Receptor GPBAR1

Șablonul sinoptic {{ Protein }} trebuie adăugat la acest articol sau secțiune

Puteți adăuga și completa șablonul conform instrucțiunilor și apoi eliminați acest avertisment. Dacă nu reușiți să o umpleți într-o mare măsură, nu faceți nimic; nu introduceți șabloane goale.

Această intrare despre subiectul biologie este orfană , ceea ce înseamnă că nu există legături de intrare din alte intrări . Introduceți cel puțin unul relevant și non-generic și eliminați avertismentul. Urmați sfaturile de proiectare de referință .

Această intrare sau secțiune despre biologie nu citează sursele necesare sau cei prezenți sunt insuficienți . Puteți îmbunătăți această intrare adăugând citări din surse de încredere în conformitate cu liniile directoare privind utilizarea surselor . Urmați sfaturile de proiectare de referință .

Această intrare sau secțiune despre subiectul biologiei nu este încă formatată conform standardelor . Contribuiți la îmbunătățirea acestuia în conformitate cu convențiile Wikipedia . Urmați sfaturile de proiectare de referință .

Structura GP-BAR1

Receptorul GP-BAR1 (de la receptorul de acid biliar cuplat cu proteina G engleză, cunoscut și sub numele de TGR5) este un receptor de membrană cuplat la o proteină G stimulatoare. Ligandul endogen al acestui receptor sunt acizii biliari.

Locație

Receptorul este extrem de exprimat de-a lungul tractului intestinal , cu o expresie maximă în ileon și colon. Deși ficatul este cu siguranță principalul organ țintă al acizilor biliari, expresia acestui receptor în ficat nu este predominantă. Se exprimă nu numai în tractul intestinal, ci și în celulele hepatice endoteliale sinusoidale, în celulele epiteliale ale vezicii biliare și în celulele Kupffer (macrofage hepatice). GP-BAR1 este, de asemenea, exprimat în țesut adipos alb și maro, splină, rinichi, pancreas, plămâni, macrofage și în sistemul nervos central.

Funcții

Prezența acestui receptor în celulele hepatice sinusoidale determină, după activarea acestuia, o creștere a activității enzimei eNOS care protejează endoteliul hepatic de stresul oxidativ și peroxidarea lipidelor, sugerând că receptorul ar putea fi implicat în reglarea microcirculației hepatice. La nivelul macrofagelor, totuși, determină o modulație negativă a NF-κB, un factor de transcripție care induce expresia genelor responsabile de producerea proteinelor pro-inflamatorii, rezultând o reducere a eliberării de citokine precum IL- 6, IL-8, TNF-a. Activarea celulelor entero-endocrine de tip L, pe de altă parte, induce secreția unui hormon asemănător glucagonului (GLP-1) care, interacționând cu receptorii celulelor pancreatice, determină o creștere a nivelurilor de AMPc și Ca + intracelular + ioni, favorizând eliberarea insulinei și, prin urmare, reglând nivelul glicemiei și glicemia post-prandială. Receptorul este, de asemenea, implicat în reglarea cheltuielilor de energie cu metabolism bazal crescut, prevenind obezitatea și rezistența la insulină. Acest lucru se întâmplă prin activarea sa în țesuturile metabolice (țesutul adipos maro și mușchiul scheletic) cu inducerea consecutivă a enzimei iodotironină deiodinază (D2), responsabilă pentru conversia formei inactive a hormonului tiroidian T4 în forma sa activă T3, care, în consecință, duce la o creștere a fosforilării oxidative în mitocondrii și, prin urmare, la o cheltuială mai mare de energie. În cele din urmă, în mod similar cu receptorul nuclear FXR, receptorul GP-BAR1 reglează homeostazia acizilor biliari și a colesterolului, reprimând sinteza acizilor biliari în ficat și recuperarea lor din tractul biliar, crescând asocierea colesterolului în LDL în loc de HDL și prin reducerea acumulării de trigliceride în ficat și sânge.

Agoniști endogeni

Activitatea acizilor biliari pe GPBAR1 este dependentă de structură. Acidul litocolic (LCA) și forma sa tauro-conjugată, acidul taurolitocolic (TLCA) reprezintă cei mai puternici agoniști ai GP-BAR1.

Aplicații terapeutice

Având în vedere multitudinea de efecte care derivă din activarea sa, este clar că GP-BAR1 poate fi exploatat, precum și pentru patologiile inflamatorii și imune, precum și pentru ateroscleroză, obezitate, hiperglicemie, steatoză hepatică, tulburări care sunt încorporate în ceea ce se numește metabolice sindrom. Celulele Kuppfer, care eliberează citokinele IL-6, IL-8 și TNF-α, sunt implicate în dezvoltarea unei patologii cunoscute sub numele de NAFLD (Non-Alcholic Fat Liver Disease) și, prin urmare, GP-BAR1 își asumă un rol protector împotriva steatozei hepatice. Prin urmare, acest lucru face din GP-BAR1 o țintă pentru prevenirea bolilor inflamatorii cronice. Activarea celulelor entero-endocrine de tip L implică eliberarea hormonului GLP-1 care, interacționând cu receptorii din celulele pancreatice, determină eliberarea insulinei și, prin urmare, reglează nivelul glicemiei și glicemia post-prandială. Receptorul este, de asemenea, implicat în reglarea cheltuielilor de energie, cu o creștere a metabolismului bazal, prevenind obezitatea și rezistența la insulină datorită conversiei hormonilor tiroidieni. Studii recente au arătat că receptorul GP-BAR1 este un mediator fiziologic al pruritului, astfel încât posibila sa aplicare terapeutică, în special a agoniștilor dual FXR și GP-BAR1, este limitată în prezent. Prin urmare, se încearcă proiectarea moleculelor FXR agoniste cu antagonism pe GP-BAR1 prin eludarea acestui efect secundar. Studiile de andocare moleculară au arătat că gruparea hidroxil din poziția 3 este caracteristica structurală determinantă pentru activarea receptorului, prin urmare îndepărtarea acestuia implică modularea negativă a receptorului.

Bibliografie

• Maruyama T, Miyamoto Y, Nakamura T, Tamai Y, Okada H, Sugiyama E și colab. Identificarea receptorului de tip membrană pentru acizii biliari (M-BAR). Biochem Biophys Res Commun 2002; 298: 714-19.
• Kawamata Y, Fujii R, Hosoya M, Harada M, Yoshida H, Miwa M, și colab. Receptor cuplat la proteine ​​AG receptiv la acizii biliari. J Biol Chem 2003; 11: 9435-40.
• Keitel V, Görg B, Bidmon HJ, Zemtsova I, Spomer L, Zilles K, și colab. Receptorul acidului biliar TGR5 (Gpbar-1) acționează ca un receptor neurosteroid în creier. Glia 2010; 58: 1794-805.
• Sepe V, E distrus, Limongelli V, Fiorucci S, Zampella A. Schele steroidice ca liganzi FXR și GPBAR1. De la chimie la aplicare terapeutică. Future Med Chem 2015; 7: 1109-35.58.
• Rizzo G, Passeri D, De Franco F, Ciaccioli G, Donadio L, Rizzo G, și colab. Caracterizarea funcțională a derivatului semisintetic al acidului biliar INT-767, receptor dual farnesoid X și agonist TGR5. Mol Pharmacol 2010; 78: 617-30.
• Pellicciari R, Sato H, Gioiello A, Costantino G, Macchiarulo A, Sadeghpour BM, și colab. Acțiuni non-genomice ale acizilor biliari. Sinteza și caracterizarea preliminară a derivaților acidului biliar substituiți cu 23- și 6,23-alchil ca modulatori electivi pentru receptorul cuplat cu proteina G TGR5. J Med Chem 2007; 50: 4265-8.
• Sato H, Macchiarulo A, Thomas C, Gioiello A, Une M, Hofmann AF și colab. Noi derivați potenți și selectivi ai acidului biliar ca agoniști TGR5: screening biologic, relații structură-activitate și studii de modelare moleculară. J și Chem 2008; 51: 1831-41.
• Festa C, Renga B, D'Amore C, Sepe V, Finamore C, De Marino S și colab. Exploatarea schelei de colan pentru descoperirea liganzilor puternici și selectivi ai receptorului farnesoid X (FXR) și ai receptorilor acidului biliar cuplat cu proteina G (GP-BAR1). J Med Chem 2014; 57: 8477-95.