Complex major de histocompatibilitate

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Complexul major de histocompatibilitate sau, în limba engleză , Complexul de histocompatibilitate majoră (MHC) este un grup de gene polimorfe constă din 30 de unități (încă identificate), situate pe brațul scurt al cromozomului 6 (la șoarecii de pe cromozomul 17). Cele mai cunoscute codifică proteinele exprimate pe membrana celulară care au funcția de a fi recunoscute de limfocitele T , dar conțin și gene ale altor peptide importante precum 21 hidroxilaza , fracțiile complementare C4B, C4A, BF și C2, proteina chaperonă HSP70 (Proteinele de șoc termic, adică proteinele induse de deteriorarea termică) și genele familiei TNF (factor de necroză tumorală sau factor de necroză tumorală).

Produsele genetice tipice ale complexului MHC sunt proteine ​​care, în celulele tisulare nucleate infectate, leagă moleculele tipice ale agentului patogen și le expun pe membrană. Aceștia își asumă astfel funcția de antigeni care fac vizibile celulele infectate de receptorii limfocitelor T.

De fapt, în timp ce produsele genelor MHC-I sunt antigene direct implicate în fenomenul respingerii, cele care derivă din MHC-II sunt active în fenomenele de cooperare celulară care apar în contextul răspunsului imun .

La om, MHC este numit antigen leucocitar uman (HLA) . Acest sistem de histocompatibilitate este alcătuit din molecule plasate pe suprafața celulei care acționează ca antigeni: în contact cu sistemul imunitar al unui subiect, generează un răspuns imunitar, deoarece sunt recunoscuți ca străini. Sistemul HLA stă la baza respingerii transplantului . Dacă celulele țesutului transplantat nu au aceleași antigene HLA ca primitorul (adică țesutul nu este compatibil HLA), țesutul este recunoscut ca străin, ofensator și respins. Din acest motiv, printr-o procedură numită tipare a țesuturilor , înainte de operații se asigură că cei doi subiecți (donator și primitor) sunt compatibili cu HLA.

Istoria și originea numelui

Descoperirea MHC la șoareci este rezultatul studiilor asupra respingerii transplantului efectuate în anii 1940 de George Snell . La vremea respectivă, se știa deja că transplantul de țesut la diferite animale a cauzat respingere, ceea ce nu s-a întâmplat între gemenii identici. Snell a arătat că o singură regiune genică este responsabilă de respingere și a numit-o locusul major de histocompatibilitate . În special Snell a analizat regiunea H-2 legată de antigenul II . Viziunea recombinărilor în locus ne-a permis să înțelegem că această regiune conținea numeroase gene implicate în respingere și a luat numele de complex major de histocompatibilitate . În ceea ce privește oamenii, cercetările au fost efectuate de echipa lui Jean Dausset și Jan van Rood pentru a înțelege mai bine modul în care oamenii care au primit numeroase transfuzii sau transplanturi dețin anticorpi care recunosc celulele donatoare. Aceste celule s-au dovedit a exprima proteine ​​care au fost recunoscute de anticorpi și au fost numite antigene leucocitare umane sau HLA (Human Leucocyte Antigens).

Analizele ulterioare au arătat că structurile proteice ale H-2 și HLA sunt identice. Prin urmare, s-a ajuns la concluzia că genele care provoacă respingerea sunt prezente la toate speciile de mamifere și au fost numite gene MHC.
Acest lucru a apărut ciudat de mulți ani, deoarece transplantul nu este un proces fiziologic și nu are sens să ai gene care să îl regleze. La aproape douăzeci de ani de la experimentele anterioare, echipa lui Baruj Benacerraf și Hugh McDevitt a descoperit că importanța lor este mult mai relevantă și se referă la incapacitatea de a sintetiza anticorpi specifici împotriva unor peptide.

Structura moleculelor MHC

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: MHC-I și MHC-II .

Fiecare moleculă MHC conține un buzunar situat în porțiunea extracelulară și o pereche de domenii Ig legate de membrana celulară. Buzunarul, care constă din două helice α, așezate pe o foaie β formată din 8 filamente, este regiunea care conține aminoacizii polimorfi care determină diferențele dintre MHC. Domeniile Ig, care nu sunt polimorfe, conțin situsul de legare pentru receptorii celulelor T. Celulele T CD4 + ajutătoare recunosc doar MHC de clasa II, în timp ce celulele CD8 + doar clasa I MHC și numai cu legare la complexul peptidă-MHC (și nu doar peptidă) pot declanșa răspunsul imun. Acesta se numește „fenomenul de restricție MHC” și a fost descoperit pentru prima dată de Rolf Zinkernagel și Peter Doherty într-o serie de studii în 1974.

Clasa I MHC

Moleculele MHC de primă clasă constau din 2 lanțuri legate necovalent: lanțul α și lanțul β 2 -microglobulină care nu este codificat în MHC. Buzunarul de legare a peptidei este conținut în lanțul α. Complexul este complet doar cu legătura peptidei care stabilizează cele două lanțuri și permite exprimarea lor pe suprafața celulei.

MHC clasa II

Moleculele MHC de clasa a II-a sunt formate din 2 lanțuri legate necovalent: lanțul α (de 32-34 kD) și lanțul β (de 29-32 kD) ambele codificate de MHC. Buzunarul de legătură peptidică este alcătuit pe jumătate pe unul și pe jumătate pe celălalt: fiecare lanț contribuie cu o a-helix și 4 fire din foaia β. În porțiunea extracelulară fiecare lanț are un domeniu Ig (α2 și β2) din care β2 conține situsul de legare pentru CD4.

Legarea cu peptida

După cum sa explicat, fiecare moleculă MHC posedă un singur buzunar primitor de antigen care poate lega o singură peptidă la un moment dat, dar peptide diferite în momente diferite. Peptidele care se pot lega depind de clasele MHC: MHC-I poate găzdui peptide cu 8-11 aminoacizi, în timp ce MHC-II ajung la 30 sau mai mult. Legătura peptidă-MHC apare în faza de asamblare și servește la stabilizarea complexului pentru a permite exprimarea acestuia pe suprafața celulei și din acest motiv rata de disociere este foarte lentă. Acest lucru, desigur, permite un timp de înjumătățire foarte lung, care permite limfocitelor T să întâlnească antigenul.

În cele din urmă, moleculele MHC nu sunt capabile să discrimineze între peptidele auto și cele non-auto: se leagă de orice peptidă care a fost supusă procesării. Capacitatea de a recunoaște sau nu peptida expusă aparține limfocitelor T, o capacitate care se dobândește în timpul maturării.

Detalii structurale

O legătură necovalentă se formează între MHC și peptidă între reziduurile prezente în buzunar. Odată ce legătura a avut loc, peptida și moleculele de apă care o solvatează umple complet buzunarul prin contactul cu pereții și podeaua care o constituie. În general, moleculele MHC prezintă, la nivelul buzunarului, nișe care pot interacționa cu aminoacizi specifici (hidrofobi sau bazici) sau pot fi complementare anumitor lanțuri laterale ale aminoacizilor. În acest ultim caz, reziduurile sunt numite reziduuri de ancorare datorită implicării lor în legătura cu molecula MHC. Importanța polimorfismului se găsește chiar aici: doar capacitatea MHC de a se lega în mod specific de o peptidă permite ca acest lucru să fie recunoscut de limfocite și să declanșeze răspunsul imun față de acesta.

Alte proteine ​​ale complexului MHC

Există, de asemenea, alte molecule ale complexului MHC care au forme și funcții adesea legate de clasele 1 și 2:

  • HLA-B : prezent în mai multe specii în numeroase variante, recunoaște și prezintă peptide virale sau bacteriene sistemului imunocompetent prin activarea limfocitelor citotoxice .
  • HLA-E: slab exprimat, leagă secvențele lider produse în timpul sintezei MHC de clasa 1, servește la inhibarea celulelor NK .
  • HLA-F: prezent pe limfocitele B, este monomorf și leagă oligozaharidele străine.
  • HLA-G: inhibă celulele NK în timpul dezvoltării embrionare.
  • HLA-H: Intestinal implicat în absorbția fierului .
  • MIC-A și MIC-B: exprimate în fibroblaste și în endoteliu atunci când sunt supuse stresului, activează limfocitele NK și limfocitele γδ T.

Genele MHC

Regiunea HLA de pe cromozomul 6

Locusul MHC este prezent în brațul scurt al cromozomului 6 și se extinde pe 3500 kb ocupând astfel un segment mare al ADN-ului. Frecvențele de recombinare sunt în jur de 4%. Genele MHC sunt extrem de polimorfe și sunt exprimate într-un mod codominant : fiecare individ exprimă ambele alele moștenite de la părinți permițând să aibă cel mai mare număr de MHC disponibile. Fiecare locus este împărțit în 3 regiuni numite clasa I, clasa II și clasa III. Acestea din urmă, care nu mai sunt numite în acest fel, codifică alte molecule decât cele care expun peptida, dar sunt în continuare legate de MHC (TNF-α și C4B, C4A, C2 și factorul de complement B). Regiunea clasa I conține genele 3 gene pentru moleculele MHC clasa I (HLA-A, HLA-B și HLA-C) și alte molecule MHC ( HLA-E , HLA-F , HLA-G , HLA-H , MIC- A, MIC-B) Regiunea II este la rândul său împărțită în cei 3 loci HLA-DP, HLA-DQ și HLA-DR care conțin câte 2 gene (A și B) care codifică cele două lanțuri α și β. Acesta conține , de asemenea , genele TAP1 și TAP2 că TAP codifică, transportorul peptidic important pentru clasa I MHC calea și LMP-2 și LMP-7, care componentele codifică ale complexului citoplasmatice cunoscut sub numele de proteazom .

Polimorfismul genelor MHC

Genele MHC sunt polimorfe și acest polimorfism este deosebit de marcat, adică multe dintre aceste gene pot lua forme diferite. Polimorfismele nu sunt distribuite aleatoriu și cea mai mare variabilitate se găsește în elicoidele α și foile β care constituie situsul de legare cu peptida. Definiția univocă a alelelor fiecărui locus a fost abordată din 1967 de către un comitet al Organizației Mondiale a Sănătății . Operația de definire a diferitelor alele care caracterizează un individ ia numele de determinarea haplotipului sau, de asemenea, la om, a tipării HLA . Polimorfismul genelor MHC are o mare relevanță în definirea calității și cantității răspunsului imun al unui individ. Se știe că diferite organisme se comportă diferit în fața agenților externi.

Expresie pe celule

Cele două clase de molecule MHC sunt exprimate diferit de celulele corpului:

Expresia se schimbă și în timpul răspunsului imun. Diverse citokine precum IFN-α, IFN-β și IFN-γ induc creșterea MHC de clasa I ca răspuns la agenți virali. IFN-γ este, de asemenea, responsabil pentru creșterea MHC clasa II pe macrofage. Creșterea expresiei MHC-II poate proveni, de asemenea, din stimuli ai receptorilor specializați pentru a se lega de antigeni ( Toll-Like Receptor și anticorpi împotriva limfocitelor B).

În special, citokinele cresc expresia prin stimularea transcrierii genelor acționând asupra factorilor de transcripție. Odată activate, acești factori se leagă de o proteină numită inductor de transcripție de clasa II (sau CIITA , Activator de transcripție de clasa II). Lipsa acestor factori are ca rezultat așa-numitul sindrom de limfocite goale, deoarece lipsește expresia moleculelor MHC.

Prelucrarea antigenului și asocierea la MHC

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: Procesarea antigenului și Cellula_presentante_l% 27antigene § Processamento_dell'antigene .

APC transformă antigenele proteice în peptide pentru a fi asociate cu MHC de clasa I sau II. Pe baza originii proteinei, din citosol sau din spațiul extracelular, peptidele formate sunt legate de MHC de clasa I și respectiv de clasa II. Complexul astfel format este apoi exprimat pe suprafața celulei pentru recunoaștere de către limfocitele T. Asocierea dintre dimerul MHC și peptida antigenică este necesară pentru a garanta stabilitatea moleculei. Există, de asemenea, un caz special de prezentare încrucișată în care antigenii care provin din spațiul extracelular sunt legați în mod excepțional de moleculele MHC din clasa I. Cele două drumuri cu care poate avea loc prelucrarea sunt numite prin MHC clasa I și prin MHC din clasă. II .

Asocierea dintre HLA și boală

S-a verificat statistic că există unele boli care afectează mai frecvent indivizii cu un anumit haplotip HLA. Pentru unii asociația este destul de puternică, pentru alții este mai nuanțată. Motivele pentru acest lucru nu sunt cunoscute. Dintre bolile care prezintă această asociere putem menționa spondilita anchilozantă , diabetul zaharat dependent de insulină, artrita reumatoidă , boala celiacă și scleroza multiplă.

Bibliografie

  • Abbas, Lichtman, Pillari, Imunologie celulară și moleculară , ELSEVIER, 2012

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Controlul autorității LCCN (EN) sh86004408 · GND (DE) 4169760-1 · BNF (FR) cb12362128b (data)
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Histocompatibility_Majority_Complex&oldid=118192417 ”