Cetuximab

Cetuximab
Numele IUPAC
Erbitux
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută	C 6484 H 10042 N 1732 O 2023 S 36
numar CAS	205923-56-4
DrugBank	DB00002
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Cetuximab , denumirea comercială Erbitux , este un anticorp monoclonal himeric himeric produs într-o linie celulară de mamifere (Sp2 / 0) prin tehnici de ADN recombinant, direcționat împotriva receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) și administrat prin picurare pentru tratamentul cancerului colorectal și a capului și gâtului cancer și, conform studiilor recente, și cancerul pulmonar cu celule mici . Descoperită de ImClone Systems, este distribuită în America de Nord de Bristol-Myers Squibb și în restul lumii de Merck Serono .

Indicații terapeutice și posologie

Cetuximab este indicat pentru: ^[1]
- tratamentul pacienților cu cancer colorectal metastatic cu expresie a receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) și a genei K-ras nemodificate ( de tip sălbatic ) în combinație cu chimioterapie în toate liniile terapeutice sau monoterapice la pacienții la care terapia cu oxaliplatină și irinotecan a eșuat și care sunt intoleranți la irinotecan;
- tratamentul pacienților cu carcinom cu celule scuamoase al capului și gâtului, în asociere cu radioterapia pentru boala local avansată sau în combinație cu chimioterapia pe bază de platină în boala recurentă și / sau metastatică.

Medicamentul se administrează o dată pe săptămână în toate indicațiile. Prima doză este de 400 mg pe m² de suprafață corporală. Toate dozele săptămânale ulterioare sunt de 250 mg / m² fiecare. Cu toate acestea, trebuie considerat că dozele menționate anterior variază în funcție de construcția pacientului. Se administrează intravenos cu filtrare în linie utilizând o pompă de perfuzie, picurare prin picurare sau pompă cu seringă. Pentru doza inițială, timpul recomandat de perfuzie este de 120 de minute. Pentru dozele săptămânale ulterioare, timpul recomandat de perfuzie este de 60 de minute. Viteza maximă de perfuzare nu trebuie să depășească 10 mg / min, echivalent cu 5 ml / min 2 mg / ml. Contraindicațiile legate de agenții chimioterapeutici utilizați în combinație sau cele legate de radioterapie trebuie examinate înainte de inițierea tratamentului combinat.

Eficacitate clinică

La pacienții cu cancer avansat și metastatic, obiectivele terapiei combinate includ reducerea dimensiunii tumorii pentru a face posibilă intervenția chirurgicală, prelungirea supraviețuirii, îmbunătățirea calității vieții, întârzierea progresiei bolii. S-a demonstrat că utilizarea unui medicament anti-EGFR crește rezultatele chimioterapiei în cancerul colorectal metastatic. ^[2] .

O meta-analiză recentă confirmă rolul stării mutaționale KRAS ca biomarker de răspuns farmacologic pentru tratamentul de primă linie cu anticorp monoclonal anti-EGFR în [cancer colorectal | cancer colorectal] (mCRC). Efectuată pe baza datelor a 845 de pacienți, studiate în două studii randomizate și controlate ulterioare (studiul CRIYSTAL și studiul OPUS), meta-analiza a arătat că, la pacienții cu mCRC cu gena KRAS nemutată (tip sălbatic KRAS), anti-EGFR mAb Ig1 (cetuximab) cu chimioterapie standard permite obținerea: o reducere cu 34% a riscului de progresie tumorală (SFP) permite dublarea răspunsului la terapie (OR) și îmbunătățește supraviețuirea generală (OS), comparativ cu pacienții tratat numai cu chimioterapie. Metaanaliza, prezentată la Congresul anual al societăților ECCO și ESMO din 2009 de către Vanm Cutsnen și colab, confirmă și întărește concluziile celor două studii CRYSTAL și OPUS cu privire la beneficiile semnificative obținute din adăugarea cetuximab la chimioterapie în tratamentul primar linia de pacient KRAS de tip sălbatic. ^[3]

Studiul CRYSTAL - randomizat, controlat, faza III la 1.198 pacienți - a evaluat eficacitatea și siguranța unei terapii de primă linie cu anticorpi monoclonali anti-EGFR, combinată cu chimioterapie standard. Dintre pacienții cu K-ras nemodificat (de tip sălbatic), tratamentul combinat a permis obținerea unei creșteri semnificative a ratei de răspuns și o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii egală cu 30% și o creștere semnificativă de 3, 5 luni în supraviețuirea mediană. ^[4]

Studiul OPUS - randomizat, controlat, faza II, la 337 de pacienți - a comparat eficacitatea și siguranța terapiei cu anticorpi monoclonali anti-EGFR în combinație cu chimioterapia standard, cu cele oferite numai de chimioterapie în tratamentul de primă linie.de cancer colorectal metastatic. Aproximativ 60% dintre pacienții care au primit terapie combinată au obținut un răspuns (comparativ cu 37% dintre pacienții tratați numai cu chimioterapie), riscul progresiei bolii a scăzut cu 43%, iar rata completă de rezecție tumorală a fost mai mare. pacienți tratați numai cu chimioterapie. ^[5]

Efecte secundare

Principalele efecte secundare ale cetuximab sunt reacțiile cutanate, care apar la mai mult de 80% dintre pacienți, hipomagneziemia (niveluri scăzute de magneziu în sânge), care se observă la mai mult de 10% dintre pacienți, și reacțiile legate de perfuzie, prezentând simptome ușoare până la moderate (inclusiv febră, frisoane, amețeli și dificultăți de respirație) la mai mult de 10% dintre pacienți și cu simptome severe la mai mult de 1% dintre pacienți.

Sunt posibile reacții alergice severe (pentru a evita ca pacientul să primească un antihistaminic și un corticosteroid), astfel încât pacientul trebuie ținut sub observație atentă în această etapă.

Mecanism de acțiune

Cetuximab este îndreptat în mod specific împotriva receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR). Căile de semnalizare dependente de EGFR sunt implicate în controlul supraviețuirii celulare, progresia ciclului celular, angiogeneza, migrația celulară și invazia / metastaza celulară. Cetuximab se leagă de EGFR (și nu de alți receptori aparținând familiei HER) cu o afinitate de aproximativ 5-10 ori mai mare decât cea a liganzilor endogeni, blocând astfel legarea cu acești liganzi și inhibând funcția însăși a receptorului. În absența cetuximabului, acesta din urmă ar activa gena KRAS, contribuind la creșterea proliferării, supraviețuirii și producției de factori pro-angiogenici. Cetuximab induce, de asemenea, internalizarea EGFR, ceea ce poate duce la subregularizarea EGFR în sine. În cele din urmă, Cetuximab are citotoxicitate mediată de celule dependentă de anticorpi, deoarece direcționează celulele imune efectoare citotoxice către celulele tumorale care exprimă EGFR. Mutațiile genei K-ras în anumite „puncte fierbinți” (în principal codonii 12 și 13, dar în ultimii ani 61 și 146 atrag, de asemenea, mult interes) implică activarea constitutivă a proteinei K-ras independent de semnalele EGFR. Din acest motiv, la pacienții cu cancer colorectal metastatic, se recomandă căutarea stării mutaționale a genei K-ras, cu un test special K-ras , într-un laborator competent care utilizează o metodă validată de analiză, înainte de testare. decideți tratamentul cu cetuximab. Starea KRAS a fost recunoscută ca predictor pentru tratamentul cu cetuximab în 4 dintre studiile controlate randomizate.

Efecte farmacodinamice

Atât în experimentele in vitro, cât și in vivo , cetuximab inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor tumorale care exprimă EGFR uman. De asemenea, inhibă producerea de factori angiogenici de către celulele tumorale in vitro și blochează migrarea celulelor endoteliale. In vivo, cetuximab inhibă expresia factorilor angiogeni de către celulele tumorale și determină o reducere a neo-vascularizării și metastazei tumorale.

Proprietăți farmacocinetice

Cetuximab la o doză inițială de 400 mg / ^m2 de suprafață corporală, are un volum mediu de distribuție aproximativ egală cu spațiul vascular (2,9 l / m ^2, cu un interval de 1,5 până la 6,2 l / m²). Cmaxul mediu (± deviația standard) este de 185 ± 55 micrograme pe ml. Clearance-ul mediu a fost de 0,022 l / h pe m² de suprafață corporală. Cetuximab are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare lung, cuprins între 70 și 100 de ore la doza de întreținere.

Farmacogenetică

Recent EMEA a actualizat prospectul medicamentului, făcând referire expresă la importanța oricărei mutații KRAS în răspunsul la medicament: „Erbitux / Cetuximab este utilizat la pacienții ale căror celule tumorale au la suprafață o proteină numită receptor al factorului de creștere. (EGFR) și conțin o genă „de tip sălbatic” (nemutată) numită „KRAS”. Erbitux este indicat în asociere cu alte medicamente anticanceroase sau singur dacă tratamentul anticancer anterior cu oxaliplatină și irinotecan nu a răspuns și pacientul nu este capabil a primi irinotecan ". ^[6]

Trebuie remarcat faptul că, deși o bună parte a mutațiilor sunt înregistrate pe codonii 12 și 13 ai genei, există alte câteva „puncte fierbinți” ^[7] care implică activarea constitutivă a proteinei KRAS independent de semnalele EGFR și, prin urmare, o lipsă de răspuns.la tratament.

Prin urmare, este necesar să se supună pacientul la o examinare exactă a posibilului statut mutațional al KRAS la un laborator competent care utilizează o metodă de analiză validată și posibil certificată CE-IVD.

Notă

Bibliografie

• Frank Ashall, Marile descoperiri științifice , Armando Editore, 1999, pp. 245-, ISBN 978-88-7144-949-4 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman și Shiv Pillai, imunologie și celule moleculare , Elsevier Ltd., 2010, pp. 79-, ISBN 978-88-214-3176-0 .
• data de acces Abul K. Abbas și Andrew H. Lichtman, Bazele imunologiei , Elsevier Ltd., 2006, pp. 70-, ISBN 978-88-85675-85-8 .
• data de acces Humphrey P. Rang, Maureen M. Dale și James M. Ritter, Farmacologie , Elsevier Ltd., 2008, pp. 778-, ISBN 978-88-214-3023-7 .
• Enzo Bean, Immunoematologia , Mediserve Ltd., 2007, pp. 16-, ISBN 978-88-8204-135-9 .
• Paul Larizza, Tratat de medicină internă , Piccin, 2005, pp. 909-, ISBN 978-88-299-1721-1 .
• Angelo Sghirlanzoni, Tratamentul tulburărilor neurologice , Springer, 3 aprilie 2010, pp. 113-, ISBN 978-88-470-1119-9 .
• Thomas C. King, Patologie , Elsevier Ltd., 2008, pp. 156-, ISBN 978-88-214-3019-0 .
• (EN) whqlibdoc.who.int (depus de „Url-ul original 16 octombrie 2009).
• (EN) Marie A. Simmons, Anticorpi monoclonali: noi cercetări , Nova Publishers, 2005, ISBN 978-1-59454-247-3 .
• (EN) An Zhiqiang, anticorpi monoclonali terapeutici: de la bancă la clinică , John Wiley și Sons, 8 septembrie 2009, ISBN 978-0-470-11791-0 .
• (EN) James W. Goding, Anticorpi monoclonali: principii și practică: producerea și aplicarea anticorpilor monoclonali în biologia celulară, biochimie și imunologie , Academic Press, 1996, ISBN 978-0-12-287023-1 .
• (EN) Steve Shire, Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufacturing , Springer, aprilie 2009, ISBN 978-0-387-76642-3 .

Cetuximab

• Achille Patrizio Caputi și Giuseppina Fava, Droguri și parametri chimico-clinici , SEEd, pp. 202–, ISBN 978-88-89688-50-2 .
• Gianni Bonadonna, Gioacchino Robustelli Della Cuna și Pinuccia Valagussa, Medicină oncologică. Cu CD-ROM , Elsevier srl, 2007, pp. 679–, ISBN 978-88-214-2814-2 .
• ( EN ) Boris R. Minev, Managementul cancerului la om: chimioterapie, terapie biologică, hipertermie și măsuri de sprijin , Springer, 12 noiembrie 2010, pp. 251–, ISBN 978-90-481-9703-3 .
• ( EN ) Robert O. Dillman, Principiile bioterapiei cancerului , Springer, iulie 2009, pp. 357–, ISBN 978-90-481-2277-6 .
• ( EN ) M. Wasif Saif, Malignități gastrointestinale , Editura Demos Medical, 31 martie 2010, pp. 23–, ISBN 978-1-933864-90-7 .
• ( EN ) Ronald M. Bukowski, Carcinomul cu celule renale: ținte moleculare și aplicații clinice , Springer, 3 martie 2009, pp. 290–, ISBN 978-1-58829-737-2 .

Alte proiecte

• Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre Cetuximab

linkuri externe

• Merck Serono , pe merckserono.it .
• Proiect Kopernico pe proiectokopernico.it. Adus la 23 decembrie 2009 (arhivat din original la 17 martie 2013) .
• Detectarea mutațiilor genei KRAS , pe kras.diatechfarmacogenetica.it .

Portalul chimiei

Portalul Medicinii