Ipoteza navetei lactate

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Ipoteza navetei lactate a fost propusă de profesorul George Brooks de la Universitatea din California la Berkeley, descriind transportul lactatului intracelular (în interiorul unei celule) și intercelular (între celule). Ipoteza se bazează pe observația că lactatul este produs și utilizat de celule atât în ​​condiții aerobe, cât și anaerobe . [1]

Mai mult, lactatul produs în interiorul celulelor cu rate ridicate de glicoliză și glicogenoliză poate fi transportat către celule mai mult sau mai puțin adiacente, cum ar fi cele ale miocardului sau ale mușchilor scheletici, în cadrul cărora se poate utiliza un precursor sau un substrat pentru producerea glucozei, care ulterior va fi să fie oxidat. [2]

Pe lângă faptul că este o sursă foarte importantă de combustibil pentru mușchi, inimă, creier și ficat, lactatul și transportul acestuia joacă un rol decisiv pentru semnalizarea redox, expresia genelor și controlul lipolitic. Aceste roluri suplimentare ale lactatului au dat naștere termenului „lactormon”, datorită rolului lactatului ca hormon de semnalizare. [3]

Lactatul și ciclul lui Cori

Înainte de așa-numita „ipoteză a navetei lactate”, lactatul era considerat a fi un produs al degradării glucozei prin glicoliză într-un mediu anaerob. [4] În scopul regenerării NAD +, enzima lactat dehidrogenază catalizează conversia piruvatului în lactat în citosol, transformând NADH în NAD + prin oxidare și astfel regenerând substratul necesar pentru continuarea glicolizei. Lactatul este apoi transportat din țesuturile periferice în ficat prin ciclul Cori, unde va fi transformat înapoi în piruvat prin reacția inversă catalizată din nou de enzima lactat dehidrogenază. Urmând această logică, lactatul a fost considerat în mod tradițional ca un produs deșeuri metabolice care poate crește oboseala și durerea musculară în timpul activităților într-un mediu anaerob. Lactatul era în esență plata „ datoriei de oxigen ” definită de Hill și Lupton ca „cantitatea totală de oxigen utilizată, după încetarea exercițiului în timpul recuperării”. [5]

Naveta lactatului intercelular

În plus față de ciclul Cori, ipoteza navetei lactate propune o funcție complementară a lactatului în multe țesuturi. Contrar a ceea ce se credea de mult timp, și anume că lactatul este rezultatul metabolic al reacțiilor cu deficit de oxigen, dovezile actuale sugerează că lactatul este produs atât în ​​condiții aerobe, cât și anaerobe, pentru menținerea unui echilibru dinamic al substraturilor. [6] în același mod care este paralel cu ketogeneza .

Utilizare de țesuturi (creier, inimă, mușchi)

În timpul efortului fizic, lactatul produs de mușchi și transportat în fluxul sanguin datorită proteinei purtătoare monocarboxilat (MCT), este sursa primară de energie utilizată de inimă. [7] Această presupunere ar fi susținută de creșterea proteinelor MCT în inimă și în mușchi, proporțional cu efortul muscular necesar. [8] Mai mult, atât neuronii, cât și astrocitele prezintă proteine ​​MCT, sugerând că lactatul poate fi implicat și în metabolismul energetic al creierului. Astrocitele exprimă MCT4, un transportor caracterizat prin afinitate scăzută cu lactatul (K m = 35 mM): funcția sa ar fi transportarea lactatului produs prin glicoliză. Neuronii exprimă în schimb MCT2, un transportor caracterizat prin afinitate ridicată cu lactat (K m = 0,7 mM), fundamentarea ipoteza că astrocite produc lactat , care vor fi transferate în interiorul neuronilor pentru a fi oxidat, și , prin urmare , utilizat ca sursă de energie..

Rolul navetei de lactat intracelular

Ipoteza navetei lactate este, de asemenea, capabilă să explice echilibrul dintre producția de lactat în citosol, prin glicoliză sau glicogenoliză și oxidarea lactatului în mitocondrii.

Peroxisomii

Transportorii MCT2 transferă piruvatul produs în peroxizomi unde va fi transformat în lactat de LDH peroxizomal (pLDH). La rândul său, NADH este transformat în NAD +, o componentă necesară pentru ß-oxidarea ulterioară. Lactatul va fi transportat din peroxizom prin MTC2, unde va fi oxidat în piruvat de LDH citoplasmatic (cLDH) generând NADH pentru energie și completând ciclul. [9]

Mitocondriile

Deși fermentația lactatului în interiorul citosolului este acum bine cunoscută, cea mai recentă descoperire este naveta de lactat în interiorul mitocondriilor cu oxidarea consecventă. Baba și Sherma (1971) au fost primii care au identificat enzima lactat dehidrogenază (LDH) din membrana și matricea mitocondrială a mușchiului scheletic și a mușchiului cardiac al șoarecilor. [10] Mai târziu, LDH a fost identificată și în mitocondriile hepatice și renale. [11] Deoarece lactatul poate fi oxidat în mitocondrii (reconvertit în piruvat pentru a participa la ciclul Krebs, generând NADH), sau poate fi utilizat ca precursor pentru gluconeogeneză, naveta intracelulară a lactatului a fost propusă ca o cale preferențială pentru majoritatea cifra de afaceri a lactatului prezentă în corpul uman (dovadă fiind creșterea ușoară a concentrației arteriale de lactat). Brooks și colegii săi au confirmat această presupunere în 1999, arătând că oxidarea lactatului este cu 10-40% mai mare decât oxidarea piruvatului din ficat, mușchiul scheletic și mușchiul inimii la șoareci.

În 1990, Roth și Brooks au identificat transportatorul de lactat în sarcolema mușchiului scheletic al șoarecilor, proteina de transport monocarboxilat (MCT). Ulterior, MCT1 a fost primul din familia MCT care a fost identificat. [12] Primele patru izoforme MCT sunt responsabile pentru transportul piruvatului / lactatului. MCT1 a fost identificat ca izoformă predominantă în numeroase țesuturi, cum ar fi mușchiul scheletic, neuroni, eritrocite și spermatozoizi. [13] În mușchiul scheletal MCT1 a fost găsit în sarcolemă, [12] peroxizomi, [9] și mitocondrii. [4]

Având în vedere prezența în mitocondrii a MCT (pentru transportul lactatului în mitocondrie), LDH (pentru oxidarea lactatului în piruvat) și COX (citocrom c oxidaza, elementul terminal al lanțului de transport al electronilor), Brooks și colaboratorii au propus posibilitatea existența unui proces de oxidare a lactatului în cadrul mitocondriilor în 2006. Această presupunere ar fi susținută de observația că capacitatea oxidativă a lactatului de către celula musculară este corelată cu densitatea mitocondrială. [14] Mai mult, s-a demonstrat că antrenamentul poate crește nivelurile mitocondriale de MCT1 în mușchii scheletici și, prin urmare, capacitatea acestora din urmă de a elimina lactatul produs în timpul exercițiului.[15]

Afinitatea MCT cu molecule piruvatului este mai mare decât moleculele de lactat, cu toate acestea lactatul este reprezentat mai mult decât piruvatului din două motive: în primul rând, constanta de echilibru a LDH (3,6 x 10 4) favorizează formarea de lactat; în al doilea rând, utilizarea imediată a piruvatului de către mitocondrii (atât prin ciclul Krebs, cât și prin gluconeogeneză) asigură faptul că piruvatul nu este prezent în concentrații mari în interiorul celulei.

Expresia izoformei enzimei LDH este dependentă de țesuturi. La șoareci, LDH-1 sa dovedit a fi izoforma predominantă în mitocondriile miocardice, în timp ce LDH-5 este predominant în mitocondriile hepatice. [4] Se presupune că prezența diferită a izoformei LDH se datorează căii pe care va urma lactatul; participă la gluconeogeneză în ficat sau se oxidează în miocard. În ciuda acestor diferențe, se crede că starea redox a mitocondriilor dictează capacitatea țesuturilor de a oxida lactatul, mai degrabă decât izoforma enzimei LDH.

Lactatul ca moleculă de semnalizare: „lactatormon”

Raportarea Redox

După cum s-a ilustrat anterior cu privire la rolul navetei lactate pentru peroxizomi, interconversia lactatului și piruvatului în diferite compartimente celulare joacă un rol cheie în determinarea stării oxidative a celulei. În mod specific, interconversia NAD + și NADH între compartimente a fost presupusă a avea loc în cadrul mitocondriilor. Cu toate acestea, nu există dovezi în acest sens, deoarece lactatul și piruvatul sunt metabolizați rapid în mitocondrii. Cu toate acestea, existența navetei lactate sugerează că acest tip de redox poate exista și pentru alte organite. [9]

Expresia genelor

O creștere a nivelului de lactat intracelular poate acționa ca un semnal hormonal, inducând expresia genelor pentru a crește îndepărtarea lactatului. [16] Aceste gene includ MCT1, citocrom c oxidaza (COX) și alte enzime implicate în oxidarea lactatului. Mai mult, lactatul va crește nivelurile receptorului activat proliferator peroxizom gamma coactivator 1-alfa (PGC1-α), subliniind modul în care lactatul este capabil să stimuleze biogeneza mitocondrială. [1]

Controlul lipolizei

Naveta de lactat, pe lângă furnizarea de NAD + pentru ß-oxidare în peroxizomi, reglează și mobilizarea FFA ( acizi grași liberi ) prin controlul nivelurilor de lactat din plasmă. Cercetările au arătat că lactatul funcționează ca un inhibitor al lipolizei în celulele grase, prin activarea receptorului cuplului de proteine ​​G ( GPR81 ), care acționează ca un senzor al nivelurilor de lactat, inhibând lipoliza ca răspuns la prezența lactatului. [17]

Rolul lactatului în timpul efortului

După cum reiese din studiile lui Brooks și ale colaboratorilor, în timp ce lactatul este eliminat în principal prin oxidare și numai în cantități minore pentru a susține gluconeogeneza, lactatul rămâne principalul precursor gluconeogen în timpul efortului susținut. [1]

Brooks a arătat în studiile sale anterioare că, deși există o diferență minimă în ratele de producție a lactatului între subiecții instruiți și neinstruiți pentru aceeași intensitate a efortului, s-ar putea observa un nivel mai mare de clearance al lactatului, sugerând o sinteză crescută a proteinelor MCT. [1]

Utilizarea locală a lactatului depinde de efortul fizic. În timpul odihnei, aproximativ 50% din eliminarea lactatului are loc prin oxidare, în timp ce în timpul exercițiului fizic moderat (50-75% VO2max) aproximativ 75-80% din lactat este utilizat de către celula activă, subliniind rolul principal în producția de energie în timpul exercițiu.

Aplicații clinice

Celulele tumorale maligne depind puternic de glicoliza anaerobă (metabolismul de glucoza la acid lactic , chiar și în prezența oxigenului; ( efectul Warburg ) și , prin urmare , asupra necesității de a lactatului de transport prin MCT, în micromediul tumorii, pentru a menține un flux glicolitic adecvat pentru a preveni [18] MCT-urile au fost utilizate cu succes în contextul preclinic prin studii folosind ARNi [19] împreună cu un inhibitor, acid alfa-ciano-4-hidroxicinamic (ACCA; CHC), pentru a demonstra că inhibarea transportului lactatului este o strategie terapeutică extrem de eficientă împotriva celulelor tumorale maligne glicolitice. [20] [21] [22]

În unele tipuri de cancer, creșterea și metabolismul se bazează pe schimbul de lactat între celulele glicolitice cu celule oxidative cu respirație rapidă. Acest lucru este deosebit de important în timpul dezvoltării celulelor tumorale, când începe conversia la metabolismul anaerob, așa cum este descris de efectul Warburg. Alte celule ale aceluiași complex tumoral pot recruta molecule de oxigen (prin angiogeneză) și le pot direcționa către oxidarea aerobă. Naveta de lactat ar putea apărea în urma metabolizării anaerobe a glucozei cu producția consecventă de lactat și transportul acestuia de către MCT către celulele adiacente, care îl vor folosi ca substrat de energie oxidativă. Studierea modului în care MCT-urile, capabile să medieze schimbul de lactat între celulele canceroase, pot fi inhibate, privând astfel celulele de surse cheie de energie, ar putea duce la noi chimioterapii promițătoare. [23]

Mai mult, lactatul sa dovedit a fi un factor cheie în angiogeneza tumorii. Lactatul promovează angiogeneza prin stimularea HIF-1 în celulele endoteliale. În consecință, inhibarea navetei de lactat, prin inhibitori de MCT-1, ar priva tumora de un aport oxidativ adecvat. [24]

Notă

  1. ^ a b c d GA Brooks,Cell-cell and intracellular lactate shuttles , în The Journal of Physiology , vol. 587, nr. 23, 2009, pp. 5591–5600, DOI : 10.1113 / jphysiol.2009.178350 , PMC 2805372 , PMID 19805739 .
  2. ^ LB Gladden, metabolismul lactatului: o nouă paradigmă pentru mileniul al treilea. , în Jurnalul de fiziologie , vol. 558, Pt 1, 1 iulie 2004, pp. 5-30, DOI : 10.1113 / jphysiol . 2003.058701 , PMC 1664920 , PMID 15131240 . Adus la 30 decembrie 2013 (arhivat din original la 31 decembrie 2014) . Arhivat la 31 decembrie 2014 Data în adresa URL care nu corespunde: 31 decembrie 2014 la Internet Archive .
  3. ^ LB Gladden, Tendințe actuale în metabolismul lactatului: introducere. , în Medicină și știință în sport și exerciții , vol. 40, nr. 3, mar 2008, pp. 475-6, DOI : 10.1249 / MSS.0b013e31816154c9 , PMID 18379209 .
  4. ^ a b c GA Brooks, Rolul lactatului dehidrogenazei mitocondriale și al oxidării lactatului în naveta de lactat intracelulară , în Proc Natl Acad Sci SUA , vol. 96, nr. 3, 1999, pp. 1129-1134, DOI : 10.1073 / pnas.96.3.1129 , PMC 15362 , PMID 9927705 .
  5. ^ H. Lupton,O analiză a efectelor vitezei asupra eficienței mecanice a mișcării musculare umane , în J Physiol , vol. 57, nr. 6, 1923, pp. 337–353, DOI : 10.1113 / jphysiol.1923.sp002072 , PMC 1405479 , PMID 16993578 .
  6. ^ GA Brooks, Utilizarea combustibilului la mamifere în timpul efortului susținut , în Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol , vol. 120, n. 1, 1998, pp. 89-107, DOI : 10.1016 / s0305-0491 (98) 00025-x , PMID 9787780 .
  7. ^ EW Gertz, interacțiunile dintre glucoză și lactat în timpul exercițiilor de intensitate moderată la om , în Metabolism , vol. 37, n. 9, 1988, pp. 850–858, DOI : 10.1016 / 0026-0495 (88) 90119-9 .
  8. ^ LH Bergersen,Este lactatul alimentar pentru neuroni? Comparația subtipurilor de transport monocarboxilat în creier și mușchi , în Neuroscience , vol. 145, nr. 1, 2007, pp. 11-19, DOI : 10.1016 / j.neuroscience . 2006.11.062 , PMID 17218064 .
  9. ^ a b c GB McClelland, transportoare monocarboxilate de membrană peroxiomică: dovezi pentru un sistem de navetă redox? , în Comunicări de cercetare biochimică și biofizică , vol. 304, 2003, pp. 130–135, DOI : 10.1016 / s0006-291x (03) 00550-3 .
  10. ^ Baba și Sharma, Histochimia dehidrogenazei lactice în mușchii inimii și pectorali ai șobolanului , în J Cell Biol , vol. 51, nr. 3, 1971, pp. 621–635, DOI : 10.1083 / jcb.51.3.621 , PMC 2108042 , PMID 5128351 .
  11. ^ RB Brandt, Localizarea L-lactatului dehidrogenazei în mitocondrii , în Arch Biochem Biophys , vol. 246, nr. 2, 1986, pp. 673–80, DOI : 10.1016 / 0003-9861 (86) 90323-1 , PMID 3518634 .
  12. ^ a b DK Garcia, Diversitatea genetică a creveților cultivați Penaeus vannamei folosind trei tehnici genetice moleculare , în Mol Mar Biol Biotechnol , 1994.
  13. ^ NT Price,Clonarea și secvențierea a patru noi omologi de transport monocarboxilat de mamifere (MCT) confirmă existența unei familii de transportori cu un trecut antic , în Research Support, Non-US Gov't , vol. 329, nr. 2, 1998, pp. 321-8, DOI : 10.1042 / bj3290321 , PMC 1219047 , PMID 9425115 .
  14. ^ KM Baldwin, Capacitatea oxidativă a lactatului în diferite tipuri de mușchi , în Biochem Biophys Res Commun , vol. 83, 1978, pp. 151–157, DOI : 10.1016 / 0006-291x (78) 90410-2 .
  15. ^ H. Dubouchaud, Endurance training, expression, and physiology of LDH, MCT1, and MCT4 in human scheletal muscle , în Am J Physiol Endocrinol Metab , vol. 278, nr. 4, 2000, pp. E571–9, DOI :10.1152 / ajpendo.2000.278.4.E571 , PMID 10751188 .
  16. ^ T. Hashimoto, complex de oxidare a lactatului mitocondrial și un rol adaptiv pentru producția de lactat , în Medicină și știință în sport și exerciții , vol. 40, nr. 3, 2008, pp. 486–494, DOI : 10.1249 / MSS.0b013e31815fcb04 , PMID 18379211 .
  17. ^ C. Liu, Lactatul inhibă lipoliza în celulele adipoase prin activarea unui receptor cuplat cu proteine ​​G orfane, GPR81 , în The Journal of Biological Chemistry , vol. 284, nr. 5, 2009, pp. 2811–22, DOI : 10.1074 / jbc.M806409200 , PMID 19047060 .
  18. ^ Mathupala SP, Colen CB, Parajuli P, Sloan AE,lactat și tumori maligne: o țintă terapeutică în stadiul final al glicolizei (Review) , în J Bioenerg Biomembr. , vol. 39, nr. 1, 2007, pp. 73–77, DOI : 10.1007 / s10863-006-9062-x , PMC 3385854 , PMID 17354062 .
  19. ^ Mathupala SP, Parajuli P, Sloan AE, Silențierea transportorilor de monocarboxilat prin acid ribonucleic cu interferențe mici inhibă glicoliza și induce moartea celulelor în gliomul malign: un studiu in vitro , în Neurochirurgie , vol. 55, nr. 6, 2004, pp. 1410–1419, DOI : 10.1227 / 01.neu.0000143034.62913.59 , PMID 15574223 .
  20. ^ Colen, CB, teză de doctorat (2005) Wayne State University Library System / Întreaga colecție
  21. ^ Colen CB, Seraji-Bozorgzad N, Marples B, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP,Remodelarea metabolică a glioamelor maligne pentru o sensibilizare sporită în timpul radioterapiei: un studiu in vitro , în Neurochirurgie , vol. 59, nr. 6, 2006, pp. 1313-1323, DOI : 10.1227 / 01.NEU.0000249218.65332.BF , PMC 3385862 , PMID 17277695 .
  22. ^ Colen CB, Shen Y, Ghoddoussi F, Yu P, Francis TB, Koch BJ, Monterey MD, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP,Direcționarea metabolică a efluxului de lactat prin gliom malign inhibă invazivitatea și induce necroza: un studiu in vivo în Neoplazia , vol. 13, n. 7, 2011, pp. 620–632, DOI : 10.1593 / neo.11134 , PMC 3132848 , PMID 21750656 .
  23. ^ P. Sonveaux, Țintirea respirației alimentate cu lactat ucide selectiv celulele tumorale hipoxice la șoareci , în The Journal of Clinical Investigation , vol. 118, nr. 12, 2008, pp. 3930–42, DOI : 10.1172 / JCI36843 , PMC 2582933 , PMID 19033663 .
  24. ^ CJ De Saedeleer, T. Copetti, PE Porporato, J. Verrax, O. Feron și P. Sonveaux,Lactatul activează HIF-1 în celule tumorale umane oxidative, dar nu în fenotipul Warburg , în PLoS ONE , vol. 7, nr. 10, 2012, pp. e46571, DOI : 10.1371 / journal.pone.0046571 , PMC 3474765 , PMID 23082126 .
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Ipotesi_dello_dello_del_lattato&oldid=122496848 ”