Primul său zbor spațial a avut loc în 1991 , o misiune Shuttle de 6 zile în care Voss deținea funcția de specialist în misiune, aceeași poziție pe care o ocupa apoi și în următoarea sa misiune, în 1992 , misiunea STS-53 . În cea de-a treia misiune, STS-69 , Voss a deținut funcția de comandant al sarcinii utile și a efectuat prima sa activitateextravehiculară de 6 ore și 46 de minute cu colegul Michael Gernhardt, în care a fost responsabil cu testarea modificărilor costumului spațial și evaluarea procedurilor și instrumentelor care vor fi apoi să fie folosit pentru construcția Stației Spațiale Internaționale .
După cel de-al treilea zbor, Voss s-a antrenat la Centrul de Instruire a Cosmonauților Gagarin din Star City , Rusia , ca rezervă pentru astronauții NASA Michael Foale și Andrew Thomas pentru misiunile Mir 23/24 și Mir 24/25 în stația spațială rusă Mir . În 2000, Voss a plecat spre a patra misiune, prima misiune a sa la Stația Spațială Internațională și a treia misiune Shuttle pentru construcția Stației în sine. Această misiune a servit și pentru aclimatizarea lui Voss și a colegilor Helms și Usachyov la misiunea lor de lungă durată Expedition 2 în care fuseseră deja repartizați. În timpul acestei misiuni, el a ieșit din stație cu o activitate extravehiculară cu Jeffrey Williams pentru a termina instalarea strelei rusești, înlocuind o antenă defectă și instalând balustrade de-a lungul exteriorului stației.
Voss a făcut parte din Expediția 2, începând cu misiunea Shuttle STS-102 din 8 martie 2001 și acostând la stație a doua zi. În cele 163 de zile ale misiunii, el a efectuat, de asemenea, o activitate extravehiculară cu Susan Helms (EVA) în cele 8 zile ale STS-102 și o activitate intravehiculară (IVA), cu colegul rus Usachev deschizând trapa nadir a modulului de serviciu Zvezda pentru instalarea conului de ancorare în pregătirea sosirii Pirs , compartimentul de andocare. Voss a fost, de asemenea, primul care a operat sistemul de manipulare robotică a stației spațiale, Canadarm2 . S-a întors pe Pământ cu colegii Expediției 2 la bordul Shuttle Discovery în timpul misiunii STS-105 .
Expediția 2 a fost a cincea și ultima sa misiune, adunând peste 202 de zile în spațiu și 22 de ore și 26 de minute de activitate extravehiculară.