Curent amuzant
Curentul amuzant (sau canalul amuzant , sau I f , sau I K f , sau curentul celulei stimulatorului cardiac ) se referă la un curent electric transmembranar din inimă .
Descris pentru prima dată la sfârșitul anilor 1970 în fibrele Purkinje și miocitele sinoatriale, curentul celular „amuzant” al căii cardiace (I f ) a fost apoi studiat și caracterizat pe larg și rolul său în geneza ritmului cardiac a făcut obiectul studiului. [1] [2] [3]
Curentul „amuzant” sau „stimulator cardiac” este exprimat în celulele cardiace care prezintă activitate electrică spontană, cum ar fi nodul sinoatrial (calea naturală a inimii), nodul atrioventricular (AVN) și celulele Purkinje ale țesutului conducător. Un element deosebit de neobișnuit, curentul „amuzant” este un curent format dintr-un flux lent amestecat de sodiu (în) și potasiu (în afara), a cărui direcție netă este spre interiorul celulei, cu intensitatea I mai mare pentru valorile membranei potențial între -60 / -70 mV și -40 mV. Când la sfârșitul potențialului de acțiune membrana celulelor nodului sinusal se repolarizează sub pragul curentului I f (aproximativ -40 / -50 mV), curentul „amuzant” este activat și depolarizarea diastolică (DD); prin acest mecanism, curentul „amuzant” controlează frecvența activității spontane a miocitelor sinoatriale și, prin urmare, ritmul cardiac .
O altă caracteristică singulară a curentului I f este că este activat și de nucleotide ciclice, astfel încât adenozin monofosfatul ciclic (AMPc) se leagă direct de canalul f și crește probabilitatea ca acesta să se deschidă, menținând activarea canalului pentru valori mai pozitive. potențialului membranei , făcând astfel depolarizarea diastolică mai devreme și crescând viteza acesteia. [4] Dependența de AMPc are o importanță fiziologică deosebită, deoarece tonusul autonom al inimii afectează concentrația acestui metabolit. Într-adevăr, stimularea simpatică crește concentrația intracelulară a AMPc, în timp ce stimularea parasimpatică reduce concentrația intracelulară a AMPc (Fig. 1).
Un curent similar, etichetat I h , a fost descris și în diferite tipuri de neuroni, unde are o varietate de funcții, inclusiv controlul descărcărilor ritmice, reglarea excitabilității neuronale, transducția semnalelor senzoriale, plasticitatea sinaptică și altele.
A fost numit curent „amuzant” deoarece este activat prin hiperpolarizare, o caracteristică neobișnuită pentru canalele de sodiu. [ fără sursă ]
Determinanții moleculari ai curenților de stimulator cardiac aparțin familiei de canale ciclate cu nucleotidă ciclică activată prin hiperpolarizare (HCN, vezi canale HCN ), dintre care sunt cunoscute 4 izoforme (HCN1-4). Pe baza secvenței lor, canalele HCN sunt clasificate ca membri ai superfamiliei canalelor K + (Kv) cu tensiune sau a canalelor CNG . [3] [5]
Importanța în practica clinică
Datorită importanței sale în geneza impulsului în celulele căii nodului sinusal și a centralității sale în reglarea ritmului cardiac , canalele f devin ținta controlului farmacologic al ritmului cardiac. Mai multe molecule, numite „medicamente bradicardice” funcționează prin inhibarea specifică a canalului f. [3] Ivabradina este cel mai specific și selectiv inhibitor al canalului I f și din această familie este singurul membru în prezent pe piață pentru tratamentul farmacologic al anginei pectorale la pacienții cu ritm sinusal normal și contraindicație sau intoleranță la beta - blocante . Un studiu recent a demonstrat, de asemenea, că inhibarea canalului „amuzant” este utilă în reducerea incidenței evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boli cardiace ischemice și frecvența cardiacă ≥70 bpm. [6] [7]
S-a demonstrat că modificările genetice ale canalelor HCN4 (corelatul molecular al canalului f al celulelor nodului sinoatrial ) sunt asociate cu tulburări ale ritmului cardiac la om. De exemplu, o mutație congenitală a unui reziduu de aminoacizi în CNBD din domeniul proteinei HCN4 (S672R) este asociată cu bradicardie sinusală congenitală. [8] Studiile in vitro indică faptul că mutația S672R determină deplasarea heterozigoților cu 5 mV către potențiale mai negative ale activării canalului HCN4, efect similar cu cel al stimulării parasimpatice.
Stimulatoare cardiace biologice, în general înțelese ca celule capabile să genereze un ritm spontan atunci când sunt injectate în țesuturi inerte, reprezintă un instrument potențial pentru a depăși limitările stimulatoarelor electronice. Una dintre strategiile de a genera un stimulator cardiac biologic este de a implanta celule în miocard care sunt în mod natural capabile să genereze un ritm spontan sau tratate cu tehnici de inginerie genetică pentru a face posibilă expresia canalului amuzant. În acest sens pot fi utilizate diferite tipuri de celule stem. [5]
Notă
- ^ Brown, HF, DiFrancesco, D., Noble, SJ (1979). Cum accelerează adrenalina inima? Natura, 280, 235-236.
- ^ DiFrancesco, D., Ojeda, C. (1980). Proprietățile curentului i f în nodul sino-atrial al iepurelui comparativ cu cele ale iK curent, în fibrele Purkinje. Jurnalul de fiziologie, 308, 353-367.
- ^ a b c Baruscotti, M., Bucchi, A., DiFrancesco, D. (2005). Fiziologia și farmacologia curentului stimulatorului cardiac („amuzant”). Farmacologie și terapie, 107, 59-79.
- ^ DiFrancesco, D., Tortora, P. (1991). Activarea directă a canalelor de stimulator cardiac de către AMP ciclic intracelular. Natura, 351, 145-147.
- ^ a b Barbuti, A., Baruscotti, M., DiFrancesco, D. (2007). Curentul stimulatorului cardiac: de la elementele de bază la clinici. Jurnalul de electrofiziologie cardiovasculară, 18, 342-347.
- ^ Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators (2008) Ivabradina pentru pacienții cu boală coronariană stabilă și disfuncție sistolică ventriculară stângă (BEAUTIFUL): un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet. 372 (9641): 807-16.
- ^ Beautiful Study Group, Ferrari R, Ford I, Fox K, Steg PG, Tendera M. (2008) Studiul FRUMOS: studiu randomizat al ivabradinei la pacienții cu boală arterială coronariană stabilă și disfuncție sistolică a ventriculului stâng - caracteristici de bază ale populației studiate . Cardiologie.110 (4): 271-82.
- ^ Milanesi, R., Baruscotti, M., Gnecchi-Ruscone, T., DiFrancesco, D. (2006). Bradicardie sinusală familială asociată cu o mutație în canalul stimulatorului cardiac. The New England Journal of Medicine, 354, 151-157.
Bibliografie
- DiFrancesco D, Tortora P., Activarea directă a canalelor de stimulator cardiac de către AMP ciclic intracelular. , în natură. , vol. 351, 1991, pp. 145–7, DOI : 10.1038 / 351145a0 , PMID 1709448 .
- DiFrancesco D, Caracterizarea canalelor de stimulator cardiac unic în celulele nodului sino-atrial cardiac , în natură. , vol. 324, 1986, pp. 470–3, DOI : 10.1038 / 324470a0 , PMID 2431323 .
- DiFrancesco D, canale amuzante în controlul ritmului cardiac și al modului de acțiune al blocanților selectivi. , în Pharmacol Res , vol. 53, nr. 5, 2006, pp. 399–406, DOI : 10.1016 / j.phrs.2006.03.006 , PMID 16638640 .
- Barbuti A, DiFrancesco D., Controlul ratei cardiace prin canale „amuzante” în sănătate și boală. , în Ann NY Acad Sci , vol. 1123, 2008, pp. 213–23, DOI : 10.1196 / analele . 1420.024 , PMID 18375593 .
- Baruscotti M, Bucchi A, Difrancesco D., Fiziologia și farmacologia stimulatorului cardiac („amuzant”) curent. , în Pharmacol Ther , vol. 107, nr. 1, 2005, pp. 59-79, DOI : 10.1016 / j.pharmthera . 2005.01.005 , PMID 15963351 .
- Milanesi R, Baruscotti M, Gnecchi-Ruscone T, DiFrancesco D., Bradicardie sinusală familială asociată cu o mutație în canalul cardiac al stimulatorului cardiac. , în N Engl J Med , vol. 354, nr. 2, 2006, pp. 151–157, DOI : 10.1056 / NEJMoa052475 , PMID 16407510 .
- Barbuti A, Crespi A, Capilupo D, Mazzocchi N, Baruscotti M, DiFrancesco D., Compoziție moleculară și proprietăți funcționale ale canalelor f în celulele pacemaker derivate din celule stem embrionare murine. , în J Mol Cell Cardiol , voi. 46, nr. 3, 2008, pp. 343–51, DOI : 10.1016 / j.yjmcc.2008.12.001 , PMID 19135060 .
- Barbuti A, Crespi A, Capilupo D, Mazzocchi N, Baruscotti M, DiFrancesco D., Compoziție moleculară și proprietăți funcționale ale canalelor f în celulele pacemaker derivate din celule stem embrionare murine. , în J Mol Cell Cardiol , voi. 46, nr. 3, 2008, pp. 343–51, DOI : 10.1016 / j.yjmcc.2008.12.001 , PMID 19135060 .
- Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D, blocul curent dependent de canalul nodului sino-atrial de iepure I (f) de ivabradină. , în J Gen Physiol , vol. 120, n. 1, 2002, pp. 1-13, DOI : 10.1085 / jgp.20028593 , PMID 12084770 .
- Accili E, Proenza C, Baruscotti M, DiFrancesco D, De la curent amuzant la canalele HCN: 20 de ani de excitație. , în News Physiol Sci , vol. 17, pp. 32-7, PMID 11821534 .
