Limfocit T

Această intrare sau secțiune despre biologie și medicină lipsește sau lipsește de note specifice și referințe bibliografice . Deși există o bibliografie și / sau legături externe , nu există o contextualizare a surselor cu note de subsol sau alte referințe precise care indică cu exactitate originea informațiilor. Puteți îmbunătăți această intrare citând mai precis sursele . Urmați sfaturile din desenele de referință 1 , 2 .

Corect, un limfocit T.

Limfocitele T sunt un grup de leucocite aparținând familiei limfocitelor . Acestea joacă un rol central în imunitatea mediată de celule . Acestea se disting de alte limfocite, cum ar fi limfocitele B și celulele ucigașe naturale pentru prezența unui receptor specific prezent pe suprafața lor numit receptor de celule T (receptor de celule T, TCR).

Sunt numite „T” deoarece se maturizează în timus , începând de la timocite (deși unele se pot matura și în amigdalele ) ^{[1] [2]} . Limfocitele T umane pot fi grupate pe baza asemănărilor din TCR:

• Limfocitele Αβ T, care rearanjează lanțurile alfa și beta pentru a alcătui TCR și sunt implicate în sistemul imunitar adaptiv ;
• Γδ Limfocitele T (prezente într-un procent mai mic la om, mai frecvente la rumegătoare ), care rearanjează lanțurile gamma și delta pentru a forma un TCR cu diversitate limitată ^[3] și sunt implicate în sistemul imunitar înnăscut .

Caracteristici generale

Limfocitele T eradică infecțiile declanșate de microorganisme intracelulare și activează alte celule, inclusiv macrofage și limfocite B. Limfocitele T nu recunosc în mod direct antigenele exprimate de „non-sine”: dacă ar fi cazul, ar trebui să existe miliarde de clone limfocitare în organismul uman care ar trebui să monitorizeze orice țesut susceptibil la infecție de către microorganisme.

Prin urmare, corpul uman folosește „intermediari”, care au sarcina de a prelucra antigenul și de a-l prezenta în organele limfoide secundare , unde sunt concentrate majoritatea limfocitelor T naive (limfocite T nediferențiate încă). Celulele care captează antigeni din agentul patogen sunt numite celule care prezintă antigen (APC). ^[4]

Limfocitele T nu numai că au o funcție efectoare capabilă să elimine celulele tumorale, organismele infectate și patogene, dar au și mai multe funcții suplimentare. Se obișnuiește să se distingă funcțional limfocitele T prin identificarea următoarelor populații:

Diferența cu limfocitele B.

Limfocitele T se specializează în recunoașterea microorganismelor intracelulare și, prin urmare, recunosc un antigen numai dacă este „prezentat” pe suprafața unei celule APC. Antigenul se găsește pe membrana celulară a APC, complexat cu proteinele complexului major de histocompatibilitate (MHC) și, prin urmare, nu în forma sa solubilă. Limfocitele T posedă un sistem receptor, TCR / CD4-CD8, prin care sunt capabili să recunoască peptida antigenică, prezentă într-un complex cu proteine ​​MHC.

Limfocitele B, pe de altă parte, sunt capabile să recunoască antigenele direct (acționând astfel ca APC) pe membranele celulei gazdă și produc receptori de antigen, de asemenea, sub formă solubilă.

Maturare

Maturizarea limfocitelor T este procesul care determină progenitorii obișnuiți să se transforme în limfocite T mature capabile să recunoască antigenul și să declanșeze un răspuns imun. Apare prin faze care includ rearanjamente, proliferare și selecție. Procesul începe cu orientarea HSC (celulele stem hematopoietice) prezente în măduva osoasă spre linia B sau linia T. Activarea Notch-1 și GATA-3 direcționează celulele stem către linia T, care va începe maturizarea în medulă pentru a trece apoi la timus unde va fi stimulat de IL-7 produs de celulele stromale ale celor două organe.

Rolul timusului

Importanța timusului în dezvoltarea limfocitelor T a fost descoperită inițial cu sindromul DiGeorge în care absența congenitală a organului determină un număr redus de limfocite T circulante și, prin urmare, un răspuns imun foarte afectat. Timusul este populat de precursori ai celulelor T din ficatul fetal sau din măduva osoasă deja în primele luni de viață intrauterină și ocupă zonele sinusului subcapsular și ale cortexului extern. În timpul maturării se vor adânci din ce în ce mai mult în interiorul organului. Celulele stromale timice produc citokine și chemokine care stimulează maturarea limfocitelor și exprimă molecule MHC a căror interacțiune cu limfocitele este crucială pentru fazele de selecție. În etapele inițiale limfocitele exprimă CCR9 care recunoaște CCL25 produs de timus, trecerea de la cortical la medulară, pe de altă parte, este dată de expresia CCR7 care recunoaște CCL21 și CCL19 produse de organ.

Etape de dezvoltare

Fiecare etapă de maturare se caracterizează prin exprimarea unui set specific de molecule care, dacă nu este realizat corect, poate duce și la moartea celulară.

Timocite dublu-negative

Timocitele dublu-negative sau pro-T sunt cele mai imature și sunt cele care tocmai au ajuns în cortex. Ei nu exprimă niciuna dintre moleculele care alcătuiesc complexul TCR, nici CD4 sau CD8 și de aici și numele lor. În această etapă, are loc recombinarea genelor pentru lanțul β care, posedând segmentul D, va începe de la rearanjarea locurilor D și J și urmează acel V cu DJ. Secvențele excluse din recombinare sunt eliminate și se produce un transcript primar care conține încă un intron între VDJ recombinat și C. ARNm este apoi maturat prin juxtapunerea segmentelor VDJ la C și apoi tradus pentru a genera un lanț TCR matur. Făcând acest lucru, promotorii din amonte de segmentul V colaborează cu un amplificator din aval al C pentru transcrierea acestui lanț în doze mari. În acest stadiu se alege tipul de limfocit care va fi generat. Aproximativ 90% din timocite, de fapt, suferă reangulare și exprimare a lanțului β, în timp ce restul de 10% generează un lanț γ. Formarea primului lanț este decisivă pentru alegerea celui de-al doilea.

Receptor pre-T

Generarea lanțului β este exprimată pe suprafața celulei împreună cu un lanț invariant (numit pre-Tα), CD3 și lanțul forming formând receptorul pre-T . Acest receptor este esențial pentru continuarea maturării limfocitelor. Trebuie remarcat faptul că doar jumătate din timocite sunt capabile să rearanjeze corect lanțul β din cauza mutațiilor special inserate care creează, de asemenea, proteine ​​care nu funcționează. Deoarece pre-T trimite semnale de supraviețuire și proliferare, celulele care lipsesc de acest receptor sunt sortite morții. Receptorul blochează, de asemenea, recombinarea lanțului β prin limitarea expresiei unei alele și induce trecerea la etapa următoare.

Timocite dublu pozitive

În această etapă, limfocitele exprimă atât CD4, cât și CD8 și are loc rearanjarea lanțului α. Evenimentul de recombinare constă doar din unirea segmentelor V și J (din cauza lipsei de D) care vor fi apoi traduse împreună cu segmentul C de către ARNm matur. Spre deosebire de lanțul β, nu apare nicio excludere alelică, astfel încât lanțuri α diferite din cromozomi diferiți pot coexista pe limfocite. În orice caz, formarea lanțului α determină ștergerea genelor pentru lanțul δ, aducând ireversibil limfocitul T să fie αβ. Nerecombinarea lanțului duce la incapacitatea de a forma complexul TCR complet cauzând moartea celulelor.

Evenimente de selecție

În timpul maturării, limfocitele T suferă numeroase evenimente de selecție care duc la o reducere drastică a cantității în favoarea calității celor câteva rămase. Fără selecție, de fapt, ar exista multe limfocite T inutile sau potențial periculoase.

Selecție pozitivă

În timpul fazei dublu-pozitive, o mulțime de TCR-uri sunt generate datorită recombinării excelente. În cortexul timic, aceste limfocite sunt prezentate cu auto peptide legate de molecule MHC clasa I sau II: celulele care leagă sinele MHC supraviețuiesc, în timp ce celelalte suferă apoptoză. Această selecție este, de asemenea, responsabilă pentru direcționarea limfocitelor CD8 sau CD4 dublu-pozitive la unice pozitive. Fiecare limfocit dublu pozitiv trece printr-o stare în care CD4 este bogat exprimat în detrimentul CD8. Puterea semnalului care ar activa diferiți factori de transcripție capabili să mărească producția unuia și să o anuleze pe cea a celuilalt. Coreceptorii CD4 se leagă de MHC-II, în timp ce CD8 se leagă de MHC-I. Având în vedere acest lucru, dacă un limfocit T CD4 ⁺ CD8 ^scăzut care leagă un MHC de clasa I primește un semnal slab, înseamnă că acele câteva CD8 generează un semnal slab care este interpretat ca un stimulent pentru a produce CD8 (singurii receptori care sunt în legătură). Dacă, pe de altă parte, semnalul este puternic, înseamnă că receptorii CD4 au legat MHC clasa II și puterea semnalului provoacă inhibarea CD8 în favoarea CD4. Celulele epiteliale corticale sunt unice pentru această selecție.

Selecție negativă

Selecția negativă are loc practic în toate etapele de maturare și se referă la legarea cu auto peptide. Pentru a evita producerea de limfocite auto-reactive și periculoase, toate celulele care leagă complexul auto-peptidic MHC cu afinitate ridicată sunt destinate apoptozei. Această caracteristică a limfocitelor se numește toleranță și cea indusă în organele limfoide primare se numește toleranță centrală . Celulele dendritice, macrofagele și celulele epiteliale medulare sunt principalii operatori ai selecției negative. Celulele epiteliale medulare, în special, exprimă AIRE (AutoImmune Regulator) care induce expresia genelor specifice țesutului care devin auto peptide pentru a fi expuse la MHC.

Alte tipuri de limfocite

În timpul etapelor de maturare descrise, care conduc la formarea limfocitelor T αβ mature, pot apărea modificări care induc diferențierea către alte două populații de limfocite: limfocite γδ în stadiul dublu-negativ și limfocite NKT în stadiul dublu-pozitiv.

Γδ limfocite

Așa cum s-a explicat în etapa dublu-negativă , dacă recombinarea lanțului γ are loc înainte de cea β, există diferențierea către linia γδ, care apare pentru 10% din limfocitele din acea fază. Aceste limfocite prezintă o diversificare mai mică decât omologul lor αβ deoarece, din motive încă necunoscute, unele segmente genetice nu sunt utilizate în timpul recombinării. Limfocitele γδ, de fapt, efectuează o acțiune împotriva unui număr limitat de organisme la nivelul barierelor epiteliale.

Ymph limfocitele joacă, de asemenea, un rol important în recunoașterea numeroaselor antigene tumorale. Experimentele in vitro și in vivo și-au demonstrat eficacitatea în recunoașterea și distrugerea diferitelor linii celulare tumorale.

Limfocite NKT

Formarea limfocitelor NKT are loc atunci când, în faza dublu pozitivă, TCR αβ recunosc un marker numit CD1-D în locul moleculelor complexului MHC. Acest coreceptor aparține moleculelor CD1, dar structural seamănă cu multe MHC de clasa 1 și, în plus, este mai exprimat decât moleculele CD1-A, CD1-B, CD1-C, CD1-E. În general, aceste limfocite au un lanț α ușor rearanjat cu o secvență aproape invariantă. Aceste celule participă, de asemenea, la apărarea organismului împotriva unui grup mic variat de antigene lipidice sau glicolipide. Acești antigeni sunt apoi prezentați ulterior proceselor de fagocitoză a substanțelor, cum ar fi pereții bacterieni, într-un mod similar cu ceea ce apare în mod normal pentru prezentarea MHC-II / TCR / CD-4. Nu este încă clar de ce, dar multe celule NKT exprimă coreceptori CD4 sau CD8, fără diferențe funcționale aparente (deși populația NKT CD4 + este preponderentă).

Activare

Activarea limfocitelor T are scopul de a produce o cantitate mare de limfocite T specifice antigenului recunoscut ca agent patogen în organismul nostru. Intrarea unui agent microbian în organism stimulează imunitatea înnăscută care la rândul său (în timp ce încearcă să distrugă agentul patogen) activează răspunsul adaptativ și prin stimularea celulelor dendritice. Recunoașterea antigenului proteic legat de MHC de către complexul TCR și legarea coreceptorilor (CD4 sau CD8) și a co-stimulatorilor (CD2, CD28, CD40L, SLAM și alții) inițiază transducția semnalului în celulă al cărei scop este activarea transcrierea genelor care nu sunt exprimate în mod normal în limfocitul T naiv și care sunt în schimb punctul culminant al funcțiilor limfocitului T efector. Formarea care se creează între membrana plasmatică a celulei APC și cea a limfocitului T se numește sinapsă imunologică (SMAC, Supra-Molecular Activation Cluster ). Se pare că aceasta se formează preferențial în zone caracterizate prin plute lipidice cu membrană. SMAC este format dintr-o zonă centrală (c-SMAC) constituită din complexul TCR, de coreceptori, de costimulatori și de liganzii corespunzători de pe APC și de o zonă periferică (p-SMAC) formată din integrine, printre care LFA-1 care leagă ICAM-1 de APC. Activarea urmează pași care implică recunoașterea antigenului, costimularea, producerea și prezența citokinelor, toate pentru a induce proliferarea și diferențierea în limfocite.

Celule care prezintă antigen

Celula prezentatoare de antigen .

Celulele care prezintă antigen sunt anumite celule capabile să recunoască un agent patogen, să îl captureze și să-i proceseze antigenii pentru a obține peptide care urmează să fie expuse pe molecule MHC clasa II. Moleculele MHC-II sunt apoi recunoscute de celulele T helper CD4. Celulele dendritice imature pot fi considerate primii actori care intră în joc în procesul de activare a limfocitelor T : captează antigenele proteice (peptide) care au pătruns în epitelii, le procesează prin legarea lor la MHC și le transportă prin sistemul limfatic. pe ganglionii limfatici, pe de altă parte, dacă antigenele sunt întâlnite în sânge, acestea sunt transportate în splină. Specificitatea clasei MHC indică faptul că numai antigenele extracelulare capturate de APC sunt recunoscute de limfocitele T. Exemple de APC sunt macrofagele , limfocitele B și celulele dendritice . Acestea din urmă sunt cele mai eficiente în prezentarea antigenelor la limfocitele T.

Recunoașterea antigenului

Antigenul este întotdeauna primul pas către răspunsul imun și este, de asemenea, capabil să regleze specificitatea. În calea de activare a limfocitelor T prin antigen, ne referim doar la moleculele de origine proteică, deoarece acestea sunt singurele care pot fi procesate și expuse pe MHC. În organele limfoide, celulele dendritice, migrate anterior din țesuturile periferice datorită expresiei CCL19 și CCL21, prezintă antigenii la limfocitele T prezente.

Costimulare

Același subiect în detaliu: receptorul celulelor T § Costimulatori .

Costimularea sau al doilea semnal (ca o consecință a primului care se dovedește a fi antigenul) este un mecanism care determină o creștere a răspunsului limfocitelor T după activare. Activarea fără costimulare, din experimentele de laborator, pare să se desfășoare oricum, dar cu regimuri foarte reduse, astfel încât să fie necesară un răspuns eficient. Starea de lipsă de răspuns în urma unei activări lipsă a celui de-al doilea semnal se numește anergie . Principalele molecule costimulatoare pentru oameni sunt proteinele B7 -1 și B7-2. Ambele sunt glicoproteine ​​de membrană care prezintă un domeniu Ig în porțiunea extracelulară și prezente pe APC. B7-2 este exprimat constitutiv la niveluri scăzute și este amplificat la activare, B7-1 nu este exprimat, ci este indus de ore sau zile după activare. Ambele leagă receptorul CD28 exprimat pe limfocitele T. Celulele dendritice imature (care încă nu se întâlnesc cu un antigen) par să aibă niveluri scăzute de molecule costimulatoare. Întâlnirea antigenului determină expresia B7 care este apoi menținută și susținută de legătura dintre CD40: CD40L cu limfocite (care joacă un rol de licențiere , adică stimulează APC-urile să exprime mai mulți costimulatori și să fie mai capabili să activeze alte limfocite) . Cu toate acestea, se pare că nivelurile scăzute de costimulatori sunt prezente pe APC pentru a menține limfocitele T reglatoare sau pentru a selecta din nou limfocitele autoreactive (care se leagă puternic de antigen, dar cu niveluri scăzute de costimulare, acestea devin anergice). Celulele T efector și de memorie sunt mai puțin dependente de costimulare. Există mulți alți costimulatori care acționează similar cu B7 sau CD28. Exemple sunt ICOS (Costimulator inductibil) care leagă ICOS-L care joacă roluri importante în activarea limfocitelor T helper.

Cu toate acestea, există și substanțe care joacă rolul opus, adică al co - inhibitorilor . Un exemplu cheie este proteina CTLA-4 care, la fel ca CD28, se leagă de B7. În acest fel, joacă rolul opus CD28 în sine. CTLA-4 pare să aibă o afinitate de 20 până la 50 de ori mai mare față de CD28 în legarea B7 și poate servi la legarea lor în momentele în care acestea sunt slab exprimate (cum ar fi APC imature care exprimă doar autoantigene).

Exprimarea moleculelor pe membrană

Activarea determină, pe membrana limfocitelor T, o creștere sau inițierea expresiei anumitor molecule care au implicații funcționale multiple. Unele, menționate deja, sunt CD40 și CTLA-4: primul stimulează APC-urile să devină mai eficiente în activarea altor limfocite T, al doilea pentru reglarea răspunsului imun. CD69 este apoi exprimat, important pentru inhibarea legării cu sfingozin-1-fosfat, responsabil pentru scurgerea din organul limfoid și CD25 (sau IL-2Rα), receptorul indispensabil pentru IL-2 secretat de limfocitele în sine. Odată primite semnalele necesare, se exprimă și moleculele și receptorii care direcționează limfocitele T către locul de origine al antigenului.

IL-2

Interleukina-2 este un factor de creștere, supraviețuire și diferențiere a limfocitelor T. Activarea limfocitelor T induce transcrierea genei pentru IL-2 și exprimarea acesteia pe membrană. Sunt, de asemenea, exprimați receptorii IL-2 numiți IL-2R , care sunt alcătuite din trei proteine ​​asociate necovalent: IL-2Rα , IL-2 / 15Rβ (proteină împărtășită și de receptorul IL-15) și γ _c (γ comună, întrucât este împărțit de mulți receptori). Complexele receptorilor sunt exprimate constitutiv ca IL-2Rβγ _c care se leagă la interleukina cu afinitate scăzută. Expresia ulterioară a IL-2Rα crește afinitatea prin completarea receptorului.

Funcții

Există două funcții principale ale IL-2: supraviețuirea și proliferarea celulelor T efectoare și reglatoare. În ceea ce privește limfocitele T efectoare, acesta stimulează producția de Bcl-2, una dintre cele mai importante proteine ​​antiapoptotice și inhibă p27, care induce un bloc în ciclul celular. Este singura proteină, pe de altă parte, capabilă să stimuleze acțiunea limfocitelor T reglatoare (în mod similar cu ceea ce se face pentru efectori). Acest lucru are relevanță în cazurile de mutații ale genei care o codifică: în timp ce lipsa IL-2 este indiferentă față de răspunsul imun la agenți patogeni, devine esențială prevenirea răspunsului la autoantigenele, care se face de către limfocitele reglatoare.

Proliferarea și diferențierea

Producția de IL-2 și recunoașterea ulterioară de către receptorul său asigură o proliferare mare a limfocitelor T pentru a garanta un număr mare de limfocite T specifice unui antigen. Acest fenomen este denumit expansiune clonală . Limfocitele se pot diferenția în mai multe tipuri de celule . Diferitele populații exprimă o serie de combinații de citokine care le identifică sau doar unele dintre acestea îngreunează identificarea. Acestea pot avea profile mixte pe care nu se știe dacă aparțin celulelor aflate în tranziție între o populație și alta sau subpopulațiilor. În orice caz, fiecare populație prezentă are funcții efectoare foarte specifice. Diferențierea limfocitară care apare după expansiunea clonală poate da naștere totuși unui al treilea tip de celule, celulele de memorie, care în cazul unor infecții ulterioare pot induce rapid un răspuns imun puternic, diferențându-se la rândul lor în limfocite T efectoare. Activarea rapidă se datorează faptului că celulele T de memorie sunt activate prin simpla legare a TCR-urilor lor de ligandul corespunzător, fără a fi nevoie de molecule co-stimulatoare. În urma răspunsului imun, cantitatea unui anumit antigen scade și limfocitele T care nu mai sunt capabile să-l lege își pierd astfel semnalul de supraviețuire, în consecință marea majoritate mor de apoptoză. Etapele diferențierii și dezvoltării diverselor populații vor fi tratate în paragrafele specifice pentru diferitele tipuri.

Sfârșitul răspunsului

Oricare ar fi populația sau tipul de limfocit T, eliminarea cu succes a antigenului și a agentului patogen asociat duce la lipsa celui mai important și fundamental semnal de supraviețuire. Acest lucru duce la o scădere progresivă a repertoriului limfocitar și doar unele supraviețuiesc devenind celule T de memorie .

Detalii moleculare ale transducției semnalului

Scopul final al cascadelor de transducție a semnalului este de a activa factorii de transcripție care cresc sau încep producția de proteine ​​specifice. În limfocitele T există 3 factori principali care se activează:

• AP-1 : este un dimer format din proteinele Fos și Jun legate între ele printr-un motiv de balama leucina. Este capabil să lege alți factori și să acționeze în sinergie cu aceștia.
• NFAT : există 4 tipuri și cele două sintetizate în limfocitele T sunt NFAT1 și 2. Se deplasează către nucleu în urma defosforilării prin calcineurină.
• NF-κB : este un factor esențial pentru sinteza citokinelor. Este prezent în citoplasmă într-o formă inactivă, asociată cu IκB. Fosforilarea IκB determină detașarea acesteia și eliberarea de NF-κB, care se poate transloca astfel în nucleu.

Transducția semnalului activator și inhibitor al limfocitelor T și B sunt similare din mai multe puncte de vedere.

Activarea AP-1

Când un limfocit T prin receptorul său TCR recunoaște complexul MHC-antigen, anumite proteine ​​kinaze precum Lck, asociate cu CD4 și CD8 și Fyn, asociate cu CD3, fosforilează cele două reziduuri de tirozină din secvențele lor ITAM , începând cascadele de transducție.

Calea de semnalizare pentru AP-1 Unele dintre aceste molecule precum Rac - GTP au sarcina de a reorganiza citoscheletul pentru a permite formarea sinapselor imunologice.

Activarea NFAT și NF-κB

Fosfatidilinizitol trifosfatul (sau PIP3) este prezent pe fața interioară a membranei celulare și se formează prin fosforilarea fosfatidilinizitol bisfosfat (PIP2) prin PI3 kinază. PIP3 și PIP2 sunt de asemenea prezente în cascadele de semnal mediate de PLCγ1.

Căi de semnalizare pentru NFAT și NF-κB

Inhibarea transducției semnalului

Inhibarea transducției semnalului în limfocitele T care au întâlnit antigenul este determinată în principal de unele tirozin fosfataze, de unii receptori inhibitori și de unele E3 ubiquitin ligase.

Tirozin fosfataza

Tirozin fosfatazele sunt enzime a căror sarcină este de a elimina grupările fosfat din tirozinele unor proteine, în principal tirozin kinaze și proteine ​​adaptoare, care în cazul limfocitelor T sunt implicate în transducția semnalului din complexul TCR. Îndepărtarea unei grupări fosfat nu implică întotdeauna inhibarea activității proteinei date, uneori poate determina și activarea acesteia. Două tirozin fosfataze importante în inhibarea transducției semnalului și oprirea acestuia sunt SHP-1 și SHP-2 (domeniu SH2 care conține fosfatază) care elimină grupările fosfat din tirozinele proteinelor principale implicate în transducția semnalului, cum ar fi CD3, ζ, ZAP -70, LAT, PLCγ. De asemenea, sunt implicate proteinele SHIP (domeniu SH2 care conțin inozitol fosfatază) care îndepărtează fosfații din fosfații de membrană și CD45 care defosforilează Lck și Fyn, cu un rol ambivalent de activare și inhibare care nu este încă pe deplin înțeles.

Receptorii inhibitori

Receptorii inhibitori ai familiei CD28 sunt receptori similari cu CD28, dar cu funcții inhibitorii și non-costimulatoare, în principal CTLA-4 și PD-1 fac parte din aceasta. CTLA-4 (antigenul limfocitului T citotoxic 4, cunoscut și sub numele de CD152) concurează cu CD28 pentru legarea la B7-1 (CD80) și B7-2 (CD86), având o afinitate de multe ori mai mare, dar are funcții opuse în raport cu acesta și se exprimă în principal în limfocitele T antigen nou activate. De asemenea, poate contracara răspunsul T prin recrutarea SHP-2. În mod normal, CTLA-4 se găsește în vezicule intracelulare al căror trafic pare a fi mediat de AP2M1 (subunitatea complexă AP-2 Mu-1) care contribuie, de asemenea, la formarea unei ATPaze endosomale cu sarcina de acidifiere a conținutului acestor organite. CTLA-4 pare a fi important pentru inhibarea răspunsurilor de sine la om. PD-1 (Moartea celulei programate 1) este un alt regulator cu funcții similare cu cele ale CTLA-4, liganzii săi de pe APC sunt PD-L1 și PD-L2 (Ligand de moarte cu celule programate), de asemenea, cunoscut sub numele de B7-H1 și B7 -A.D. Coada acestei proteine ​​este capabilă să recruteze SHP-1 și SHP-2.

Ubiquitin ligaza E3

Ubiquitin ligaza E3 este a treia metodă prin care este posibilă inhibarea transducției semnalului în limfocitele T. Cea mai importantă ubiquitin ligaza E3 este Cbl-b care poliubiquitin coada CD3 și ZAP-70 conducând la endocitoza complexului TCR și degradarea sa lizozomală. Calea Vav / Rac inhibă acțiunea Cbl-b.

Tipuri

Există diferite tipuri de limfocite T, caracterizate prin mecanismul diferit de acțiune și mecanismul de funcționare, cum ar fi limfocitele T ajutătoare , limfocitele T citotoxice , limfocitele T cu memorie , limfocitele T reglatoare , limfocitele T ucigașe naturale și limfocitele T γδ .

Limfocite T auxiliare CD4

Limfocitul T helper .

Celulele T helper CD4 sunt celulele T restricționate pentru moleculele MHC clasa II care sunt activate doar deAPC . Acțiunile efectuate de limfocitele ajutătoare sunt multiple și sunt realizate de subpopulații specifice pentru funcțiile pe care le îndeplinesc. În general, se poate spune că scopul limfocitelor T helper este de a secreta citokine după stimularea antigenică, acționând ca „ajutoare” atât în ​​răspunsul imun adaptativ cât și în cel înnăscut, în contrast deschis cu CD8-urile citotoxice care efectuează o acțiune directă în uciderea celule.

Diferite subpopulații se dezvoltă din limfocite T helper ca răspuns la citokine produse în primele etape ale răspunsului. Aceste citokine pot fi produse chiar de APC-uri sau de alte celule de la locul de răspuns. Studii recente vorbesc despre celulele dendritice specializate în promovarea diferențierii specifice prin producerea unor cantități mari de citokine pe care le servesc. Limfocitele T diferențiate produc apoi citokinele care le caracterizează, favorizând propria populație și inhibând pe celelalte. Această diferențiere face parte din specializarea imunității adaptive, deoarece diferite subtipuri au funcții efectice foarte diferite.

Limfocite T citotoxice CD8

Limfocitele T CD8 (CTL) sunt limfocite care își desfășoară acțiunea în principal prin eliminarea celulelor infectate. Durante l'attivazione riconoscono le molecole MHC di classe I presenti sulle APC. Durante la processazione dell'antigene le APC presentano sulle MHC i peptidi di origine citoplasmatica, cioè quei prodotti di microbi che possono essere presenti solo in caso di infezioni dirette. Le MHC di classe I sono presenti su tutte le cellule nucleate del nostro organismo il che le rende, di fatto, capaci di auto-dichiararsi infette e di essere uccise.

Differenziamento

La maturazione e l'attivazione dei linfociti CD8 segue sostanzialmente la via dei CD4. Sembra però che per l'attivazione siano necessari anche segnali da parte dei linfociti helper. Queste stimolazioni possono essere superflue nel caso la risposta innata sia molto forte o se le cellule dendritiche risultano essere infettate esse stesse. Mentre sono necessarie in situazioni nelle quali l'azione della risposta innata è debole, come contro virus, nei tumori o nei trapianti. In ogni caso il differenziamento si estrinseca nell'attivazione di fattori trascrizione come T-bet e l' eomesodermina . Questo causa lo sviluppo di granuli citoplasmatici associati alla membrana contenenti granzimi e perforina, indispensabili per l'azione citotossica.

Citotossicità

I meccanismi con cui i linfociti CD8 estrinsecano la loro citotossicità fa sì che non vengano danneggiate altre cellule vicine o le stesse CTL. Questo avviene grazie alla formazione della cosiddetta sinapsi immunologica , cioè la creazione di uno spazio chiuso fra linfociti e cellula bersaglio nel quale rilasciare gli enzimi che andranno a distruggere la cellule infetta. Il processo di uccisione continua anche se il CTL si stacca dalla "vittima" e per questo si dice il linfocita trasmette un colpo letale . La fusione dei granuli con la membrana, causa la fuoriuscita del loro contenuto (molto simile a quello dei linfociti NK ):

• granzimi A , B , e C ;
• perforina , in grado di alterare la struttura e creare pori sulla superficie cellulare;
• serglicina , che serve a facilitare l'ingresso dei granzimi attraverso la perforina;
• granulisina , che altera la permeabilità delle cellule.

Un altro metodo, condiviso da molte cellule che non possiedono i granuli dei CTL, è l'espressione della proteina detta ligando di Fas che lega Fas sulla membrana cellulare. Sembra che l'attivazione di Fas causi la morte della cellula che lo espone. Si è già detto che la sinapsi immunologica previene danni alle cellule adiacenti isolando la zona di secrezione senza, però apparentemente proteggere i CTL stessi. I linfociti, infatti, per ovviare a questo, secernono anche catepsina B , un enzima in grado di degradare qualsiasi molecola di perforina si avvicini al linfociti.

Azione

Il principale metodo di riconoscimento è dato dal corecettore CD8 che, legandosi alle MHC di classe I, permette di riconoscere il peptide portato su di esse. Le cellule bersaglio devono anche presentare la molecola di adesione ICAM-1 che legandosi a LFA-1 presente sui linfociti va a formare la sinpasi immunologica, una struttura a forma di anello che presenta una zona di trasduzione del segnale e un dominio secretorio. I linfociti CD8 esprimono anche KIR (Killer Immunoglobulin Receptors) un recettore tipico dei linfociti NK che permette di inibire l'attacco su cellule non infettate. Il recettore NKG2D, inoltre, è in grado di riconoscere molecole simili a MHC come MIC-A, MIC-B e ULBP che possono fuorviare i CTL. Una volta avvenuto il riconoscimento il legame tra le molecole di adesione LFA-1/ICAM-1 causa la formazione della sinapsi e dei cambiamenti nel citoscheletro dei linfociti per cui i granuli si vengono a trovare tutti nel dominio secretorio. I CTL sferrano il colpo letale con l'apertura dei granuli. I linfociti CD8 producono anche interferone γ che causa l'attivazione dei macrofagi e la loro successiva azione di fagocitosi.

Ruolo nella difesa

I linfociti T CD8 citotossici svolgono l'importante ruolo di distruzione delle cellule infettate dai microbi. Questa funzione è importante per prevenire un'ulteriore proliferazione dei patogeni nelle nostre cellule che senza l'intervento del sistema immunitario non sarebbero in grado di controllare. Molte cellule infatti, non hanno gli strumenti per fermare un'invasione microbica per via dell'estrema capacità dei patogeni di scavalcare tutte le barriere poste dal nostro organismo. È importante ricordare, comunque, che l'uccisione di cellule infette avviene senza discriminazione e molte volte è più il danno causato dalla risposta immunitaria che non dal virus stesso a causa del grande numero di cellule uccise.

Linfociti T regolatori

I linfociti T regolatori, detti anche soppressori , sono coinvolti nei processi di regolazione, soprattutto in senso negativo, di spegnimento della risposta immunitaria contribuendo alla tolleranza periferica (in particolare inducendo l'apoptosi in linfociti attivati senza un reale bisogno tramite fasL, ma anche esprimendo il recettore per IL2 ad altissima affinità in maniera da sottrarlo ai linfociti T _H 1). Questa regolazione sembra sia guastata in processi di autoimmunità, mentre sfruttata a proprio vantaggio dai tumori per eludere il sistema immunitario.

Linfociti NKT

I linfociti NKT sono una piccola popolazione di linfociti T che esprime CD56, un marcatore tipico delle cellule Natural Killer . Una parte di questi linfociti esprime una catena α codificata da un unico segmento riarrangiato e per questo viene chiamata invariante. I recettori presenti su questo tipo di cellule sono in grado di riconoscere lipidi associati a particolari molecole, chiamate CD1, che svolgono un ruolo simile alle MHC di classe I. L'espressione di uno, entrambi o nessuno dei corecettori CD4 e CD8 non influenza minimamente la loro azione. Sono in grado di produrre grandi quantità di interleuchina-4 e INF-γ aiutando i linfociti B della zona marginale a produrre anticorpi verso lipidi.

Linfociti γδ

Come spiegato nella sezione relativa alla maturazione , è possibile che i recettori del linfociti T siano composti da due catene alternative, la γ e la δ. Questa decisione viene effettuata in corso di maturazione e solo un 10% circa matura come linfociti T γδ. Come negli αβ il recettore si associa a CD3 e alla catena ζ e diventa capace di legare gli antigeni. La differenza è che solo pochi segmenti genici sono in grado di ricombinare e generare catene variabili che, quindi, risultano essere conservate e invarianti. Sono molto abbondanti nei tessuti epiteliali dove presentano una diversificazione minore che nei tessuti linfoidi. I recettori, non ristretti per MHC, sono in grado di riconoscere peptidi che non devono essere processati, alchilamine, lipidi.

Linfociti T della memoria

I linfociti T della memoria, analogamente ai linfociti B della memoria, sono un particolare tipo di linfociti antigene-specifici che si formano grazie alla capacità di sopravvivere per anni o per l'intera vita. Il numero dei linfociti della memoria è proporzionale alla dimensione della popolazione specifica durante la risposta immunitaria. Sembra che seguano un differenziamento divergente, ma non è chiaro quali siano i segnali che li portino a formarsi. Possiedono diverse caratteristiche rispetto ai linfociti normali:

• esprimono livelli maggiori di proteine antiapoptotiche che consentono loro di non morire al termine della risposta;
• sono presenti in numero più alto rispetto ai linfociti naïve per lo stesso antigene;
• offrono una risposta più immediata e più potente rispetto alla prima;
• ridotta dipendenza dalla costimolazione;
• la sopravvivenza non richiede il contatto con l'antigene, ma le citochine IL-15 e IL-7;
• il marcatore risulta essere CD45RO, invece che CD45RA.

Tipi di memoria

Esistono fondamentalmente due tipi di memoria: centrale ed effettrice. La memoria centrale è costituita da linfociti della memoria che esprimono il recettore CCR7 e la L-selectina con i quali si impegnano nei linfonodi. Hanno grandi capacità proliferative che permette loro di originare un grande numero di linfociti effettori. La memoria effettrice si localizza in sede periferica e ha la capacità di tornare subito effettrice in caso di stimolazione assumendo capacità citotossiche. L'origine è molto variegata: possono formarsi da linfociti CD4 già differenziati o no e da linfociti CD8.

Note

Bibliografia

• Abbas, Lichtman, Pillai, Immunologia cellulare e molecolare , ELSEVIER, 2010. ISBN 88-214-3176-2
• Abbas, Lichtman, Pillai, Immunologia cellulare e molecolare , ELSEVIER, 2012

Voci correlate

• Linfocita B
• Sinapsi immunologica
• Timo (anatomia)

Collegamenti esterni

• ( EN ) Linfocita T , su Enciclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.

Portale Biologia

Portale Medicina