (1): 250-57.

Alte proiecte

linkuri externe

Controlul autorității LCCN (EN) sh85134471 · GND (DE) 4184973-5 · NDL (EN, JA) 00.570.209
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Talidomide&oldid=121930760 ”