STAT (proteine)
STAT ( traductor de semnal și activator al transcripției) este o familie de proteine care cuprinde o serie de factori de transcripție intracelulară care mediază diferite procese de imunitate, proliferare, apoptoză și diferențiere mediată de celule.
Acestea sunt activate în principal prin intermediul unui receptor de membrană numit JAK ( Janus kinase ).
Calea de semnalizare JAK / STAT este modificată în tumorile primare și este una dintre cauzele angiogenezei (un proces care promovează supraviețuirea tumorii și imunosupresia în aval). Tehnica knockout genică a arătat că proteinele STAT joacă un rol cheie în dezvoltarea și funcția sistemului imunitar ; joacă, de asemenea, un rol în toleranța imunologică și supravegherea tumorii.
Familia STAT
Primele proteine STAT identificate au aparținut sistemului interferon . Astăzi, șapte membri ai familiei STAT sunt cunoscuți la mamifer: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4 , STAT5 (STAT5A și STAT5B) și STAT6.
Homodimerii STAT1 sunt implicați în calea de semnalizare a interferonului de tip II; se leagă de promotorul GAS (interferen-G amma A ectivated S equence) pentru a induce expresia ISG (I nterferon S timulate G enes).
Heterodimerii STAT1-STAT2 sunt implicați în calea de semnalizare a interferonului de tip II; se leagă de IRF 9 ( I nterferon R esponse F actor) pentru a forma ISGF 3 ( I nterferon S timulated G ene F actor), care se leagă de promotorul ISRE ( I nterferon- S timulated R esponse E lement) pentru a induce expresia ISG .
Structura
Toți cei șapte membri STAT împart un domeniu structural caracterizat printr-un domeniu N-ter urmat de o bobină înfășurată, situs de legare a ADN-ului, linker, domeniu SH2 și un domeniu C-ter de transactivare.
Au fost efectuate numeroase cercetări pentru a descoperi funcțiile fiecăruia dintre aceste domenii în diferitele izoforme. atât domeniile N-ter cât și SH2 mediază formarea homodimerizării sau heterodimerizării. Domeniul spirală-spirală servește parțial ca NLS (semnal de localizare nucleară). Domeniul transactivării mediază transcrierea; domeniul de legare a ADN mediază legarea la ADN-ul care trebuie transcris.
Activare
Legarea extracelulară a citokinelor sau a factorilor de creștere la receptorul de membrană JAK determină fosforilarea într-un reziduu specific de tirozină la nivelul proteinei STAT.
STAT fosforilat în tirozină dimerizează cu un alt STAT fosforilat prin intermediul domeniului SH2.
Dimerul fosforilat este apoi transportat activ la nucleu prin intermediul unui complex ternar de importină α / β.
Proteinele STAT au fost inițial descrise ca factori de transcripție citoplasmatică latentă, deoarece fosforilarea lor a fost considerată necesară pentru a le importa în nucleu.
De fapt, s-a constatat că chiar și STAT non-fosforilat este capabil să fie transportat între nucleu și citosol și chiar în această stare joacă un rol în expresia genelor.
Odată ce STAT ajunge la nucleu, acesta se leagă de un motiv de recunoaștere a consensului ADN numit site-uri activate gamma (GAS) în regiunea promotorului genei induse de citokine și activează transcripția. Proteina STAT poate fi defosforilată în cele din urmă cu ajutorul fosfatazelor nucleare, ceea ce duce la inactivarea STAT și transportul său ulterior în afara nucleului prin intermediul complexului exportină-RanGTP.
Imagini suplimentare
Pașii cheie ai căii JAK-STAT
Structura domeniului de interacțiune proteină amino-terminală a STAT-4. [1]
