Angiogeneza

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Angiogeneza constă în dezvoltarea de noi vase de sânge pornind de la cele existente. Este un proces de o importanță fundamentală în multe procese fiziologice, cum ar fi creșterea normală a țesuturilor, dezvoltarea embrionară, vindecarea rănilor, ciclul menstrual și patologic.

Caracteristicile angiogenezei

Constituenții vaselor de sânge sunt:

celulele endoteliale (EC), în contact direct cu sângele ;
pericite subendoteliale;
celule musculare netede (vSMC);
fibroblaste ;
membrana bazală (BM);
matrice extracelulară (ECM).

De multe ori, atât pericitele, cât și celulele musculare netede sunt numite „celule de perete”.

Formarea unui vas trece prin mai multe etape bine definite, caracterizate prin modificări ale endoteliului și ale matricei extracelulare.

Putem lua în considerare diferite etape ale procesului angiogenic:

Eliberarea, de către un țesut, a mediatorilor pro-angiogenici, cum ar fi VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor). De obicei, această eliberare este cauzată de o stare de hipoxie (lipsa de oxigen) și este mediată de acțiunea factorului de transcripție HIF (factorul inductibil al hipoxiei). HIF constă din două subunități: α și β. În mod normal, subunitatea α se găsește în citoplasmă și, în prezența oxigenului, este hidroxilată de prolif-hidroxilaza HIF (PHD). Hidroxilarea provoacă ubiquitinilarea și degradarea proteozomală în consecință. Cu toate acestea, în caz de hipoxie, subunitatea α nu este degradată și poate pătrunde în nucleu, unde este asociată cu subunitatea β. Prin urmare, complexul care se formează își poate desfășura activitatea ca factor de transcripție favorizând transcrierea genelor care au un HRE (element de răspuns la hipoxie) în promotorul lor, inclusiv genele care codifică VEGF.
Destabilizarea vaselor preexistente în urma creșterii permeabilității vasculare și a pierderii conexiunilor între celulele endoteliale. În această fază există și detașarea pericitelor, stimulată de angiopoietina-2 ^[1] .
Migrația și proliferarea celulelor endoteliale într-o zonă a țesutului în care este necesară formarea de noi vase. În această fază este necesară eliberarea enzimelor proteolitice care modifică matricea extracelulară, facilitând migrarea celulelor endoteliale. Celulele endoteliale migrează după un gradient VEGF. Activarea celulelor endoteliale îi determină să-și asume un fenotip care poate fi „vârf” sau „tulpină”. Celulele „tip” sunt mai mobile și au mai multe filopodii decât celulele „tulpină”, care în schimb sunt caracterizate de o capacitate proliferativă mai mare. Celulele „tip” exprimă apoi VEGFR-2 și VEGFR-3, doi receptori pentru VEGF cu activitate pro-angiogenă, în timp ce celulele „tulpină” exprimă VEGFR-1, un receptor momitor pentru VEGF. În celulele tip, legarea VEGF-A (membrul major al familiei VEGF) la receptorul VEGFR-2 determină o creștere a expresiei DLL-4, un ligand Notch . DLL-4 se leagă de receptorul Notch-1 al celulelor "tulpină", scăzând expresia VEGFR-2 și -3 în acesta din urmă și în schimb crescând cea a VEGFR-1. Rezultatul acestui proces este că celulele „vârf” inhibă asumarea unui fenotip „vârf” de către celulele adiacente, făcându-le în schimb să devină „tulpină”: acest fenomen este cunoscut sub numele de inhibiție laterală .
Diferențierea celulelor endoteliale caracterizată printr-o oprire a proliferării celulare și formarea capilarelor primitive. În această fază are loc deschiderea lumenului viitorului capilar. Acest proces se bazează pe acumularea și fuziunea veziculelor pinocitotice în celulele endoteliale, ceea ce duce la formarea de cavități în interiorul celulelor în sine, care se îmbină cu cele ale celulelor vecine. În acest moment, celulele endoteliale au definit o nouă polaritate: domeniul apical (luminal) este cel care se confruntă cu această cavitate. Acest domeniu al membranei plasmatice este apoi acoperit extern de glicoproteine încărcate negativ: impulsul respingător consecvent duce la deschiderea lumenului noului capilar.
Reamintim sprijinirea celulelor subendoteliale, cum ar fi pericite și celule musculare netede. Celulele murale sunt recrutate datorită PDGF-B (Factor de creștere derivat din trombocite) secretat de endoteliu, care se leagă de receptorul PDGFR-β exprimat pe suprafața lor;

Reglarea angiogenezei

În geneza vasculară în timpul dezvoltării embrionare se formează diferite celule endoteliale din celule stem , dimpotrivă în angiogeneză se formează noi vase de sânge din cele preexistente. La indivizii adulți, stimulii fiziologici, în timpul vindecării rănilor și în timpul ciclului menstrual , duc la angiogeneză în cazul în care nu apare geneza vasculară. Angiogeneza se activează rapid ca răspuns la: afecțiuni hipoxice sau ischemice, relaxare vasculară de ex. mediat de oxid nitric (NO) este o condiție prealabilă pentru participarea celulelor endoteliale în procesul de angiogeneză.

Angiogeneza în situații patologice

Angiogeneza patologică poate fi împărțită în activitate cu activitate angiogenică scăzută (de exemplu, leziuni tisulare după ischemie sau insuficiență cardiacă ) sau activitate angiogenică ridicată, ca de exemplu, apare în cancer (atât tumori solide, cât și tumori hematologice) sau în inflamații cronice ( artrită reumatoidă , boala Crohn , retinopatie diabetică , psoriazis , endometrioză și arterioscleroză ).

Angiogeneza tumorală

Capacitatea de a induce angiogeneza este considerată una dintre semnele distinctive ale cancerului necesare dezvoltării neoplasmelor maligne ^[2] . De fapt, ar fi foarte dificil ca o neoplasm să continue să crească în absența unor vase de sânge noi, deoarece practic fiecare celulă din corp trebuie să se afle la 100 µm de un capilar pentru a primi un aport adecvat de oxigen. Aceiași mediatori (de exemplu, VEGF) care sunt responsabili de angiogeneza fiziologică sunt implicați în angiogeneza tumorii, dar producția lor este nereglementată, astfel încât vasele care se formează sunt anormale, prezentând un curs tortuos și permeabilitate excesivă care generează un flux de sânge neregulat.

Diferite dovezi susțin ipoteza conform căreia dezvoltarea de noi vase de sânge induse de neoplasme nu are loc numai prin angiogeneză, ci și prin alte mecanisme, cum ar fi amintirea celulelor progenitoare derivate din măduva osoasă ^[3] ( vasculogeneză ) sau formarea structurilor vasculare de către celulele tumorale în sine ^[4] („mimică vasculară”). Se pare, de asemenea, că, în unele cazuri, celulele neoplazice sunt capabile să supraviețuiască și să prolifereze localizându-se în apropierea vaselor preexistente fără a fi nevoie de altele noi („cooptarea vaselor”) ^[5] .

Au fost dezvoltate mai multe medicamente cu scopul de a bloca angiogeneza tumorii, cum ar fi Bevacizumab , un anticorp monoclonal îndreptat împotriva VEGF-A. Până în prezent, însă, rezultatele s-au dovedit a fi sub așteptări, deoarece angiogeneza este guvernată de căi redundante.

Prevenirea

Antocianidinele conținute în multe alimente îndeplinesc o funcție preventivă a cancerului deoarece sunt antioxidanți și previn angiogeneza, adică formarea în celulele canceroase a capilarelor care furnizează oxigen și substanțe nutritive necesare pentru ca tumorile mici să crească și să se reproducă. Scorțișoara este alimentul cu cel mai mare conținut de proantocianidine (8100 mg la 100 g), urmat de aronia (800 mg la 100 g) și în cantități similare (aproximativ 500 mg) în fasole roșie, alune, afine și negru.

Modularea farmacologică a angiogenezei

Medicament	Descriere	Utilizări
Bevacizumab	Anticorp monoclonal anti-VEGFA umanizat	Cancer colorectal ^[6] ^[7] Cancer pulmonar fără celule mici ^[8] Carcinom cu celule renale ^[9] Cancer ovarian Cancer mamar Cancer de col uterin ^[10] Degenerescența maculară legată de vârstă umedă (off-label)
Regorafenib	Inhibitor al tirozin kinazei	Cancer colorectal metastatic refractar
Ramucirumab	Anticorp monoclonal anti-VEGFR2	Cancer de stomac sau de joncțiune gastroesofagiană Cancer pulmonar cu celule mici Cancer colorectal metastatic
Sorafenib	Inhibitor al tirozin kinazei	HCC Carcinom cu celule renale Carcinom diferențiat al glandei tiroide
Sunitinib	Inhibitor al tirozin kinazei	Carcinom cu celule renale Tumori neuroendocrine pancreatice
Pazopanib	Inhibitor al tirozin kinazei	Carcinom cu celule renale Sarcoame ale țesuturilor moi
Axitinib	Inhibitor al tirozin kinazei	Carcinom cu celule renale
Vandetanib	Inhibitor al tirozin kinazei	Cancer tiroidian medular
Lenvatinib	Inhibitor al tirozin kinazei	Cancer tiroidian
Nintedanib	Inhibitor al tirozin kinazei	Cancer pulmonar cu celule mici Fibroza pulmonară idiopatică
Aflibercept	Proteină chimerică care leagă VEGA-A, VEGF-B și PlGC	Cancer colorectal

Metode de studiere a angiogenezei

Angiogeneza poate fi studiată atât in vivo (de exemplu, la animale de laborator ), cât și in vitro (de exemplu, în cultura celulară ).

Studiu in vitro și ex vivo

Studiul in vitro al angiogenezei se efectuează în general în cultura celulară. Există diferite tipuri de celule edoteliale care pot fi utilizate în acest scop, inclusiv celule endoteliale ale venei ombilicale umane (HUVEC).

Studiu in vivo

Notă

^ Teichert, M. și colab. , Tie2 exprimat în pericite controlează angiogeneza și maturizarea vaselor , în Nat Commun , vol. 8, 2017, DOI : 10.1038 / ncomms16106 , PMID 28719590 .
^ Hanahan, D. și Weinberg, RA, Caracteristicile cancerului , în Cell , vol. 100, nr. 1, 2000, pp. 57-70, DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81683-9 , PMID 10647931 .
^ Lyden, D. și colab. , Recrutarea afectată a celulelor precursoare endoteliale și hematopoietice derivate din măduva osoasă blochează angiogeneza și creșterea tumorii , în Nat Med , vol. 7, 2001, pp. 1194-1201, DOI : 10.1038 / nm1101-1194 , PMID 11689883 .
^ Maniotis, AJ și colab. , Formarea canalului vascular de către celulele melanomului uman in vivo și in vitro: mimică vasculogenă , în Am J Pathol , vol. 155, 1999, pp. 739-752, DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 65173-5 , PMID 10487832 .
^ Kuczynski, EA și colab. , Co-opțiunea navei în cancer , în Nat Rev Clin Oncol , vol. 16, 2019, pp. 469-493, DOI : 10.1038 / s41571-019-0181-9 , PMID 30816337 .
^ Kabbinavar F și colab. , Faza II, studiu randomizat care a comparat bevacizumab plus fluorouracil (FU) / leucovorin (LV) cu FU / LV singur la pacienții cu cancer colorectal metastatic , în J Clin Oncol , vol. 21, 2003, pp. 60-5.
^ Hurwitz H și colab. , Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil și leucovorină pentru cancerul colorectal metastatic , în N Engl J Med , vol. 350, 2004, pp. 2335-42.
^ Sandler A și colab. , Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancerul pulmonar cu celule mici , în N Engl J Med , vol. 355, pp. 2542-50.
^ Yang JC și colab. , Un studiu randomizat al bevacizumab, un anticorp anti-factor de creștere endotelial vascular, pentru cancerul renal metastatic , în N Engl J Med , vol. 349, pp. 427-34.
^ Tewari, KS și colab. , Bevacizumab pentru cancerul de col uterin avansat: supraviețuirea globală finală și analiza evenimentelor adverse ale unui studiu randomizat, controlat, deschis, de fază 3 (Gynecologic Oncology Group 240) , în Lancet , vol. 390, pp. 1654-63.

Bibliografie

Chung, AS și Ferrara, N., Angiogeneza dezvoltării și patologice , în Annu Rev Cell Dev Biol , vol. 27, 2011, pp. 563-84, DOI : 10.1146 / annurev-cellbio-092910-154002 , PMID 21756109 .
Potente, M., Gerhardt, H. și Carmeliet, P., Aspecte de bază și terapeutice ale angiogenezei , în Cell , vol. 146, 2011, pp. 873-88, DOI : 10.1016 / j.cell.2011.08.039 , PMID 21925313 .
Weiss, SM și Cheresh, DA, Angiogeneza tumorală: căi moleculare și ținte terapeutice , în Nat Med , vol. 17, 2011, pp. 1359-70, DOI : 10.1038 / nm . 2537 , PMID 22064426 .
Jayson, GC, Kerbel, R., Ellis, LM și Harris, AL, Terapia antiangiogenică în oncologie: starea actuală și direcțiile viitoare , în Lancet , vol. 388, 2016, pp. 519-29, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (15) 01088-0 , PMID 26853587 .
Kolte, D., McClung, JA și Aronow, WS, Vasculogenesis and Angiogenesis , în Aronow, WS și McClung, JA (eds), Translational Research in Coronary Artery Disease: Pathophysiology to Treatment , Londra, Academic Press, 2016, pp. 49-65.

Elemente conexe

Alte proiecte

Wikționarul conține dicționarul lema « angiogeneză »
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre angiogeneză

linkuri externe

( EN ) Angiogenesis , în Encyclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.

Controlul autorității	Tezaur BNCF 60283 · LCCN (EN) sh87002299 · GND (DE) 4142449-9 · BNF (FR) cb12098723t (data)

Portalul de biologie

Portalul Medicinii

[1] Teichert, M. și colab. , Tie2 exprimat în pericite controlează angiogeneza și maturizarea vaselor , în Nat Commun , vol. 8, 2017, DOI : 10.1038 / ncomms16106 , PMID 28719590 .

[2] Hanahan, D. și Weinberg, RA, Caracteristicile cancerului , în Cell , vol. 100, nr. 1, 2000, pp. 57-70, DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81683-9 , PMID 10647931 .

[3] Lyden, D. și colab. , Recrutarea afectată a celulelor precursoare endoteliale și hematopoietice derivate din măduva osoasă blochează angiogeneza și creșterea tumorii , în Nat Med , vol. 7, 2001, pp. 1194-1201, DOI : 10.1038 / nm1101-1194 , PMID 11689883 .

[4] Maniotis, AJ și colab. , Formarea canalului vascular de către celulele melanomului uman in vivo și in vitro: mimică vasculogenă , în Am J Pathol , vol. 155, 1999, pp. 739-752, DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 65173-5 , PMID 10487832 .

[5] Kuczynski, EA și colab. , Co-opțiunea navei în cancer , în Nat Rev Clin Oncol , vol. 16, 2019, pp. 469-493, DOI : 10.1038 / s41571-019-0181-9 , PMID 30816337 .

[6] Kabbinavar F și colab. , Faza II, studiu randomizat care a comparat bevacizumab plus fluorouracil (FU) / leucovorin (LV) cu FU / LV singur la pacienții cu cancer colorectal metastatic , în J Clin Oncol , vol. 21, 2003, pp. 60-5.

[7] Hurwitz H și colab. , Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil și leucovorină pentru cancerul colorectal metastatic , în N Engl J Med , vol. 350, 2004, pp. 2335-42.

[8] Sandler A și colab. , Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancerul pulmonar cu celule mici , în N Engl J Med , vol. 355, pp. 2542-50.

[9] Yang JC și colab. , Un studiu randomizat al bevacizumab, un anticorp anti-factor de creștere endotelial vascular, pentru cancerul renal metastatic , în N Engl J Med , vol. 349, pp. 427-34.

[10] Tewari, KS și colab. , Bevacizumab pentru cancerul de col uterin avansat: supraviețuirea globală finală și analiza evenimentelor adverse ale unui studiu randomizat, controlat, deschis, de fază 3 (Gynecologic Oncology Group 240) , în Lancet , vol. 390, pp. 1654-63.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]