HSP70

Termenul HSP70 (Heat Shock Protein 70 kilodaltons) indică o familie de proteine exprimate în mod omniprezent și importante pentru mecanismul celular de pliere a proteinelor . Proteinele HSP70, de fapt, ajută celelalte proteine născute să ajungă la structura spațială finală și ajută celula să se protejeze de factorii de stres, cum ar fi căldura.

Descoperire

Familia HSP70 a fost descoperită în anii 1960 printr-o descoperire accidentală făcută pe Drosophila (musca fructelor). O probă din acest model a fost incubată la o temperatură mai mare decât în mod normal și la observarea microscopică a cromozomilor s-a observat o activitate transcripțională ridicată a unor proteine necunoscute. Această activare transcripțională declanșată de căldură a fost denumită „Răspuns la șoc termic” și proteinele exprimate în acest răspuns au fost denumite „Proteine la șoc termic” (HSP).

Structura

Toate HSP70-urile au trei domenii funcționale principale:

Un domeniu ATPază la capătul N-terminal , capabil să lege și să hidrolizeze ATP . Acest domeniu are o funcție de reglementare, deoarece schimbul între ATP și ADP induce o schimbare conformațională de reglementare în celelalte două domenii.
Un domeniu de legare a substratului , care conține o canelură care are afinitate pentru resturile de aminoacizi neutri și hidrofobi.
Un domeniu C-terminal , cu o structură alfa-helix care funcționează ca un "capac" pentru legarea substratului.

Când o proteină HSP70 este legată de ATP, „capacul” este deschis și peptidele se leagă și sunt eliberate rapid. Când proteinele HSP70 sunt legate de ADP, „capacul” este închis, iar peptidele sunt ferm legate de locul de legare al substratului.

Funcția și reglarea

Atunci când nu interacționează cu o peptidă de substrat, HSP70 este în general legat de ATP. Activitatea ATPazei este foarte slabă, astfel încât hidroliza spontană să nu apară timp de câteva minute. Când o proteină născută iese din ribozom , domeniul de legare a substratului recunoaște secvențe de reziduuri de aminoacizi hidrofobi și interacționează cu acestea. Această interacțiune spontană este reversibilă și, în starea legată de ATP, HSP70 se poate lega și elibera peptidele destul de liber și rapid. Prezența peptidei legate stimulează activitatea ATPazei. În starea legată de ADP , buzunarul de legare a peptidei se închide, reținând strâns peptida care a fost legată de aceasta. O familie de proteine numite co- chaperonine , inclusiv HSP40 în eucariote și DnaJ în procariote, sunt de asemenea responsabile pentru creșterea activității ATPazei. Acestea cresc rata hidrolizei ATP de către HSP70 în prezența unei peptide care interacționează cu mai multe ordine de mărime. Legându-se strâns de secvențele peptidice născute, HSP70 previne agregările și conformațiile anormale care le-ar face nefuncționale. Odată ce secvența peptidică a fost pliată de chaperona Hsp70, un factor de schimb nucleotidic (BAG-1 și HspBP1 sunt principalii) stimulează eliberarea ADP și legarea noului ATP, deschizând locul de legare și permițând eliberarea proteinei. . În acest moment, plierea sa poate continua singură sau proteina poate fi transferată către alte chaperone. HOP (HSP70 / HSP90 Organizing Protein) poate lega HSP70 și HSP90 și mediază trecerea proteinei pliabile de la o chaperonă la alta. HSP70 pare, de asemenea, să fie implicat în transferul anumitor proteine la membrană, prin retenția lor temporară într-o formă parțial pliată. HSP70-urile pot acționa și pentru a proteja celula de stresul termic sau stresul oxidativ . Unii membri ai familiei sunt de fapt puternic reglementați de factori de stres, cum ar fi încălzirea și prezența substanțelor chimice toxice (inclusiv metale grele precum arsenic , cadmiu , cupru și mercur ). Aceste forme de stres implică deteriorarea plierii normale a numeroaselor proteine (adică implică denaturarea ). O proteină parțial denaturată își expune mai ușor reziduurile hidrofobe (în mod normal închise în miezul proteinei protejat de apă) și aceste reziduuri sunt tocmai consensul pentru legarea proteinelor Hsp70, care prin legarea lor, evită denaturarea sau agregarea ulterioară și favorizează renaturarea . În cele din urmă, HSP70 pare să poată participa la îndepărtarea proteinelor deteriorate sau defecte în care nu este posibilă plierea. Poate lega și prezenta proteina anormală la factorul CHIP (carboxil-terminal al Hsp70 Interacting Protein), care este o E3 ubiquitin ligază și garantează inserarea unei etichete ubiquitin pe proteina deteriorată, care va fi recunoscută de mașina proteolitică a proteazomul și va fi apoi distrus.

Membrii familiei

Eucariotele exprimă mai multe proteine HSP70. Toate împărtășesc structura cu trei domenii și mecanismul de funcționare, dar fiecare are propriul model de expresie și propria distribuție subcelulară.

HSP73 este exprimat constitutiv și reprezintă 1-3% din totalul proteinelor celulare.
HSP72 este forma HSP70 indusă de stres. Se produc valori foarte mari în situații de hipertermie , stres oxidativ, modificări ale puterii ionice sau ale pH-ului.
BiP este localizat în reticulul endoplasmatic (celelalte două sunt prezente în citoplasma liberă). Este implicat în plierea proteinelor proteinelor sintetizate de ribozomii asociați cu RER și este întotdeauna prezentă la niveluri ridicate, dar poate fi reglementată în continuare, ca răspuns la factorii de stres și lipsa de nutrienți sau factorii de creștere.
mtHSP70 este HSP70 mitocondrial, exprimat în matricea mitocondrială .
DnaK, HscA și HscC sunt cele mai comune forme de HSP70 exprimate în procariote.

Corelații cu cancerul

HSP70 pare a fi supra-exprimat în multe tipuri de cancer (de exemplu, unele forme de melanom ) și sub-exprimat în alte tipuri de cancer. Acest lucru se datorează în principal faptului că este capabil să controleze stabilitatea multor proteine, iar valorile modificate ale acestuia pot modifica cu ușurință mecanismele mitogene și apoptotice și astfel pot induce dezvoltarea formelor tumorale.

Referințe bibliografice

Wegele H, Muller L, Buchner J. (2004). Hsp70 și Hsp90 - o echipă de relee pentru plierea proteinelor. Rev Physiol Biochem Pharmacol 151: 1-44
Yoshimune K, Yoshimura T, Nakayama T, Nishino T, Esaki N (2002). Hsc62, Hsc56 și GrpE, al treilea sistem Hsp70 de chaperon al Escherichia coli. Biochem Biophys Res Commun. 293: 1389-95