Factorul de necroză tumorală

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
TNFa
TNFa Crystal Structure.rsh.png
Structura TNFα
Gene
HUGO TNF TNFA
Locus Chr. 6 p21.3
Proteină
OMIM 191160
UniProt P01375
PDB 1TNF
Editați datele pe Wikidata · Manual

Factorul de necroză tumorală α (de obicei prescurtat ca TNFα , din engleză Tumor necrosis factor ) este o citokină implicată în inflamația sistemică și este un membru al unui grup de citokine care stimulează reacția de fază acută . Este produs în principal de macrofage, deși poate fi produs de limfocite T CD4 + , celule NK , neutrofile , mastocite , eozinofile și neuroni . [1]

Rolul principal al TNF este în reglarea celulelor sistemului imunitar .

TNF, fiind un pirogen endogen, este capabil să inducă febră , moarte celulară apoptotică , cașexie , inflamație . Este capabil să inhibe carcinogeneza și replicarea virală și să răspundă la sepsis prin producția celulară de IL-1 și IL-6.

TNF este, de asemenea, numit uneori cachexină, cachectină sau TNF-α.

Defectele producției de TNF sunt implicate în etiologia [2] a bolii Alzheimer [3] , a cancerului [4] , a depresiei majore [5] și a bolii inflamatorii intestinale [6] .

TNF recombinant este utilizat ca imunostimulant sub tasonermina INN . TNF poate fi produs ectopic în caz de tumoare malignă și în paralel cu hormonul paratiroidian este asociat cu hipercalcemie secundară.

Istorie și nomenclatură

TNF a fost izolat ca un factor solubil eliberat din celulele gazdă ca răspuns la transplantul tumoral (un sarcom ). Acest factor a fost capabil să provoace necroză tumorală. [7] Deși TNF-α provoacă necroza unor tumori, poate stimula creșterea altor tipuri. În acest sens, numele acestei citokine poate fi înțeles greșit.

În 1984, a fost sintetizat primul ADNc TNF și s-a identificat funcția și structura omologiei sale cu limfotoxină (LT), câțiva ani mai târziu, au fost descoperiți doi receptori de membrană capabili să lege ambele citokine. Astfel, s-a stabilit că TNF face parte dintr-un grup de citokine, numit familia TNF

Gene

Gena TNF umană (numită TNFA ) a fost clonată în 1985. [8] Este localizată la locusul 6p21.3, ocupă aproximativ trei mii de baze și conține 4 exoni . Ultimul exon codifică 80% din aminoacizii găsiți în proteina finală. [9]

Structura

TNF este produs mai întâi ca o proteină transmembranară de lungă durată de 212 aminoacizi de tip II și aranjat într-un homotrimer stabil. [10] [11] Din această formă legată de membrană, devine o citokină homotrimerică solubilă (sTNF) datorită clivajului proteolitic al unei metaloproteaze numită enzimă convertitoare TNF alfa (adică TACE ) [12] Forma trimerică solubilă, cântărind 51 kDa tinde să se disocieze pentru concentrații sub ordinea nanomolilor, pierzându-și bioactivitatea.

Fiziologie

TNF este produs în principal de macrofage , dar și de o serie de alte tipuri de celule , inclusiv celule limfoide , mastocite , celule endoteliale , fibroblaste și celule nervoase . O cantitate mare de sTNF este eliberată după contactul macrofagului cu o lipopolizaharidă (sau LPS , o endotoxină care alcătuiește peretele bacteriilor gram-negative, care este eliberat după liza bacteriei), alte produse bacteriene și interleukina 1 (IL1 ).

Acționează asupra numeroaselor organe și sisteme, în general împreună cu IL1 și IL6:

  • Pe hipotalamus
    • stimulează axul hipotalamus-hipofiză-suprarenală prin creșterea eliberării de CRH ( hormon care eliberează corticotropină ).
    • suprimă pofta de mâncare (cașexie).
    • induce febră (acționează ca un pirogen endogen, determinând hipotalamusul să producă prostaglandine).
  • Pe ficat : stimulează răspunsul la faza acută , ducând la o creștere a proteinelor în fază acută, cum ar fi proteina C-reactivă și altele. Induce rezistența la insulină prin promovarea fosforilării serine a substratului receptorului de insulină-1 (IRS-1), care blochează sistemul de semnalizare a insulinei (hiperglicemia apare la concentrații mari de TNF).
  • Atrage puternic neutrofilele și le ajută să se atașeze de celulele endoteliale pentru a extravaza.
  • Pe macrofage : stimulează fagocitoza, producerea de oxidanți IL1 și prostaglandine lipidice inflamatorii E2 PGE 2 .
  • Pe sistemul cardiovascular , presiunea scade:
  • Pe alte țesături :

O creștere locală a concentrației TNF provoacă semne tipice de inflamație: căldură, umflături, roșeață, durere. Concentrațiile plasmatice ridicate de TNF-alfa pot provoca șoc septic , cu MOF: insuficiență multi-organ și moarte. Expunerea prelungită la concentrații scăzute de TNF poate duce la cașexie , un sindrom care duce la epuizarea conținutului de proteine ​​și lipide din țesuturi (în special mușchi și adipos). Acest tip de răspuns se găsește la pacienții cu cancer.

La șoareci, s-a demonstrat că secreția de TNF de către celulele Sertoli joacă un rol fundamental în deschiderea și reformarea temporară a joncțiunilor ocluzive ale barierei hemato-testiculare în timpul migrării spermatocitelor din compartimentul bazal către cel adluminal. [13] [14]

Funcțiile și mecanismul de acțiune

În semnalizarea celulară

Doi receptori, TNF-R1 (receptor TNF tip 1; CD120a; p55 / 60) și TNF-R2 (receptor TNF tip 2; CD120b; p75 / 80) se leagă de TNF. TNF-R1 este exprimat constitutiv în majoritatea țesuturilor și poate fi activat pe deplin atât de fracția legată de membrană a TNF, cât și de forma trimerică solubilă. În schimb, TNF-R2 se găsește numai în celulele sistemului imunitar și răspunde doar la forma homotrimerică integrală a TNF.

La contactul cu liganzii lor, receptorii formează, de asemenea, trimeri. Acest lucru determină o schimbare conformațională, ducând la disocierea proteinei inhibitoare SODD de domeniul intracelular numit „ domeniul morții” ( domeniul morții DD). În acest fel, proteina adaptor TRADD se poate lega de DD, servind ca adaptor pentru proteinele ulterioare. Legata TRADD poate iniția trei căi biochimice diferite [15] [16] :

  • Activarea NF-κB : TRADD recrutează TRAF 2, care la rândul său recrutează un complex proteic cu funcție kinază numit IKK , care poate fi activat ( fosforilat ) de o altă serină-treonină kinază RIP. O proteină inhibitoare IκBα care este legată în mod normal de NF-κB și îi inhibă translocația în nucleu este fosforilată de IKK și poate fi degradată, astfel NF-κB rămâne liberă. NF-κB este un factor de transcripție heterotrimeric care, atunci când este translocat în nucleu, mediază transcrierea unui număr mare de proteine ​​implicate în supraviețuirea și proliferarea celulelor , răspunsul inflamator , funcția anti-apoptotică.
  • Activarea căii kinazei MAP : din cele trei cascade enzimatice majore inițiate de MAPK, TNF induce o activare puternică a celei legate de stres din grupul JNK , evocă în schimb un răspuns moderat al căii p38-MAPK și în cele din urmă o activare minimă a calea clasică a ERK. TRAF2 activează kinazele MEKK1 și ASK1, primii inductori ai căii JNK; și aceste două fosforilate MKK7 care activează în cele din urmă JNK. Intră în nucleu și activează factori de transcripție precum c-Jun și ATF2. Calea JNK este implicată în diferențierea , proliferarea celulară și este în general pro-apoptotică.
  • Inducerea semnalelor de moarte: Ca toți membrii superfamiliei TNFR care conțin domenii de moarte (DD), TNF-R1 este implicat în procesul morții celulare programate [17] . Cu toate acestea, moartea celulară indusă de TNF joacă doar un rol minor în comparație cu funcția inflamatorie a TNF. Abilitatea de a induce moartea celulară este slabă în comparație cu cea a altor molecule din aceeași familie (cum ar fi receptorul Fas ) și este întotdeauna mascată de efectele anti-apoptotice ale NF-κB (care este activat simultan). Cu toate acestea, TRADD leagă FADD , care recrutează proteaza caspază -8. O concentrație ridicată de caspază-8 induce propria activare auto-proteică și scindarea ulterioară a altor caspaze efectoare care induc procesul apoptotic .

O multitudine de efecte adesea conflictuale mediate de căile TNF menționate mai sus indică prezența unei discuții extinse și complexe de semnale biochimice.

În imunitate înnăscută

Dacă un agent bacterian trece prin piele, macrofagele rezidente recunosc proteinele membranei (în special LPS) și produc imediat citokine solubile, inclusiv TNF. Acestea acționează asupra celulelor endoteliale care cresc expresia, spre lumenul vasului, a E-selectinei și a P-selectinei . Aceste molecule recrutează din sânge neutrofile și monocitele circulante, care se atașează de peretele vasului.

Între timp, macrofagele activate și celulele endoteliale produc chemokine , aceste chemokine cresc afinitatea unei molecule prezente pe leucocite pentru ligandul său, această moleculă poartă numele de integrină . TNF a stimulat, de asemenea, celulele endoteliale pentru a expune liganzi de integrină pe suprafața lor luminoasă. În acest fel, integrina și ligandul său sunt fixe și, în cele din urmă, leucocitul se poate organiza pentru transferul în țesutul conjunctiv care înconjoară vasul.

Notă

  1. ^ 9218250
  2. ^ Superfamilii receptorilor TNF și TNF: integrarea biologiei mamiferelor , în Cell , vol. 104, nr. 4, 2001, pp. 487-501, PMID 11239407 .
  3. ^ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N, O meta-analiză a citokinelor în boala Alzheimer , în Biol Psychiatry , vol. 68, nr. 10, 2010, pp. 930–941, DOI : 10.1016 / j.biopsych.2010.06.012 , PMID 20692646 .
  4. ^ Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ, superfamilii ale receptorilor TNF și TNF: integrarea biologiei mamiferelor , în Cell , vol. 104, nr. 4, 2001, pp. 487-501, DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00237-9 , PMID 11239407 .
  5. ^ Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, Lanctôt KL, O meta-analiză a citokinelor în depresia majoră , în Biol Psychiatry , vol. 67, nr. 5, 2010, pp. 446–457, DOI : 10.1016 / j.biopsych.2009.09.033 , PMID 20015486 .
  6. ^ Brynskov J, Foegh P, Pedersen G, Ellervik C, Kirkegaard T, Bingham A, Saermark T,Factor de necroză tumorală factor de activitate al enzimei de conversie alfa (TACE) în mucoasa colonică a pacienților cu boală inflamatorie a intestinului , în Gut , vol. 51, nr. 1, 2002, pp. 37–43, DOI : 10.1136 / gut.51.1.37 , PMC 1773288 , PMID 12077089 .
  7. ^ Un factor seric indus de endotoxină care provoacă necroza tumorilor , în Proc Nat Acad Sci SUA , vol. 72, nr. 9, 1975, pp. 3666-70, PMID 1103152 .
  8. ^ Factorul de necroză tumorală (TNF). , în Știință , vol. 230, nr. 4726, 1985, pp. 630-2, PMID 2413547 .
  9. ^ Limfotoxină umană și gene ale factorului de necroză tumorală: structură, omologie și localizare cromozomială , în Nucleic Acids Res , vol. 13, n. 17, 1985, pp. 6361–73, PMID 2995927 .
  10. ^ O nouă formă de TNF / cachectină este o proteină transmembranară citotoxică de suprafață celulară: ramificații pentru fiziologia complexă a TNF , în Cell , vol. 53, nr. 1, 1988, pp. 45-53, PMID 3349526 .
  11. ^ Factorul de necroză pro-tumorală umană este un homotrimer , în Biochimie , vol. 35, nr. 25, 1996, pp. 8216-25, PMID 8679576 .
  12. ^ O dezintegrină metaloproteinază care eliberează factorul de necroză tumorală-alfa din celule , în Nature , vol. 385, nr. 6618, 1997, pp. 729-33, PMID 9034190 .
  13. ^ Marta Lydka, Barbara Bilinska și C. Yan Cheng, Factorul de necroză tumorală , restructurarea mediată de α a barierei celulare Sertoli in vitro implică matricea metaloprotează 9 (MMP9), molecula de adeziune intercelulară legată de membrană-1 (ICAM-1) și actina citoschelet , în Spermatogeneza , vol. 2, nr. 4, 1 octombrie 2012, pp. 294-303, DOI : 10.4161 / spmg.22602 . Accesat la 3 octombrie 2016 .
  14. ^ De Felici, Boitani, Bouchè, Canipari, Dolfi, Filippini, Musarò, Papaccio, Salustri, Embriologie umană. Morfogeneza - Procese moleculare - Aspecte clinice , Padova, PICCIN, 2013, p. 88, ISBN 978-8829923489 .
  15. ^ Semnalizarea factorului de necroză tumorală , în Moartea și diferențierea celulară , vol. 10, 2003, pp. 45-65, PMID 12655295 .
  16. ^ Semnalizare TNF-R1: O cale frumoasă , în Știință , vol. 296, 2002, pp. 1634-5, PMID 12040173 .
  17. ^ Reglarea proliferării, supraviețuirii și apoptozei de către membrii superfamiliei TNF , în Farmacologia Biochimică , vol. 66, 2003, pp. 1403-1408, PMID 14555214 .

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Factor_of_tumoral_ecrosis&oldid=120891494 ”