Celula prezentatoare de antigen
APC (celule care prezintă antigen, din English Antigen-Presenting Cell) sunt o clasă de celule ale sistemului imunitar capabile să expună antigeni pe suprafața membranei lor prin „ MHC de clasa II [1] .
Teoretic, orice celulă nucleată este capabilă să expună antigeni pe membrana sa folosind MHC clasa I și astfel să stimuleze celulele CD8 + . Cu toate acestea, când vorbim despre APC, ne referim în special la cei capabili să stimuleze activarea limfocitelor CD4 + virgine (T-helper). [1]
Celulele dendritice, macrofagele și limfocitele B sunt celule care exprimă MHC clasa II și pot prezenta antigen la limfocitele CD4 + T. Din acest motiv, ele sunt numite și APC-uri profesionale [1] . Dintre toate celulele, celulele dendritice sunt cele mai eficiente în activarea celulelor T naive, deoarece macrofagele și celulele B expun antigenul în principal la celulele T deja activate [1] . APC-urile neprofesionale nu exprimă în mod normal MHC-II, dar pot face acest lucru în urma stimulării anumitor citokine .
Celulele dendritice
Rolul principal al celulelor dendritice este de a captura antigenul din țesuturi și de a se deplasa în țesuturile limfoide secundare unde se stabilizează în zonele T și prezintă antigenul procesat limfocitelor T naive.
Macrofage
Rolul macrofagelor este similar cu celul celulelor dendritice. Receptorul de tip Toll prezent pe membrana macrofagelor este capabil să lege antigenele și să le activeze pentru a interioriza agentul patogen pentru a-l prelucra și a-l expune la celulele T-helper prin intermediul MHC clasa II. Acest lucru va permite limfocitelor T H 1 să activeze macrofagele pentru a înghiți și a distruge agenții patogeni.
Limfocite B
Limfocitele B sunt, de asemenea, capabile să proceseze antigene. Legarea anticorp-antigen poate să nu declanșeze un răspuns direct, ci doar să provoace internalizarea complexului activat. Antigenul din interiorul celulei este apoi prelucrat și expus limfocitelor T helper care, prin legare, activează limfocitele B pentru a produce doze masive de anticorpi provocând opsonizarea agentului patogen care prezintă acel antigen.
Prelucrarea antigenului
Prelucrarea antigenului (în engleză APM, Antigen Processing Machines), este rolul principal al APC care, odată captat antigenul, îl modifică pentru a-l expune prin intermediul moleculelor MHC la limfocite.
Tipuri de prelucrare
În principiu, există două tipuri de procesare a antigenului care depind de modul în care este captat de APC:
- produse de origine citoplasmatică → exprimare pe molecule MHC I → Activarea limfocitelor T CD8 + ;
- produse de origine extracelulară → expresie pe molecule MHC II → Activarea limfocitelor T CD4 + .
Această diferență subtilă aparentă se află la baza unei specificități de răspuns inițiale care depinde de diferitele funcții îndeplinite de limfocitele T care leagă una sau cealaltă clasă de MHC.
Molecule MHC clasa I
Peptidele prezente în citosol se vor lega de MHC de clasa I. Acestea pot fi produse de viruși sau microbi care au infectat celula, de gene mutante din celulele canceroase sau de proteine ale microbilor fagocitați sau viruși care au ajuns în citoplasmă. Acesta este cazul microbilor care au evoluat pentru a evita moartea de fagocitoză și au dezvoltat metode, cum ar fi construirea porilor în vezicule, pentru a turna și turna produse în citosol. Un exemplu este Listeria monocytogenes, care produce o proteină, listeriolizina , capabilă să facă bacterii să iasă din vezicule. În alte cazuri, unii DC pot utiliza antigeni prezenți în vezicule (și, prin urmare, destinate MHC de clasa II) într-un fenomen cunoscut sub numele de prezentare încrucișată .
Odată ajuns în citoplasmă proteinele sunt degradate (de către proteazom , de proteaze specifice, cu reticulul endoplasmatic) în peptide mai mici, de dimensiuni ideale pentru legarea cu MHC de clasa I (o lungime de 8-11 aminoacizi). Următorul pas este transportul în reticulul endoplasmatic, unde moleculele MHC sunt prezente prin intermediul transportorului asociat cu procesarea antigenului TAP (Transporter Associated with Antigen Processing), specializat în transportul peptidelor de 8-16 aminoacizi. În lumenul RE TAP este asociat cu tapasin care îl apropie de moleculele MHC de clasa I goale permițând legarea cu peptida care între timp a fost adaptată în continuare de ERAP ( reticul endoplasmic amino-peptidază ). Odată ce legătura peptidă-MHC a avut loc, afinitatea cu tapasin se pierde și complexul MHC poate fi transportat la suprafața celulei (prin Golgi și sistemul de exocitoză). Peptida este esențială pentru succesul acestui ultim pas, deoarece singurele două lanțuri care alcătuiesc molecula MHC de clasa I (vezi structura MHC de clasa I ) sunt instabile și nu pot fi transportate ajungând să fie degradate de citosol.
Proteasome
Una dintre căile clasice de degradare în celule este proteazomul. Proteinele care trebuie eliminate sunt legate cu ubiquitina care le direcționează în proteazom, un complex proteic cu capacități proteolitice. Se pare că proteasomii mai complecși sunt implicați în calea MHC de clasa I decât cei utilizați în mod normal pentru degradarea proteinelor. Acestea sunt organite goale, cilindrice, cu o greutate de 1,5 kDa și constând din două inele α externe și două inele β interne. Inelele exterioare sunt structurale, în timp ce β1, β2 și β5 (3 din cele 7 subunități interne) au activitate proteolitică. Proteinele ubiquitinate sunt recunoscute de inelele exterioare ale proteazomului, își pierd structura pliată și sunt forțate să intre în tunelul organelor într-o formă derulată. Două subunități catalitice, numite LMP-2 și LMP-7 , sunt critice pentru funcția proteazomului și sunt codificate în aceeași regiune în care se găsesc genele pentru MHC. Aceștia degradează proteina antigenică în peptide scurte de 6-30 aminoacizi care posedă în mod caracteristic reziduuri hidrofobe sau bazice la capătul C-terminal. Expresia acestora este mărită de IFN-γ (o citokină secretată de limfocitele T activate și un puternic activator al macrofagelor).
Molecule MHC clasa II
Peptidele care se leagă cu moleculele MHC clasa II provin de la antigeni endocitați și, prin urmare, conținute în vezicule. Primul pas este legarea antigenului cu APC care determină fagocitoza acestuia. APC-urile au diverși receptori pe suprafața celulei (în mare parte o parte a imunității adaptive, cum ar fi receptorii de tip Toll ) care se leagă și provoacă internalizarea antigenului. În cadrul veziculelor, pH-ul acid activează proteaza catepsinele care degradează antigenii. Multe proteine sunt mai întâi legate de moleculele MHC și apoi tăiate în peptide. În interiorul macrofagelor și limfocitelor B există vezicule bogate în MHC clasa II numite compartimente MHC clasa II ' sau MIIC care joacă un rol esențial în prezentarea antigenului.
Moleculele MHC clasa II sunt sintetizate în reticulul endoplasmatic unde lanțurile α și β apar acolo. Deoarece numai legătura cu peptida stabilizează cele două lanțuri, pentru a permite MHC-urilor să ajungă la endozomi, acestea sunt legate de o anumită proteină numită lanț invariant (I i ) care ocupă spațiul rezervat antigenului. În acest fel, MHC nu poate lega peptidele din reticulul endoplasmatic care rămân libere pentru clasa MHC I. Următorul pas este transportul în vezicule esocitotiche care se fuzionează cu cele care conțin peptide (unde I i este degradat) cu legătura peptidă consecventă- MHC.
În special, I i este degradat de acțiunea acelorași catepsine prezente în veziculele care au găzduit antigenele, reducându-l la o secvență de 24 de aminoacizi numită peptidă invariantă asociată CLIP de clasa II (Peptida lanțului invariant asociat clasei II ). CLIP este la rândul său îndepărtat din HLA-DM cu structură similară moleculelor MHC și prezent în MIIC. HLA-DM ajută, de asemenea, la legarea de peptide și la scindarea lor eventuală odată complexată cu MHC.
Etapa finală este expunerea la suprafața celulei unde se pot lega limfocitele T CD4 + .
Prezentare încrucișată
Există o excepție de la defalcarea normală a peptidelor și MHC-urilor care le leagă: prezentare încrucișată sau amorsare încrucișată . Acesta constă în prezentarea de antigeni de origine extracelulară la limfocitele T CD8 + (și astfel legarea peptidelor de clasa I, mai degrabă decât de clasa II MHC). Aceasta este o abilitate unică a unor celule dendritice care le permite să activeze limfocitele T CD8 + chiar dacă antigenele au fost produse în celule incapabile să prezinte antigenul. După cum s-a menționat anterior, peptidele prezente în reticulul endoplasmatic se leagă doar la moleculele MHC de clasa I, deoarece cele din clasa a doua sunt ocupate de I i . În mod normal, fie peptidele intră în rețea prin TAP, fie veziculele care conțin MHC-II fuzionează cu endozomii. În prezentare încrucișată, unii endosomi se fuzionează cu reticulul endoplasmatic expunând moleculele MHC de clasa I la peptide care sunt văzute în mod normal doar de MHC-II, dar care se leagă de ele.
Importanță în răspunsul imun
Dezvoltarea a două căi MHC pentru procesarea antigenului permite creșterea eficienței răspunsului imun prin selectarea tipului de limfocit T, datorită caracteristicilor sale funcționale, care este cel mai bun pentru eliminarea agentului patogen. Limfocitele T CD8 + sunt specializate în uciderea directă a celulelor și, prin urmare, pot recunoaște antigenele prezentate de celulele infectate, în timp ce limfocitele T CD4 + susțin imunitatea umorală B și, prin urmare, sunt ideale pentru proteinele de origine extracelulară. Toate acestea sunt necesare, deoarece receptorii limfocitelor T sunt incapabili să recunoască originea peptidelor.
Mai mult, prelucrarea are o mare importanță pentru a selecta acei determinanți antigenici care leagă receptorii limfocitari cu cea mai mare afinitate. Proteinele antigenice pot avea nenumărați factori determinanți (sau epitopi), dar doar unii dintre aceștia au caracteristicile care permit legarea cu moleculele MHC. Acești epitopi sunt, de asemenea, numiți epitopi imunodominanți, iar expunerea lor ca peptide individuale servește pentru a instrui celulele T de care parte a antigenului se leagă pentru a le crește capacitatea de reacție.
Acțiune
Celulele APC, odată ce antigenul a fost încorporat, se îndepărtează de țesutul în care locuiesc și migrează către ganglionii limfatici , urmând un stimul chemotactic . În timpul acestei călătorii, acestea sunt supuse unei schimbări morfologice care le face mai potrivite pentru a-și îndeplini sarcina: celula retrage apendicele tentaculare citoplasmatice, dacă ar avea, și crește moleculele de membrană pentru interfața cu limfocitele T-helper. Între timp, antigenul este degradat de enzimele litice din lizozomii celulei, iar epitopii rezultați sunt introduși în locurile corespunzătoare ale MHC. Dacă antigenul este recunoscut de o celulă T și dacă stimularea și costimularea sunt suficiente, începe răspunsul imun.
Prezentarea antigenelor neproteice
Unele populații de limfocite T sunt capabile să recunoască antigene neproteice și fără restricție MHC. Exemple sunt limfocitele NKT și limfocitele γδ T. Limfocitele NKT leagă lipidele complexate cu CD1 , o moleculă similară cu MHC. CD1 exprimat pe membrană leagă lipidele, sunt endocitate și apoi revin pentru a fi exprimat pe suprafața celulei aparent fără a prelucra lipidele. Cells Celulele T pot recunoaște o mare varietate de antigene, inclusiv proteine și lipide, fără a fi nevoie să fie legate de MHC.
Notă
Bibliografie
- Abbas, Lichtman și Pillai, Imunologie celulară și moleculară , Milano, Elsevier, ediția a VII-a, 2012, ISBN 978-88-214-3270-5
- Abbas, Lichtman, Pillai, Imunologie celulară și moleculară , ELSEVIER, 2010, ISBN 8821431762
Elemente conexe
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere pe celula care prezintă antigen
