Mitofagie

Mitofagia este un eveniment celular de autofagie care duce la degradarea selectivă a mitocondriilor . Mitofagia este inițiată atunci când unele mitocondrii devin defecte ca urmare a deteriorării celulare sau a stresului oxidativ. Mitofagia este mediată de:

• Atg32 (în drojdie);
• NIX și regulatorul său BNIP3 (la mamifere).

Mitofagia este reglată de proteinele PINK1 și parkin.

Originea termenului „mitofagie”.

Termenul „mitofagie” a fost inventat de JJ Lemasters în 2005. ^[1] . Înainte de această contribuție, în 1962 s-a observat că fragmente de mitocondrii erau prezente în lizozomii hepatocitelor ^[2], iar în 1977 o cercetare a sugerat că „mitocondriile dezvoltă alterări funcționale care ar putea activa autofagia”. ^[3]

Mitofagia este un eveniment cheie pentru sănătatea celulei. Promovează fluctuația stării de echilibru a mitocondriilor și previne acumularea mitocondriilor nefuncționale, evitând astfel degenerarea celulară. Pe lângă îndepărtarea selectivă a mitocondriilor deteriorate, mitocondriile sunt un eveniment necesar pentru reglarea numărului de mitocondrii ca răspuns la nevoile metabolice ale celulei sau în timpul anumitor etape ale dezvoltării celulare, cum ar fi diferențierea celulară a eritrocitelor [4].

Căile mitofagiei

La mamifere

Există mai multe căi exploatate de celulele mamiferelor pentru a induce mitofagia:

1. Calea PINK1-Parkina;
2. Calea inițiată de receptorii mitofagici;
3. Transmitofagie.

Calea PINK1-Parkina

Calea PINK1 și Parkina este de departe cea mai bine caracterizată. Calea începe prin discernerea caracteristicilor dintre mitocondriile sănătoase și cele deteriorate.

O proteină implicată în detectarea „calității” mitocondriilor este PINK1, o proteină de 64 kD, numită și kinaza 1 indusă de PTEN (kinaza 1 indusă de PTEN). PINK1 conține un MTS (secvență de direcționare mitocondrială) și este recrutat din mitocondrie.

În mitocondriile sănătoase: PINK1 este importat prin membrana exterioară prin complexul TOM și este parțial importat prin membrana interioară prin complexul TIM: rezultatul acestei acțiuni este că PINK1 devine o proteină transmembranară la nivelul membranei mitocondriale interne.

Procesul de import în membrana interioară este asociat cu scindarea PINK1 de la 64-kDa la 60-kDa proteină. Ulterior, PINK1 este scindat din PARL într-un fragment de 52 kDa. Această nouă formă de PINK1 este deci degradată de proteazele prezente în mitocondrii.

Aceste procese mențin concentrația PINK1 sub o anumită valoare prag în mitocondriile sănătoase. ^[4]

În mitocondriile deteriorate, membrana mitocondrială internă devine depolarizată: cu alte cuvinte, lipsește potențialul de membrană necesar pentru importul proteinelor mediate de complexul TIM.

În mitocondriile depolarizate, PINK1 nu mai este importat în membrana mitocondrială internă și nu este scindat de PARL: în consecință, concentrațiile sale cresc în membrana mitocondrială externă.

PINK1 în acest caz poate recruta Parkina. Se crede că PINK1 fosforilează ubiquitina Parkin la S65 pentru a iniția recrutarea Parkin în mitocondrii. ^{[5] [6]}

Parkin este o ubiquitin ligază E3 citosolică. ^[7] Odată localizat în mitocondrii, PINK1 fosforilează Parkin la S65, omolog cu locul în care ubquitina a fost fosforilată; aceasta activează Parkin-ul inducând dimerizarea acestuia și schimbarea conformațională a complexului într-o stare activată. Acest lucru permite ubiquitinarea mediată de Parkin la alte proteine.

Deoarece recrutarea mediată de PINK1 are loc pe suprafața mitocondrială, Parkin poate ubiquitina proteinele din membrana mitocondrială externă. ^[8] Unele dintre aceste proteine ​​includ Mfn1 / Mfn2 și mitoNEET.

Omniprezentarea proteinelor prezente pe suprafața mitocondriilor acționează ca un factor inițiator pentru mitofagie.

Parkin promovează formarea de legături de lanț ubiquitin atât pe K63 cât și pe K48.

Ubiquitinarea K48 inițiază degradarea proteinelor și poate permite degradarea mitocondrială pasivă.

Se crede că ubiquitinarea K63 duce la recrutarea adaptorilor de autofagie LC3 / GABARAP, care va duce în cele din urmă la mitofagie, care va duce apoi la mitofagie. Nu se știe încă ce proteine ​​sunt necesare și suficiente pentru mitofagie și modul în care aceste proteine, odată ubiquitinate, inițiază mitofagia.

Notă