Azidotimidină

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Notă despre dezambiguizare.svg Dezambiguizare - "Azt" se referă aici. Dacă căutați alte semnificații, consultați Azt (dezambiguizare) .
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Azidotimidină
Zidovudine Structural Formules V.2.svg
Numele IUPAC
3'-azido-2 ', 3'-dideoxitimidină
Denumiri alternative
azidotimidină
zidovudină
ZDV
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 10 H 13 N 5 O 4
Masa moleculară ( u ) 267,24
numar CAS 30516-87-1
Numărul EINECS 623-849-4
Codul ATC J05 AF01
PubChem 35370
DrugBank DB00495
ZÂMBETE
CC1=CN(C(=O)NC1=O)C2CC(C(O2)CO)N=[N+]=[N-]
Date farmacocinetice
Jumătate de viață 3,3 ore aprox
Excreţie Renal
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
toxic pe termen lung
Atenţie
Fraze H 351
Sfaturi P 281 [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Azidotimidina sau prescurtată AZT , cunoscută și sub numele de zidovudină sau ZDV , comercializată sub denumirile Retrovir și Retrovis , produsă de compania farmaceutică GlaxoSmithKline , este un analog nucleozidic al timidinei , inițial propus ca anti-neoplazic , dar abandonat deoarece nu este ușor de mâner și prea toxic. În prezent este utilizat ca medicament antiretroviral pentru prevenirea și tratarea infecției cu HIV / SIDA .

În general, se recomandă utilizarea cu alte antiretrovirale. Poate fi utilizat pentru a preveni răspândirea de la mamă la copil în timpul nașterii sau după o leziune a acului sau altă expunere potențială. Se vinde atât singur, cât și împreună ca lamivudină / zidovudină și abacavir / lamivudină / zidovudină. Poate fi utilizat pe cale orală sau prin injectare lentă într-o venă. [2]

Zidovudina a fost descrisă pentru prima dată în 1964 . [3] A fost aprobat în Statele Unite în 1987 și a fost primul tratament pentru HIV. [4] Este inclus în lista Organizației Mondiale a Sănătății cu medicamentele esențiale, cele mai sigure și mai eficiente medicamente necesare unui sistem de sănătate. [5] Este disponibil ca medicament generic . Costul cu ridicata în țările în curs de dezvoltare variază între 5,10 USD și 25,60 USD pe lună. [6] Începând cu 2015, costul pentru o lună de droguri în Statele Unite a fost de peste 200 USD. [7]

Utilizări medicale

Tratamentul HIV

AZT se administrează de obicei de două ori pe zi în combinație cu alte terapii antiretrovirale. Această abordare este denumită terapie antiretrovirală foarte activă ( HAART ) și este utilizată pentru a preveni probabilitatea rezistenței la HIV. [8] [9]

Profilaxie post-expunere

Este utilizat pentru profilaxia post-expunere a materialului infectat la personalul medical și para-medical în combinație cu lamivudină . Acestea contribuie la reducerea substanțială a riscului de infecție cu HIV după prima expunere unică la virus. [10] Mai recent, AZT a fost înlocuit cu alte antiretrovirale, cum ar fi tenofovir, pentru a elibera PEP. [11]

AZT s-a dovedit a fi foarte eficient în prevenirea transmiterii materno-fetale a infecției cu HIV, atât de mult încât, prin comparație, orice efecte secundare asupra fătului sunt considerate secundare. Există formulări în tablete , capsule , sirop și, de asemenea, pentru perfuzie parenterală . Este utilizat în mod obișnuit în timpul sarcinii și pare a fi sigur pentru copil. [2]

Fără AZT, până la 10-15% dintre fetuși sunt infectați cu HIV [12] ; S-a demonstrat că AZT reduce acest risc cu până la 8% atunci când este administrat într-un regim în 3 pași (post-concepție, naștere și la șase săptămâni după naștere). Măsurile de precauție coerente și proactive, cum ar fi utilizarea riguroasă a medicamentelor antiretrovirale, operația cezariană, măștile de față, mănușile de cauciuc, scutecele de unică folosință și prevenirea contactului gurii vor reduce și mai mult transmiterea HIV de la copil la copil. Minim 1-2% . [13] [14]

În perioada 1994-1999, AZT a fost principala formă de prevenire a transmiterii HIV de la mamă la copil. Profilaxia AZT a prevenit peste 1000 de decese pentru părinți și copii din cauza SIDA în Statele Unite. În Statele Unite ale anilor 1990, standardul acceptat de îngrijire pentru mame seropozitive a fost cunoscut sub numele de regimul 076 și a implicat cinci doze zilnice de AZT începând cu al doilea trimestru, precum și AZT administrat intravenos în timpul travaliului. [15] Deoarece acest tratament este consumator de timp și costisitor, este considerat impracticabil în sudul global, unde transmiterea mamă-copil este o problemă semnificativă. La sfârșitul anilor 1990 au fost lansate numeroase studii care au încercat să testeze eficacitatea unui regim mai scurt și mai ușor de utilizat în țările „sărace în resurse” [16] .

Farmacodinamica

ZDV aparține clasei inhibitorului de transcriptază inversă analogică nucleozidică (NRTI). [2] Acționează ca un inhibitor al enzimei virale de transcriptază inversă , blocând funcția ADN polimerazei , enzima pe care HIV o folosește pentru a produce ADN și astfel reduce replicarea virusului. Molecula este introdusă în celula gazdă și este fosforilată sub formă de trifosfat, de către o nucleozidă - kinază . În această formă, AZT are o afinitate mare pentru transcriptaza inversă HIV și concurează cu timidina trifosfat pentru legarea de enzimă. AZT este încorporat în lanțul ADN născut și îl întrerupe, deoarece nu posedă gruparea 3'-hidroxil pentru atașarea următorului nucleosid trifosfat care trebuie încorporat. Astfel, producția genomului viral este prevenită. De asemenea, poate inhiba ADN-polimeraza-γ implicată în replicarea ADN-ului mitocondrial dell ' man , prin urmare poate da toxicitate mitocondrială, cu acidoză lactică și toxicitate hepatică; poate provoca leziuni musculare cu niveluri crescute de creatin fosfokinază serică și cardiomiopatie, cu insuficiență cardiacă stângă. Cu toate acestea, aceste manifestări sunt mai rare.

Distribuție

AZT pătrunde mai bine decât alte antiretrovirale în lichidul cefalorahidian și astfel realizează mai bine țesutul nervos.

Dozare

Doza utilizată este de 300 mg pe cale orală la fiecare 12 ore sau 200 mg pe cale orală la fiecare 8 ore.

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare includ greață, vărsături, reflux acid (arsuri la stomac), cefalee , scăderea grăsimii abdominale, tulburări de somn și pierderea poftei de mâncare.

Efectele secundare mai puțin frecvente includ o ușoară decolorare a unghiilor și unghiilor de la picioare, starea de spirit crescută, furnicături ocazionale sau amorțeli trecătoare ale mâinilor sau picioarelor și decolorare ușoară a pielii. Reacțiile alergice sunt rare. [17]

Inițial, terapia cu AZT pe termen lung cu doze mai mari a fost inițial asociată cu efecte secundare care uneori au limitat terapia, inclusiv anemie, neutropenie, hepatotoxicitate, cardiomiopatie și miopatie. Toate aceste condiții s-au dovedit, în general, reversibile cu doze reduse de AZT. Aceste efecte sunt atribuite mai multor cauze posibile, incluzând epuizarea tranzitorie a ADN-ului mitocondrial, sensibilitatea γ-ADN polimerazei în unele probe mitocondriale [18] , epuizarea timidinei trifosfat, stresul oxidativ, reducerea carnitinei intracelulare L sau apoptoza celulelor musculare. [19]

Anemia datorată AZT a fost tratată cu succes cu eritropoietină pentru a stimula producția de celule roșii din sânge. [20] Combinația AZT cu medicamente care inhibă glucuronoconjugarea hepatică, cum ar fi indometacin , nordazepam, acid acetilsalicilic (aspirină) și trimetoprim scade clearance-ul și crește concentrația medicamentului. [17] În prezent, efectele secundare sunt mult mai puțin frecvente cu utilizarea dozelor mai mici de AZT. [21]

Potrivit IARC , există suficiente dovezi pentru a demonstra carcinogenitatea zidovudinei la animalele experimentale: este probabil cancerigenă pentru oameni (medicamentul din grupa 2B). [22]

Efectele secundare ale AZT se pot manifesta într-un mod foarte variabil de la pacient la pacient.

Rezistența virală

Chiar și la cele mai mari doze care pot fi tolerate la pacienți, AZT nu este suficient de puternic pentru a preveni replicarea HIV și poate încetini doar replicarea virusului și progresia bolii. Tratamentul prelungit al AZT poate duce la dezvoltarea rezistenței HIV la AZT prin mutarea transcriptazei sale inverse. [23] Pentru a încetini dezvoltarea rezistenței, medicii recomandă, în general, administrarea AZT în combinație cu un alt inhibitor de transcriptază inversă și un antiretroviral dintr-un alt grup, cum ar fi un inhibitor de protează, inhibitor non-nucleozidic de transcriptază inversă sau inhibitor integrază; acest tip de terapie este cunoscut sub numele de HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy). [24]

Notă

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. din 05.10.2012
  2. ^ a b c ( EN ) Monografia Zidovudinei pentru profesioniști , pe Drugs.com . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  3. ^ (EN) IUPAC, János Fischer și C. Robin Ganellin, Analog-based Drug Discovery , John Wiley & Sons, 13 decembrie 2006, ISBN 978-3-527-60749-5 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  4. ^ (EN) Jacqueline D. Reeves și Cynthia A. Derdeyn, Inhibitori de intrare în terapia HIV , Springer Science & Business Media, 8 august 2007, ISBN 978-3-7643-7783-0 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  5. ^ (EN) Organizația Mondială a Sănătății, Organizația Mondială a Sănătății listă de medicamente esențiale: lista 21 2019 , 2019. Accesat pe 12 noiembrie 2019.
  6. ^ (RO)Informații unice privind medicamentele | Ghidul internațional al prețurilor produselor medicale , la mshpriceguide.org . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  7. ^ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. p. 67 ..
  8. ^ Erik De Clercq, rezistența HIV la inhibitorii de transcriptază inversă , în Farmacologia Biochimică , vol. 47, nr. 2, 20 ianuarie 1994, pp. 155-169, DOI : 10.1016 / 0006-2952 (94) 90001-9 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  9. ^ (EN) Robert Yarchoan, Hiroaki Mitsuya și Samuel Broder, Therapies AIDS , în Scientific American, vol. 259, 0 octombrie 1988, p. 110, DOI : 10.1038 / scientificamerican1088-110 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  10. ^ Ghiduri actualizate ale serviciilor de sănătate publică din SUA pentru gestionarea expunerilor ocupaționale la HIV și recomandări pentru profilaxia post-expunere , la www.cdc.gov . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  11. ^ BHIVA - Ghidul Regatului Unit pentru utilizarea profilaxiei post-expunere la HIV după expunere sexuală (2011) , pe web.archive.org , 8 aprilie 2014. Accesat la 12 noiembrie 2019 (arhivat din original la 8 aprilie 2014)) .
  12. ^ Prevenirea transmiterii HIV de la mamă la copil (PMTCT) | CIDRZ , pe web.archive.org , 14 februarie 2012. Accesat la 12 noiembrie 2019 (arhivat din original la 14 februarie 2012) .
  13. ^ (RO) Transmiterea HIV de la sugari la femeile care îi alăptează. | Perspectiva SIDA [ link rupt ] , pe aidsperspective.net . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  14. ^ Edward M. Connor, Rhoda S. Sperling și Richard Gelber, Reducerea transmisiei materno-infantile a virusului imunodeficienței umane de tip 1 cu tratament cu zidovudină , în New England Journal of Medicine , vol. 331, nr. 18, 3 noiembrie 1994, pp. 1173-1180, DOI : 10.1056 / NEJM199411033311801 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  15. ^ (RO) Rochelle P. Walensky, A. David Paltiel și Elena Losina,The Survival Benefits of AIDS AIDS in the United States , în The Journal of Infectious Diseases, vol. 194, nr. 1, 1 iulie 2006, pp. 11-19, DOI : 10.1086 / 505147 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  16. ^ (EN) Johanna Crane, Evenimente adverse și efecte placebo: oameni de știință africani, HIV și etică în „științele globale ale sănătății” , în Social Studies of Science, vol. 40, nr. 6, 17 august 2010, pp. 843-870, DOI : 10.1177 / 0306312710371145 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  17. ^ a b ( EN ) ZIDOVUDINE (AZT) - Efecte secundare ORALE (Retrovir), utilizări medicale și interacțiuni medicamentoase. , pe MedicineNet . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  18. ^ R. Sun, S. Eriksson și L. Wang, Identificarea și caracterizarea factorilor mitocondriale care modifică activitatea timidinei kinazei 2 , în nucleozide, nucleotide și acizi nucleici , vol. 29, nr. 4-6, 10 iunie 2010, pp. 382-385, DOI : 10.1080 / 15257771003741018 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  19. ^ (EN) Erin R. Scruggs și Amie J. Dirks Naylor, Mecanisme de toxicitate mitocondrială indusă de zidovudină și miopatie , în farmacologie, vol. 82, nr. 2, 2008, pp. 83-88, DOI : 10.1159 / 000134943 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  20. ^ (EN) James W. Fisher, Eritropoietina: Aspecte fiziologice și farmacologice , în Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, vol. 216, nr. 3, 1 decembrie 1997, pp. 358-369, DOI : 10.3181 / 00379727-216-44183 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  21. ^ Informații despre HIV și SIDA :: AZT (zidovudină, Retrovir) - Efecte secundare , pe web.archive.org , 26 decembrie 2011. Accesat la 12 noiembrie 2019 (arhivat din original la 26 decembrie 2011) .
  22. ^ Zidovudine (AZT) (IARC Summary & Evaluation, Volumul 76, 2000) , la www.inchem.org . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  23. ^ (EN) Douglas D. Richman, Susceptibilitatea la analogi nucleozidici a izolatelor rezistente la zidovudină ale virusului imunodeficienței umane , în The American Journal of Medicine, vol. 88, nr. 5, 21 mai 1990, pp. S8 - S10, DOI : 10.1016 / 0002-9343 (90) 90414-9 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .
  24. ^ (EN) Mark A. Wainberg, Bluma Brenner și Dan G. Turner, Schimbarea tiparelor în selecția mutațiilor virale la pacienții care primesc combinații de medicamente nucleozidice și nucleotidice direcționate împotriva virusului imunodeficienței umane Transcriptaza inversă de tip 1 , în agenți antimicrobieni și chimioterapie, vol. . 49, nr. 5, 1 mai 2005, pp. 1671-1678, DOI :10.1128 / AAC.49.5.1671-1678.2005 . Adus pe 12 noiembrie 2019 .

Bibliografie

  • G.Mandell, J.Bennett, R.Dolin, ed. Principiile și practica bolilor infecțioase . A 6-a ed. Elsevier Churchill Livingstone, 2005.
  • Copiii HIV pozitivi ai mamelor tratate cu ZDV de Martino și colab.

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Controlul autorității LCCN ( EN ) sh89007049
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Azidotimidina&oldid=121930782 ”