Distrofia musculară a membrului-centurii 1F - LGMD1F

Această intrare sau secțiune despre medicamente nu este încă formatată conform standardelor . Contribuiți la îmbunătățirea acestuia în conformitate cu convențiile Wikipedia . Urmați sfaturile de proiectare de referință .

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Distrofia musculară 1F Girdle , cunoscută și sub numele de LGMD1F este o boală rară cauzată de mutația genei TNPO3 , care produce o disfuncție a proteinei transportoare 3 . Cauza sa a fost necunoscută până când grupul de cercetare format din prof. C. Angelini, dr. E. Peterle, dr. M. Fanin de la Universitatea din Padova, dr. G. Cenacchi de la Universitatea din Bologna și prof. V Nigro de la TIGEM (Telethon Institute of Genetics and Medicine) din Napoli (în prezent profesor titular de genetică la Vanvitelli), în 2013 a identificat o microdelecție în codonul stop al genei TNPO3 care implică o extensie de 15 aminoacizi suplimentari în proteina transportoare 3 , iar acest lucru explică și natura dominantă a bolii.

Epidemiologie și note istorice

Această formă de distrofie a fost descrisă acum mai bine de 20 de ani într-o familie spaniolă de peste opt generații, cu aproximativ 200 de membri afectați care trăiesc în Spania (Murcia, Alicante, Valencia, Castellon, Huelva, Barcelona) și Italia. Deocamdată, această formă rară de distrofie musculară a fost găsită doar în această familie numeroasă, la nivel mondial, dar cercetătorii cred că cunoașterea cauzei genetice a acestei boli ar putea facilita detectarea altor cazuri (Gamez și colab., 2000)

Etiologie

Distrofia centurii LGMD1F este o boală genetică cu transmisie autozomală dominantă și cu penetrare ridicată. Recent s-a raportat că baza genetică se află într-o mutație a genei care codifică transportorul 3 (TNPO3) . Această mutație constă într-o ștergere a adeninei în codonul stop TAG (c.2771del) care generează o schimbare în faza de citire și se obține o proteină mutantă mai lungă decât forma normală (Melià et al, 2013). Studiile ulterioare au arătat că atât la pacienți, cât și la persoanele sănătoase, există două izoforme ale genei TNPO3 care includ exonul 22. Izoforma A include și exonul 23 care se află în regiunea netradusă, deoarece este situat în aval de codonul stop și capetele izoformei B în exonul 22. Astfel, în condiții normale, ambele izoforme dau naștere aceleiași proteine. Cu toate acestea, la pacienții cu LGMD1F , la care codonul stop al exonului 22 este mutat, izoformele dau naștere la două proteine ​​mutante diferite. Isoforma A generează o proteină cu 15 aminoacizi mai lungă și B conține 95 de aminoacizi suplimentari la regiunea C-terminală a proteinei (Torella și colab., 2013). Locusul cromozomial pentru această distrofie musculară autosomală dominantă a fost identificat la 7q32.1-32.2 , între markerii D7S1822 și D7S2519, conținând 66 de gene (Melià et al, 2013).

Patogenie

Transportina 3 este un membru al superfamiliei importinelor care importă numeroase proteine ​​în nucleul celular. Acestea includ proteine ​​bogate în serină-arginină implicate în reglarea splicingului alternativ (Kataoka și colab., 1999; Lai și colab., 2000). S-a raportat că proteina mutantă, în loc să fie asociată cu nucleul, se găsește în citoplasmă și, prin urmare, nu își poate îndeplini funcția normală (Melià și colab, 2013; Torella și colab, 2013). Prin urmare, se așteaptă ca pacienții să dezvolte defecte în modelele alternative de îmbinare a anumitor transcrieri. Cu toate acestea, modificările moleculare pe care le implică această mutație în ceea ce privește aceste aspecte și alte aspecte nu au fost încă descrise în mod clar. Gena TNPO3 a fost identificată prin silențiere ARNi la nivelul întregii genomuri ca un factor dependent de HIV, necesar pentru infecția cu HIV1 într-o etapă între transcrierea inversă și integrarea HIV în celulele umane. Proteina mediază importul nuclear al complexului de pre-integrare HIV prin legarea integrazei virale în celule care se divid și care nu se divid. CTD-ul genei TNPO3 pare a fi necesar pentru interacțiunile cu integraza HIV1, prin urmare, extinderea anormală a domeniului CTD poate interfera cu funcția sa de transport. (Melià și colab., 2013)

Relația cu HIV

Această boală rară a câștigat importanță nu numai datorită descoperirilor recente în neurologie, ci și datorită HIV, deoarece proteina transportor 3 este crucială în procesul de importare a virusului imunodeficienței umane (HIV) în nucleul celular. Persoanele afectate de LGMD1F sunt imune la SIDA, cea mai mare pandemie din istorie. (Melià et al, 2013) Această legătură a asigurat că activitatea echipei prof. Angelini a fost combinată cu studiile efectuate de grupurile de cercetare ale spitalului. , Barcelona, ​​Institutul de Cercetare La Fe, Valencia (ISS - La Fe), Departamentul de Neurologie al Universității Columbia din New York (SUA), Departamentul de Patologie al Spitalului Universitar Meixoeiro, Vigo și Institutul Carlos III , Madrid și alții, au luat o întorsătură semnificativă pentru realizarea uneia dintre principalele provocări actuale: un vaccin împotriva SIDA. Studiile experimentale au arătat că această mutație acționează natural ca un vaccin, prevenind replicarea virusului HIV. ^[1]

Cercetare

În lumina acestor constatări, mai multe grupuri de cercetare privind bolile neuromusculare și SIDA s-au reunit pentru a întreprinde un macro-proiect menit să descopere mecanismele care determină protecția împotriva SIDA și patogeneza miopatiei LGMD1F pentru a dezvolta un tratament eficient pentru ambele. În plus, având în vedere raritatea și complexitatea acestui tip de distrofie musculară, cercetătorii spun că găsirea unui remediu pentru cei afectați ar putea aduce beneficii celor care suferă de multe alte afecțiuni similare. Va fi nevoie de multe studii de cercetare, cu finanțarea lor consecventă, deoarece în prezent, dacă proteina transportor mutant 3 ar fi inoculată direct într-un pacient cu SIDA, ar putea opri HIV, dar ar putea provoca distrofia LGMD1F la acești oameni. Din acest motiv, dr. Juan Jesus Vilchez, care conduce grupul de cercetare privind patologiile neuromusculare și Ataxia al Institutului de cercetare al spitalului La Fe din Valencia, nu îndrăznește să ofere cronologii privind rezultatele și posibilele evoluții ale unei forme de vaccin.

Anatomie patologică

Biopsiile musculare efectuate la pacienți prezintă atrofie difuză a fibrelor musculare, care evoluează în timp, cu modificări miopatice cronice, zone citoplasmatice bazofile, autofagozomi și acumularea de proteine ​​miofibrilare și citoscheletale. Rezultatele morfologice musculare arată o variabilitate crescută a dimensiunii fibrelor și a vacuolelor pozitive cu fosfatază acidă. Imunofluorescența pentru desmin, miotilină, P62 și LC3 arată o acumulare de miofibrile, agregate de proteine ​​din lanțul ubiquitinei și autofagozomi (Cenacchi și colab., 2012).

Tablou clinic

Vârsta de debut variază între 2 și 35 de ani. Se caracterizează atât prin hipotrofie proximală a membrelor superioare și inferioare, cât și prin mușchii gambei. Ulterior, această slăbiciune se răspândește la restul mușchilor. În cazuri grave, pacientul poate necesita un scaun cu rotile și ventilație pe timp de noapte. De obicei duce la deces prin compromiterea funcțiilor pulmonare, în ciuda caracteristicilor clinice foarte variabile în funcție de fenotip. Sunt de asemenea evidențiate disfagia, scolioza, arahnodactilia și insuficiența respiratorie.

Tratament

În prezent, singurul tratament disponibil pentru combaterea acestei boli este simptomatic.

Notă

Bibliografie

• ( ES ) Ossorio, C. (2015). Descrieți cauza genetică a distrofiei musculare 1F a cinturilor dominante. Adus de la: https://web.archive.org/web/20150924020344/http://www.gacetamedica.com/noticias-medicina/2013-04-19/especializada/describen-la-causa-genetica-de-la -dystrophy-muscular-dominant-de-cinturas-1f / page.aspx? idart = 745460 .
• (EN) Fanin, M.; Peterle, E.; Fritegotto, C.; Nigro, V. și Angelini, C. și colab. (2014). Penetranță incompletă în LGMD1F. Publicat online 00 Luna 2014 în Biblioteca online Wiley (wileyonlinelibrary.com). DOI 10.1002 / mus.24539
• ( EN ) Nigro, V. y Savarese, M. (2014). Baza genetică a distrofiilor musculare ale membrelor-centurii. Acta Myologica • 2014; XXXIII: p. 1-12
• ( EN ) Angelini, C.; Peterle, E.; Fanin, M.; Cenacchi, G y Nigro, V. (2013). P.5.10 Modificări clinice și ultrastructurale ale transportinopatiei. Rezumate / Tulburări neuromusculare 23 738-852
• ( EN ) Ortolano, O; Vilchez, JJ; Gamez, J.; Andreu, AL; Marti, R. și colab. (2013) P.5.12 O mutație în TNPO3 cauzează LGMD1F și o patologie nucleară caracteristică. Rezumate / Tulburări neuromusculare 23 738-852
• ( ES ) Mezquita, E. (2013). Distrofia musculară și alterarea proteinelor sida comparten. Adus de la: http://www.dmedicina.com/enfermedades/2013/05/14/distrofia-muscular-sida-comparten-alteracion-proteica-29965.html
• Telethon Institute of Naples. (2013). Distrofia centurii, Teletonul descoperă gena responsabilă de patologia rară. Adus de la: http : // www . Osservatoriomalattierare.it/telethon/4015-distrofia-dei-cingoli-telethon-scopre-il-gene-responsabile-della-rara-patologia
• ( ES ) SINC. (2013). Descoperit el genul cauzal al unei forme dominante a distrofiei musculare a cinturilor. Adus de la: http://www.agenciasinc.es/Noticias/Descubierto-el-gen-causante-de-una-forma-dominante-de-la-distrofia-muscular-de-cinturas
• ( EN ) Torella A, Fanin M, Mutarelli M, Peterle E, Del Vecchio Blanco F, și colab. (2013). Secvențierea următoarei generații identifică Transportin 3 ca genul cauzal pentru LGMD1F. PLOS ONE 8 (5): e63536. doi: 10.1371 / journal.pone.0063536.
• ( EN ) Peterle, E.; Faning, M.; Víchez, JJ; Nigro, V; Angelini, C. și colab. (2013) .. Fenotip clinic, RMN muscular și patologia musculară a LGMD1F. J Neurol 260: 2033–2041
• ( EN ) Vílchez, JJ; Gámez, J.; Palenzuela, Ll.; Andreu, A.; Navarro, C.; Martí, R. și colab. (2013). Distrofia musculară a membrului-centurii 1F este cauzată de o microdelecție în gena transportin 3. Creier. Un jurnal de neurologie: 136; 1508–1517
• ( EN ) Angelini, C.; Peterle, E.; Fanin, M.; Cenacchi, G. și Nigro, V. (2013). Distrofia musculară a membrului-centurii și miopatia moștenită Distrofia musculară a membrului-centurii 1F: studiu clinic, molecular și ultrastructural (P07.032)
• ( EN ) Angelini, C.; Peterle, E.; Fanin, M.; Cenacchi, G.; Papa, V. și colab. (2012). Modificări ultrastructurale în LGMD1F. 2012 Societatea japoneză de neuropatologie. doi: 10.1111 / neup.12003
• ( EN ) Savarese, M; Torella, A.; Mutarelli, M; Dionisi, M.; Giugliano, T. și colab. (2012). Aplicațiile de secvențiere de generație următoare DO3 sunt pregătite pentru diagnosticul genetic al distrofiilor musculare. Rezumate / Tulburări neuromusculare 22 (2012) 804-908.
• ( EN ) Angelini, C.; Fanin, M, y Peterle, E. (2012). Noi indici RMN cantitativi utili pentru investigarea bolilor musculare. Padova, IT.
• Angelini, C.; Fanin, M, y Peterle, E. (2012). P 115. Identificarea noilor gene implicate în distrofiile musculare ale membrelor-centurii prin matrice și secvențierea următoarei generații (ngs). Padova, IT.
• ( EN ) Cenacchi, G.; Peterle, E.; Tarantino, V.; Papa, M. Angelini, C. și colab. (2011). Lucrările celui de-al XI-lea Congres al Asociației Italiene de Miologie. Acta Myologica • 2011; XXX: p. 168. Cagliari.
• ( EN ) Andreu, AL; Palenzuela, L.; Gámez, J.; Bonilla, E.; Hirano, M. și colab. (2003). O nouă distrofie musculară autozomală dominantă a membrului-centurii (LGMD 1F) se aplică la 7q32.1-32.2. Adus de la: http://www.neurology.org/content/by/year/2001 .
• (RO) Gamez, J.; Navarro, C,; Andreu, AL; Fernandez, JM; Palenzuela, L. și colab. (2000). Distrofia musculară autozomală dominantă a membrului-brâului. Adus de la: http://www.neurology.org/content/by/year/2001 .

linkuri externe

• OMIM - Moștenirea mendeliană online în om , pe omim.org .
• Orphanet , pe orpha.net .
• Asociația cucerind Escalones , pe conquistandoescalones.org .

Portal Medicină : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de medicină