Activarea TGF-β

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Factorul de creștere beta transformant (TGF-β) este un potent homer dimer polipepidic de 25 kD care reglează diferite procese celulare [1] . Într-adevăr, TGF-β joacă un rol fundamental în timpul:

  • primele etape ale dezvoltării embrionare;
  • creșterea celulelor;
  • diferențierea celulară;
  • motilitatea celulelor;
  • apoptoza . [2]

Este o moleculă de semnalizare multifuncțională cu peste 40 de membri ai familiei.

Factori din amonte care reglementează activarea căii TGF-β

Deși TGF-β este fundamental în procesele celulare majore ale unei celule, sunt cunoscute doar câteva căi de semnalizare ale TGF-β. În plus, suntem departe de a înțelege pe deplin mecanismele care stau la baza căilor de activare sugerate.

Unele dintre căile de activare cunoscute sunt specifice celulelor sau țesuturilor; altele au fost văzute în multe citotipuri și țesuturi. [3] [4]

Unii dintre factorii care pot activa TGF-beta sunt:

  1. protează ;
  2. integrine ;
  3. pH ;
  4. rOs (specii reactive de oxigen). [5] [6] [7]
  5. talc [8]

Întreruperea unuia dintre acești factori activatori poate duce la modificarea nivelurilor TGF-β, care la rândul lor pot duce la rezultate diferite, cum ar fi:

În majoritatea cazurilor ligandul TGF-β activat inițiază cascada de semnalizare TGF-β după disponibilitatea receptorilor TGF-β I și II; acest lucru se datorează afinității mari a TGF-β cu receptorii săi; sugerând astfel de ce există un sistem de latență pentru a modula semnalizarea TGF-β.

Complex latent TGF-β

Toate cele trei izoforme TGFβ1, TGFβ2 și TGFβ3 sunt sintetizate ca pro-precursori conținând, începând de la viitoarea regiune N-Ter până la C-Ter:

  • o regiune N-TER pre-peptidică care acționează ca o peptidă semnal;
  • o regiune pro-peptidică numită LAP (Latency Associated Peptide);
  • monomerul TGF-beta [11] .

Modificări post-traducătoare. Formarea SLC (Small Latent Complex)

După sinteza la nivelul reticulului endoplasmatic are loc:

  1. Scindarea peptidei semnal (pre);
  2. Dimerizarea regiunii peptidice mature cu un alt monomer TGF-beta;
  3. Interacțiunea dimerului cu pro-peptidele LAP (Latency Associated Peptide)
  4. Scindarea pro-peptidei (LAP Latency Associated Peptide) prin intermediul unei convertaze din familia endoprotează (de exemplu Furin);

După decolteare, cele patru peptide TGF-beta / LAP formează un complex numit SLC (Small Latent Complex), datorită formării, în majoritatea cazurilor, a legăturilor non-covalente. [12]

Formarea LLC (Complex latent mare)

Complexul latent mic (SLC - Small Latent Complex ) rămâne în celulă până se leagă de o altă proteină numită LTBP (Proteină de legare TGF-beta latentă); rezultatul acestei interacțiuni este formarea unui complex și mai mare numit LLC ( Large Latent Complex ). LLC este secretată în ECM. [13]

După secreția sa, CLL rămâne în matricea extracelulară într-o formă inactivată (conținând atât LTBP, cât și LAP care trebuie procesate în continuare pentru a elibera TGF-β activ). Legarea TGF-β de LTBP are loc prin punți disulfură, ceea ce îi permite să rămână inactiv prin prevenirea legării la receptorii săi. Deoarece diferite evenimente celulare necesită niveluri diferite de semnalizare TGF-β, complexul inactiv al acestei citokine permite modularea eficientă a semnalizării TGB-β.

Există patru izoforme diferite ale LTPB cunoscute: LTBP-1, LTPB2, LTBP3 și LTBP4 [14] Mutațiile sau modificările LAP sau LTBP pot duce la semnalizare anormală TGF-beta. Șoarecii care nu posedă LTBP-3 sau LTBP4 prezintă fenotipuri similare cu cele observate la șoareci cu semnalizare TGF-beta afectată. [15] Mai mult, izoformele LTBP specifice au o tendință diferită de a se asocia cu izoforme specifice TGF-beta. De exemplu, din lecturile științifice s-a raportat că LTBP-4 se leagă doar de TGF-β1, [16] ; prin urmare, o mutație a LTBP-4 poate duce la complicații asociate cu TGF-beta care sunt specifice țesuturilor care exprimă predominant TGF-β1. Mai mult, diferențele structurale ale LTBP contribuie la formarea diferitelor complexe latente TGF-β care sunt selective față de stimulii specifici generați de activatori specifici.

Notă

  1. ^ Roberts, AB și Sporn, MB, 1990. Factorul de creștere transformator βs. În: Sporn, MB și Roberts, AB, Editori, 1990. Peptide, Factori de creștere și receptorii lor Partea I, Springer-Verlag, Berlin, pp. 419–472,
  2. ^ Yue J, Mulder KM. Transformarea factorului de creștere-transducția semnalului beta în celulele epiteliale. Pharmacol Ther. 2001; 91: 1-34.
  3. ^ .JP Annes, JS Munger și DB Rifkin, Sensul activării latente a TGFβ, J. Cell Sci. 116 (2003), pp. 217-224.
  4. ^ P. ten Dijke și CS Hill, New insights on TGF-β-Smad signaling, Trends Biochem Sci 29 (2004), pp. 265-273
  5. ^ Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S., Liotta LA (1993) Interacțiuni celulare tumorale cu matricea extracelulară în timpul invaziei și metastazelor. Încuviințat. Pr. Cell Biol. 9: 541-573
  6. ^ Barcellos-Hoff, MH și Dix, TA (1996). Activarea mediată redox a factorului de creștere latent transformant-beta 1. Mol. Endocrinol. 10.1077 -1083
  7. ^ Wipff, P.-J. și B. Hinz (2008). „Integrinele și activarea factorului de creștere latent transformant [beta] 1 - O relație intimă”. European Journal of Cell Biology 87 (8-9): 601-615.
  8. ^ Torre M, Favre A, Pini Prato A, Brizzolara A, Martucciello G, Studiul histologic al aderențelor peritoneale la copii și la un model de șobolan , în Pediatr. Chir. Int. , Vol. 18, nr. 8, 2002, pp. 673-6, DOI : 10.1007 / s00383-002-0872-6 , PMID 12598961 .
  9. ^ Yu, Q. și Stamenkovic, I. (2000). Metaloproteinaza-9 cu matrice localizată la suprafața celulei activează proteolitic TGF-beta și promovează invazia tumorii și angiogeneza. Gene Dev. 14.163 -176
  10. ^ Taipale, J., Miyazono, K., Heldin, CH și Keski-Oja, J. (1994). Factorul de creștere latent-beta 1 se asociază cu matricea extracelulară a fibroblastelor prin intermediul proteinei de legare TGF-beta latente. J. Cell Biol. 124.171 -181
  11. ^ Derynck, R., Jarrett, JA, Chen, EY, Eaton, DH, Bell, JR, Assoian, RK, Roberts, AB, Sporn, MB, Goeddel, DV (1985) Factor de creștere uman transformare-β secvență ADN complementară și expresie în celule normale și transformate Nature 316.701-705
  12. ^ Dubois, CM, Laprise, MH, Blanchette, F., Gentry, LE, Leduc, R. (1995) Prelucrarea factorului de creștere transformant β 1 precursor de către furina convertază umană J. Biol. Chem. 270.10618-10624
  13. ^ Rifkin, DB (2005) Proteine ​​care leagă factorul de creștere latent-β (TGF-β): orchestratori ai disponibilității TGF-β J. Biol. Chem. 280.7409-7412
  14. ^ Saharinen, J., Hyytiäinen, M., Taipale, J. și Keski-Oja, J., 1999. Proteine ​​latente care transformă factorul de creștere-beta care leagă proteinele (LTBP) proteine ​​structurale ale matricei extracelulare pentru direcționarea acțiunii TGF-beta. Cytokine Growth Factor Review 10, pp. 99–117
  15. ^ 6. Sterner-Kock, A., Thorey, IS, Koli, K., Wempe, F., Otte, J., Bangsow, T., Kuhlmeier, K., Kirchner, T., Jin, S., Keski -Oja, J. și colab. (2002). Întreruperea genei care codifică factorul de creștere latent care transformă proteina de legare beta 4 (LTBP-4) determină dezvoltarea pulmonară anormală, cardiomiopatia și cancerul colorectal. Gene Dev. 16.2264 -2273
  16. ^ Saharinen, J. și Keski-Oja, J. (2000). Motivul secvenței specifice a repetărilor 8-Cys ale proteinelor de legare TGF-beta, LTBP, creează o suprafață de interacțiune hidrofobă pentru legarea TGF-beta latent mic. Mol. Biol. Celula 11.2691-2704

Elemente conexe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Attzione_del_TGF-β&oldid=101563949 ”