Receptorii tirozin kinazei
Receptorii tirozin kinaze (sau receptor tirozin kinază , RTK ) sunt proteine de membrană cu activitate kinazică și acționează prin fosforilarea reziduurilor de tirozină în proteina țintă.
Tirozin kinazele sunt enzime care reglează procesele celulare, cum ar fi proliferarea și diferențierea celulară, și pot fi implicate în procesul de oncogeneză, deoarece catalizează fosforilarea reziduurilor de tirozină ale unor receptori celulari, inclusiv EGFR, VEGFR-1 și 2 și RET.
Compoziţie
Proteinele receptorului tirozin kinazei au mai multe caracteristici comune. Acestea constau dintr-un domeniu extracelular (de aproximativ 50-80 kD) care posedă un situs de legare pentru ligandul specific și un domeniu citoplasmatic (care poate varia de la 150 la 350 kD) care posedă un situs de atașare pentru trifosfatul de adenozină (ATP) și una cu care recunoaște secvențe specifice de proteine țintă.
Regiunea transmembranară este formată dintr-o singură helix alfa hidrofobă care traversează membrana. Site-ul activ constă în schimb dintr-o buclă scurtă, care formează o mică deschidere în partea de jos a căreia este site-ul de legare pentru ATP.
Adiacent situsului activ există o secvență, indicată cu numele buzei de fosforilare , care are unele reziduuri de tirozină a căror fosforilare este fundamentală pentru activitatea kinazică a proteinei.
Mecanism de acțiune
Liganzii RTK sunt molecule solubile (care pot avea și dimensiuni considerabile în comparație cu domeniul extracelular) sau mai des hormoni peptidici. Acestea includ numeroși factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere epidermică (factorul de creștere epidermică, EGF), factorul de creștere derivat din trombocite ( factorul de creștere derivat din trombocite, PDGF) și mulți alții.
Legarea cu ligandul determină o schimbare conformațională a N-terminalului receptorului care, determinând dimerizarea domeniilor extracelulare, permite difuzia laterală a domeniilor citoplasmatice, permițând astfel contactul dintre terminalele C și activând activitatea kinazei. .
Prin urmare, dimerizarea declanșează un proces de autofosforilare , în care activitatea kinazei fiecărui receptor monomeric fosforilează resturile celuilalt. Reziduurile de tirozină ale buzei de fosforilare, situate în apropierea sitului activ, sunt inițial fosforilate. Acest lucru determină deplasarea acestei bucle de activare de la situl catalitic, favorizând astfel legarea ATP în unele proteine, direct a proteinelor substratului în altele. Ulterior, alte reziduuri ale domeniilor citoplasmatice sunt fosforilate, asigurând locul de atașare pentru proteinele substratului.
Bibliografie
- Biologia moleculară a celulei - Bruce Alberts - Ediții Zanichelli
