Receptor asemănător cu taxa
Receptorul TLR ( receptorii Toll-like în italiană) sunt o clasă de proteine care joacă un rol cheie în apărarea organismului, în special în imunitatea înnăscută.
Sunt receptori transmembranari necatalitici cu o singură trecere, exprimați în principal pe membrana celulelor santinelă, cum ar fi macrofagele și celulele dendritice. Ei recunosc anumite structuri tipice ale agenților patogeni și microbi și din acest motiv fac parte din superfamilia „ Receptorilor de recunoaștere a modelelor ” (PRR). Odată ce agentul patogen a încălcat barierele anatomice ale gazdei (de exemplu, pielea umană sau mucoasa intestinală), acesta este recunoscut datorită TLR-urilor care activează răspunsurile imune ale celulelor santinelă.
La om există unsprezece TLR-uri funcționale denumite TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11. La alte specii, TLR12 și TLR13 au fost, de asemenea, descoperite. [1]
Numele derivă din analogia structurală cu gena Toll („nebun”, „fantastic”, în germană) [2] identificată în Drosophila de Christiane Nüsslein-Volhard în 1985. [3]
Localizarea TLR-urilor și analiza structurii cuaternare
Acest articol sau secțiune despre biologie și chimie este considerat a fi verificat . |
TLR-urile la mamifere sunt exprimate pe membranele:
- Leucocite;
- Celulele dendritice;
- Macrofage;
- Celule NK (Natural Killer);
- Celule de imunitate de tip adaptiv (limfocite B și T); [4]
- Celulele nespecializate în funcții de tip imun (de exemplu, fibroblaste, celule endoteliale, celule epiteliale).
La om, cinci TLR (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 și TLR6) sunt prezente pe membrana celulară și sunt responsabile pentru recunoașterea profilurilor patogene în mediul extracelular.
Alte patru TLR (TLR3, TLR7, TLR8 și TLR9) sunt în schimb prezente în membranele intracelulare, cum ar fi reticulul endoplasmatic și endozomii.
Din punct de vedere structural, toate sunt glicoproteine integrale cu o structură extracelulară semicirculară care conține reziduuri de leucină și trăsături caracteristice care conțin cisteină responsabilă de legătură. În porțiunea citoplasmatică există cozi care conțin domeniul TIR ( receptor Toll-IL-1 ) responsabil pentru activarea celulelor. În detaliu, există 16-28 module bogate în leucină compuse din 20-30 aminoacizi care au o secvență repetată: LxxLxLxxN, unde L reprezintă leucina, N pentru asparagină și x pentru orice aminoacid. TLR-urile pot, de asemenea, să dimerizeze sau să heterodimerizeze, crescând astfel specificitatea pentru alte profiluri moleculare. Un exemplu este răspunsul la peptidoglicanii care este mediat de dimerii TLR2 și TLR6. Unele TLR pot avea nevoie de molecule accesorii pentru a acționa ca MD2 sau CD14.
Liganzi TLR
Receptorii de tip Toll sunt responsabili pentru recunoașterea unei mari varietăți de molecule exprimate de agenți patogeni, dar nu de celulele organismului. TLR-urile pot fi prezente atât pe membranele extracelulare, cât și pe cele intracelulare și sunt specializate în recunoașterea profilelor moleculare distincte. Legătura cu acesta din urmă activează receptorii declanșând un răspuns inflamator .
TLR pe suprafețele celulei
Dintre cele nouă TLR-uri, cinci sunt prezente pe membrana celulară și sunt responsabile pentru recunoașterea profilurilor patogene în mediul extracelular: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 și TLR6. TLR2 recunoaște acidul lipoteic și împreună cu peptidoglicanii TLR6, în timp ce TLR4 recunoaște în mod specific lipopolizaharida legată de LBP (LPS Binding Protein) legată de MD2, care formează un complex cu proteina de membrană CD14, exploatând astfel aceste molecule accesorii. Receptorii TLR4 nu sunt capabili să lege lipopolizaharidele de la sine. Cu toate acestea, proteina CD14 are caracteristica de a fi legată de membrană de ancora GPI. În anumite condiții fiziologice, ancora poate fi tăiată de o fosfolipază eliberând astfel CD14 într-un mediu extracelular. CD14, împreună cu MD2, este, prin urmare, liber să se asocieze cu LBP cu legătura polizaharidică, permițând recunoașterea complexului la TLR4. În acest fel, chiar și celulele lipsite de CD14, dar cu TLR4 expuse pe membrană, sunt capabile să inițieze transducția semnalului. [5]
La șoareci există, de asemenea, TLR11 capabil, ca TLR5, să recunoască proteinele întregi. Se exprimă pe macrofage, celule dendritice și în epitelii hepatici, renali și vezicale [6] .
Un studiu a arătat, de asemenea, modul în care receptorul Toll-like 4 pare să interacționeze cu opioidele creând o consolidare în dezvoltarea dependenței . Acest efect pare să fie susținut și de reactivitatea acestui receptor cu antagoniști opioizi [7] ( (+) - Naloxonă și (+) - Altrexon). Această descoperire ar putea reduce riscul dependenței în utilizarea cronică a acestor medicamente.
TLR pe membranele intracelulare
Restul de 4 TLR, TLR3, TLR7, TLR8 și TLR9 sunt în schimb receptori prezenți în membranele intracelulare, cum ar fi reticulul endoplasmatic și endozomii. Rolul lor principal este recunoașterea liganzilor formați de acizi nucleici tipici microbilor: ARN dublu catenar recunoscut de TLR3, CpG nemetilat și ADN monocatenar sau dublu catenar de TLR9, ARN monocatenar pentru TLR7 și TLR8. Deși ARN monocatenar și ADN bicatenar sunt prezenți și în celulele eucariote, receptorii Toll-Like sunt capabili să facă distincția între sine și non-sine pe baza poziției acestor molecule: acizii nucleici ai organismului nu sunt niciodată prezenți în endosomii, cu excepția cazurilor de celule deteriorate, care pot duce la pericol pentru țesut.
Detalii despre transducția semnalului
Cascadele de semnal depind de tipul de receptor și pot implica numeroși mediatori, inclusiv MAP-kinaze și factorul inflamator NF-κB [8] .
Tabel rezumat
| Receptor | Ligand (i) | Ligand Seat | Al doilea mesager | Site-ul receptorului | Tipul celular |
|---|---|---|---|---|---|
| TLR 1 | poltriacil-lipopetide | Bacterii | MyD88 / MAL | Suprafața celulei |
|
| TLR 2 | poli glicolipide | Bacterii | MyD88 / MAL | Suprafața celulei |
|
| polilipopeptide | Bacterii | ||||
| poli lipoproteine | Bacterii | ||||
| acid lipoteic | Bacterii | ||||
| peptidoglican | Bacterii gram-pozitive | ||||
| HSP70 | Celulele gazdă | ||||
| zimosano | Ciuperci | ||||
| Diverse altele | |||||
| TLR 3 | ARN bicatenar (dsARN), poli I: C | Virus | TRIF | Endozomi |
|
| TLR 4 | lipopolizaharidă (LPS) | Bacterii gram-negative | MyD88 / MAL / TRIF / TRAM | Suprafața celulei |
|
| diverse proteine de șoc termic | Celule gazdă și bacterii | ||||
| fibrinogen | Celulele gazdă | ||||
| reziduuri de heparan-sulfat | Celulele gazdă | ||||
| reziduuri de acid hialuronic | Celulele gazdă | ||||
| Diverse altele | |||||
| TLR 5 | flagelină | Bacterii | MyD88 | Suprafața celulei |
|
| TLR 6 | polidiacil-lipopeptide | Micoplasma | MyD88 / MAL | Suprafața celulei |
|
| TLR 7 | imidazoquinolină | Compuși sintetici mici | MyD88 | Organite intracelulare |
|
| loxoribină (un analog al guanozinei ) | |||||
| bropirimin | |||||
| ARN monocatenar | Virus | ||||
| TLR 8 | compuși sintetici mici; ARN monocatenar | Bacterii / Viruși | MyD88 | Organite intracelulare |
|
| TLR 9 | ADN cu CpG nemetilat | Bacterii / Viruși | MyD88 | Endozomi |
|
| TLR 10 | străin | necunoscut | străin | Suprafața celulei |
|
| TLR 11 (prezent doar la șoareci) | Profilina | Bacterii uropatogene | MyD88 | Suprafața celulei |
|
Notă
- ^ Ranjeet Singh Mahla, Madhava C. Reddy și D. Vijaya Raghava Prasad, Sweeten PAMPs: Role of Sugar Complex PAMPs in Innate Immunity and Vaccine Biology , in Frontiers in Immunology , vol. 4, 2 septembrie 2013, DOI : 10.3389 / fimmu.2013.00248 . Adus la 18 septembrie 2017 .
- ^ Înțelesurile termenului toll în germană
- ^ GK Hansson, K. Edfeldt, Taxă de plătit la poarta de acces la zidul navei , în Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. , vol. 25, nr. 6, 2005, pp. 1085-1087, DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000168894.43759.47 , PMID 15923538 .
- ^ Yves Delneste, Céline Beauvillain și Pascale Jeannin, [ Immune innate : structure and function of TLRs] , în Științe medicinale: M / S , vol. 23, n. 1, ianuarie 2007, pp. 67–73, DOI : 10.1051 / medsci / 200723167 . Adus la 18 septembrie 2017 .
- ^ Abbul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai, Cellular and Molecular Immunology - Eighth Edition , Elsevier Masson, 2015.
- ^ Murphy, Janeway's Immunobiology , Garland Science, 2012; pagina 87
- ^ DAT nu este tot atât: recompensa și întărirea cocainei necesită semnalizarea receptorului Toll-like 4 , Northcutt AL1, Hutchinson MR, Watkins LR, su Molecular Psychiatry . 2015 Feb 3. doi: 10.1038 / mp.2014.177
- ^ T. Kawai, A. Shizuo, Rolul receptorilor de recunoaștere a modelelor în imunitatea înnăscută: actualizarea receptorilor asemănători cu taxele , în Nature Immunology , vol. 11, n. 5, 2010.
Bibliografie
- Charles A. Janeway, Paul Travers, Mark Walport, Mark J. Shlomchik, Immunobiologia (a 3-a ediție italiană la a 6-a engleză) , Padova, Piccin, 2007, ISBN 88-299-1814-8 .
- Kenneth Murphy,Janeway's Immunobiology , Londra / New York, Garland Science, 2012, ISBN 978-0-8153-4243-4 .
- Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillari, Cellular and Molecular Immunology , Milano, ELSEVIER, 2012, ISBN 978-88-214-3270-5 .
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere pe receptorul Toll-like
