Anticorp monoclonal bispecific

Articol principal: Anticorp monoclonal .

Catumaxomab este un exemplu de anticorp bispecific

Un anticorp monoclonal bispecific sau BsMAb sau BsAb este o proteină artificială care este compusă din fragmente de doi anticorpi monoclonali diferiți; acest lucru îi permite să se lege la două tipuri diferite de antigen în același timp .

Această abordare terapeutică se aplică în imunoterapia tumorilor , unde sunt construiți BsMAb care, în același timp, se leagă de un citotoxic celular (folosind un receptor precum CD3 ) și de ținta terapeutică: celulele tumorale care urmează să fie distruse.

Doi dintre paratopii care formează capul domeniilor variabile pot fi direcționați, unul către un antigen tumoral, celălalt împotriva unui antigen al celulelor T, cum ar fi CD3 . Mai mult, în cazul unui anticorp trifuncțional, regiunea Fc se leagă și de o celulă care exprimă receptorii Fc, cum ar fi un macrofag , o celulă naturală ucigașă sau o celulă dendritică .

Pe scurt, celula canceroasă este legată de una sau două celule ale sistemului imunitar , pentru a fi ulterior distruse. ^[1] ^[2]

De obicei, în imunoterapia tumorală cu anticorpi monoclonali normali, limfocitele T nu sunt activate, deoarece acest tip de celule nu au receptori Fc. Din acest motiv, regiunea Fc nu se poate lega de ele și regiunile Fab sunt deja utilizate pentru a lega celulele tumorale; anticorpi bifuncționali au fost creați pentru a depăși acest obstacol. ^[3]

Anticorpii bispecifici au un potențial citotoxic mai mare, deoarece se leagă de antigene care sunt relativ slab exprimate. ^[4] De fapt, doza efectivă este de aproximativ 0,01 mg / m ⁻² · d ⁻¹ (miligrame pe metru pătrat de suprafață corporală pe zi), mai multe ordine de mărime mai mici decât cea a anticorpilor obișnuiți. ^[3]

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune al unui anticorp bispecific, cum ar fi anticorpul BITE blinatumomab

Sunt cunoscute două generații de anticorpi bispecifici:

prima generație, sunt cunoscute sub numele de Quadroma . Acestea sunt compuse dintr-un lanț greu și ușor din doi anticorpi monoclonali diferiți. Cele două brațe ale anticorpilor sunt îndreptate unul împotriva celuilalt asupra antigenului.

a doua generație, mai recentă, este în schimb construită folosind două fragmente scFv, care sunt fragmente de anticorpi monoclonali; aceștia sunt numiți anticorpi '' 'BiTE' '' , din limba engleză: Bi specific cell T E ngager . În acest caz, de exemplu, un anticorp este aliniat pentru anticorpii anti-paratop la antigenul CD3 în timp ce al doilea este aliniat cu o afinitate mai mică, ^[5] și se leagă de celulele T numai atunci când celălalt s-a legat de celulele tumorale cu T activat antigen celular CD3.

Cu alte cuvinte, este activat prin activarea policlonală a celulelor T (activare condiționată). În acest fel, chiar și la concentrații mari de BiTE, în absența celulelor țintă, nu este posibil ca anticorpul să activeze celulele T. ^[6] Această abordare terapeutică face obiectul cercetării clinice active pentru terapia cancerului. ^[2] Un exemplu de tehnologie BiTE este medicamentul: Blinatumomab . ^[3]

Notă

^ H. Lindhofer, R. Mocikat; B. Steipe; S. Thierfelder, împerecherea preferențială a lanțului greu / ușor restricționat de specie în cvadromele șobolanului / șoarecelui. Implicații pentru o purificare într-o singură etapă a anticorpilor bispecifici. , în J Immunol , vol. 155, nr. 1, iulie 1995, pp. 219-25, PMID 7602098 .
^ ^a ^b PA. Baeuerle, C. Reinhardt, anticorpii bispecifici care implică celule T pentru terapia cancerului. , în Cancer Res , vol. 69, nr. 12, iunie 2009, pp. 4941-4, DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-0547 , PMID 19509221 .
^ ^a ^b ^c R. Bargou, E. Leo; G. Zugmaier; M. Klinger; M. Goebeler; S. Knop; R. Noppeney; A. Viardot; G. Hess; M. Schuler; H. Einsele, Regresia tumorii la pacienții cu cancer prin doze foarte mici de anticorp care implică celule T. , în Știință , vol. 321, n. 5891, august 2008, pp. 974-7, DOI : 10.1126 / science.1158545 , PMID 18703743 .
^ LM. Weiner, M. Holmes; A. Richeson; A. Godwin; GP. Adams; SF. Hsieh-Ma; DB. Inel; RK. Alpaugh, caracteristici de legare și citotoxicitate ale anticorpului monoclonal murin bispecific 2B1. , în J Immunol , vol. 151, nr. 5, septembrie 1993, pp. 2877-86, PMID 8103070 .
^ T. Dreier, G. Lorenczewski; C. Brandl; P. Hoffmann; U. Seringă; F. Hanakam; P. Kufer; G. Riethmuller; R. Bargou; PA. Baeuerle, Răspunsul celular T citotoxic extrem de puternic, rapid și independent de costimulare împotriva celulelor limfomului catalizat de un anticorp bispecific cu un singur lanț. , în Int J Cancer , vol. 100, nr. 6, august 2002, pp. 690-7, DOI : 10.1002 / ijc.10557 , PMID 12209608 .
^ K. Brischwein, L. Parr; S. Pflanz; J. Volkland; J. Lumsden; M. Klinger; M. Locher; SA. Hammond; P. Kiener; P. Kufer; B. Schlereth, țintă strict activarea celulelor T dependentă de celulă prin constructe de anticorpi bispecifici cu un singur lanț din clasa BiTE. , în J Immunother , vol. 30, n. 8, pp. 798-807, DOI : 10.1097 / CJI.0b013e318156750c , PMID 18049331 .

Bibliografie

(EN) Acces: Două capete sunt mai bune decât una: Nature Biotechnology pe nature.com.
( EN ) Anticorpi bispecifici: molecule care permit strategii terapeutice noi , pe content.karger.com .
( EN ) Acta Pharmacologica Sinica - Abordări recombinante ale anticorpilor bispecifici de tip IgG , su nature.com .
( EN ) Expression and Purification of Monospecific and Bispecific Recombinant Antibody Fragments Derived from Anticodies That Block the CD80 / CD86-CD28 Costimulatory Pathway , in Protein Expression and Purification , DOI : 10.1006 / prep . 2001.1417 . Parametru url gol sau lipsă ( ajutor )
( EN ) data de acces J. Eryl Liddell și Anthony Cryer, Un ghid practic pentru anticorpii monoclonali , John Wiley și Sons, 1991, pp. 141–, ISBN 978-0-471-92905-5 .
( EN ) Richard A. Helms și David J. Quan, Manual de terapie: managementul medicamentelor și bolilor , Lippincott Williams & Wilkins, 1 aprilie 2006, pp. 144–, ISBN 978-0-7817-5734-8 .
( EN ) Raymond M. Reilly, Monoclonal Antibody and Peptide-Targeted Radiotherapy of Cancer , John Wiley and Sons, 2 august 2010, pp. 246–, ISBN 978-0-470-24372-5 .

( EN ) Zhiqiang An, anticorpi monoclonali terapeutici: de la bancă la clinică , John Wiley și Sons, 8 septembrie 2009, pp. 41–, ISBN 978-0-470-11791-0 .
(EN) Tod W. Speer, Terapia cu radionuclizi vizați , Lippincott Williams & Wilkins, 15 noiembrie 2010, pp. 170–, ISBN 978-0-7817-9693-4 .
( DE ) Christine Schütt și B. Broeker, Grundwissen Immunologie , Springer, noiembrie 2010, pp. 194–, ISBN 978-3-8274-2646-8 .

Elemente conexe

linkuri externe

www.nlm.nih.gov-MeSH Descriptor Data , la nlm.nih.gov .
www.cancer.gov - Anticorp monoclonal bispecific , pe cancer.gov .

[Lindhofer-1995-1] H. Lindhofer, R. Mocikat; B. Steipe; S. Thierfelder, împerecherea preferențială a lanțului greu / ușor restricționat de specie în cvadromele șobolanului / șoarecelui. Implicații pentru o purificare într-o singură etapă a anticorpilor bispecifici. , în J Immunol , vol. 155, nr. 1, iulie 1995, pp. 219-25, PMID 7602098 .

[Baeuerle-2009-2] PA. Baeuerle, C. Reinhardt, anticorpii bispecifici care implică celule T pentru terapia cancerului. , în Cancer Res , vol. 69, nr. 12, iunie 2009, pp. 4941-4, DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-0547 , PMID 19509221 .

[Bargou-2008-0-3] R. Bargou, E. Leo; G. Zugmaier; M. Klinger; M. Goebeler; S. Knop; R. Noppeney; A. Viardot; G. Hess; M. Schuler; H. Einsele, Regresia tumorii la pacienții cu cancer prin doze foarte mici de anticorp care implică celule T. , în Știință , vol. 321, n. 5891, august 2008, pp. 974-7, DOI : 10.1126 / science.1158545 , PMID 18703743 .

[Weiner-1993-4] LM. Weiner, M. Holmes; A. Richeson; A. Godwin; GP. Adams; SF. Hsieh-Ma; DB. Inel; RK. Alpaugh, caracteristici de legare și citotoxicitate ale anticorpului monoclonal murin bispecific 2B1. , în J Immunol , vol. 151, nr. 5, septembrie 1993, pp. 2877-86, PMID 8103070 .

[Dreier-2002-5] T. Dreier, G. Lorenczewski; C. Brandl; P. Hoffmann; U. Seringă; F. Hanakam; P. Kufer; G. Riethmuller; R. Bargou; PA. Baeuerle, Răspunsul celular T citotoxic extrem de puternic, rapid și independent de costimulare împotriva celulelor limfomului catalizat de un anticorp bispecific cu un singur lanț. , în Int J Cancer , vol. 100, nr. 6, august 2002, pp. 690-7, DOI : 10.1002 / ijc.10557 , PMID 12209608 .

[Brischwein--6] K. Brischwein, L. Parr; S. Pflanz; J. Volkland; J. Lumsden; M. Klinger; M. Locher; SA. Hammond; P. Kiener; P. Kufer; B. Schlereth, țintă strict activarea celulelor T dependentă de celulă prin constructe de anticorpi bispecifici cu un singur lanț din clasa BiTE. , în J Immunother , vol. 30, n. 8, pp. 798-807, DOI : 10.1097 / CJI.0b013e318156750c , PMID 18049331 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]