Albinism ocular de tip 1

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Această intrare va fi wikificată
Această intrare sau secțiune despre medicamente nu este încă formatată conform standardelor .
Contribuiți la îmbunătățirea acestuia în conformitate cu convențiile Wikipedia . Urmați sfaturile de proiectare de referință .
Această intrare este orfană
Această intrare referitoare la medicină este orfană , ceea ce înseamnă că nu există legături de intrare din alte intrări .
Introduceți cel puțin unul relevant și non-generic și eliminați avertismentul. Urmați sfaturile de proiectare de referință .

Albinismul ocular de tip 1 (OA1) este cel mai frecvent tip de albinism ocular, cu o rată de prevalență de 1: 50.000. [1] [2] Este o tulburarerecesivă ereditară clasică mendeliană de tipX în care epiteliul pigmentar al retinei nu are pigment în timp ce părul și pielea par normale. [3] [4] Deoarece este de obicei o tulburare legată de X, apare mai ales la bărbați, în timp ce femelele sunt purtătoare, cu excepția cazului în care sunt homozigote. [5] În gena Oa1 au fost identificate aproximativ 60 de mutații, inserții și ștergeri fără sens și fără sens. Mutațiile din OA1 au fost legate de glicozilarea defectă și, prin urmare, de transportul intracelular necorespunzător. [6]

Mai este numit „sindromul Nettleship-Falls” după descoperitorii Edward Nettleship și Harold Francis Falls.

semne si simptome

Reducerea acuității vizuale este însoțită de mișcări oculare involuntare numite nistagmus . Astigmatismul este o afecțiune în care apare o eroare de refracție semnificativă. De asemenea, ochii albini oculari se încrucișează, o afecțiune numită „ochi leneși” sau strabism . Deoarece este foarte puțin pigment prezent, irisul devine translucid și reflectă lumina. Apare verde până la roșu albăstrui. Cea mai importantă parte a ochiului, fovea care este responsabilă pentru vederea acută, nu se dezvoltă corect, indicând posibil rolul melaninei în stadiile de dezvoltare ale ochiului. Unii indivizi afectați pot dezvolta, de asemenea, fotofobie / fotodisforie. Toate aceste simptome se datorează lipsei de pigmentare în retină. De asemenea, la un ochi albino ocular, nervii din partea din spate a creierului pot să nu urmeze modelul obișnuit de rutare. Într-un ochi albinos, mai mulți nervi traversează din partea din spate a ochiului către partea opusă a creierului, în loc să meargă pe ambele părți ale creierului, ca într-un ochi normal. [7] Un ochi albinos apare de culoare roz albăstrui, fără nicio pigmentare, spre deosebire de un ochi normal. Femeile purtătoare au regiuni de hipo și hiperpigmentare datorate inactivării X și transiluminării parțiale a irisului și nu prezintă alte simptome experimentate de cei cu OA1. [8] [9]

Biologie moleculara

Gena Oa1 umană a fost identificată prin clonarea pozițională. Are o lungime de 40 kb și se află pe Xp22.3-Xp22.2. [5] [10] Ulterior, a fost identificat și clonat și un omolog de șoarece cu gena Oa1 umană. Codificare pentru o proteină lungă de 404 aminoacizi cu până la trei potențiale situri de glicozilare. S-a constatat că transcripția se exprimă foarte bine în epiteliul și pielea pigmentului retinian și într-o măsură mult mai mică în creier și glandele suprarenale.

Mutațiile din Oa1 au fost bine caracterizate și studiate folosind diverse tehnici, cum ar fi analiza Southern blot , polimorfismul conformației monocatenare și analiza secvenței. [11] S-a raportat că majoritatea acestor mutații apar în N-terminal și puține în regiunile trans-membranare, dar foarte rar în citoplasma C-terminală foarte conservată. Populațiile aparținând diferitelor grupuri etnice au fost analizate pe larg și a fost creată o bază de date care înregistrează detaliile mutațiilor legate de OA1. [12] Până în prezent au fost raportate un total de 25 mutații fără sens, 2 nonsens, 9 frameshift și 5 mutații splice. [10] În plus față de aceste mutații, mai multe deleții apar și la unul sau mai mulți exoni ai genei Oa1 , în special la exonul 2. Se presupune că aceste deleții se datorează traversării inegale datorită prezenței regiunilor Alu adiacente. În unele cazuri, întreaga genă Oa1 este eliminată împreună cu alte gene adiacente. Au fost detectate, de asemenea, multe polimorfisme diferite, în principal în intronul 1.

Controlul specific al țesutului al transcrierii Oa1 are loc printr-o regiune E-box lungă de 617bp legată de Mitf. [13] S-a demonstrat că Mitf reglează expresia multor gene melanosomale, cum ar fi TYR și TRP-1, prin motivul E-box (CATGTG). Vetrini și colab. au folosit vectori adenovirali pentru a studia specificitatea țesutului transcripției Oa1 prin Mitf și au observat că această reglare este conservată în gena Oa1 umană. [14]

Albinism

Termenul de albinism [L. albus înseamnă „alb”] se referă la un grup eterogen de tulburări congenitale în biogeneza pigmentului melaninei . Procesul de pigmentare poate fi afectat într-unul sau mai multe moduri din cauza mutațiilor. Acest lucru se poate datora fie lipsei migrației melanocitelor în viața embrionară, fie unei mutații a enzimelor implicate în biosinteza melaninei sau datorită unei mutații a genelor care reglează degranularea melaninei.

Albinismul se poate manifesta ca oculocutanat (OCA) sau numai ocular (OA). Există cel puțin zece tipuri diferite de OCA și patru tipuri de OA. [2] [11] OCA se referă la un grup de tulburări autozomale recesive în care melanina este redusă sau chiar absentă, ducând la o piele palidă cu risc crescut de cancer de piele. OCA1 este cauzat de mutații ale genei tirozinazei care îi afectează activitatea catalitică sau sintetică. [15] OCA2 este o afecțiune în care gena TYR nu este mutată, dar polipeptida P este. Defectele mutaționale ale proteinei TRP-1 duc la OCA3.

Albinismul ocular rezultă din defecte ale sistemului melaninei, care pot rezulta din defecte ale receptorului OA1 sau din mutații ale genei Tyr sau ale transportorului P. [15]

Structura proteinei OA1

Produsul genei Oa1 uman a fost identificat inițial ca o proteină de 60kDa formată dintr-un precursor de 46-48kDa. [5] Boala OA1 se datorează unui defect al receptorului OA1. S-a dovedit că acest receptor este similar cu receptorii cuplați cu proteine ​​din clasa C G (GPCR). Receptorul OA1 are o structură GPCR caracteristică: 7 spirale transmembranare cu 3 bucle citoplasmatice și 3 bucle extracelulare și un N-terminal extracelular și C-terminal citoplasmatic. Ligandul care activează acest receptor a fost găsit recent. [16] Lucrările recente de calcul au furnizat câteva informații despre structura tridimensională a acestei proteine ​​și interacțiunile sale dinamice cu liganzii săi cunoscuți. [17]

Shen și colab. a creat proteine ​​de fuziune între OA1 și GFP. [5] Localizarea melanosomală a OA1 a fost confirmată prin microscopie imunoelectronică și alte tehnici similare. Au fost comparate modele de localizare de tip sălbatic OA1-GFP și OA1-GFP mutant. OA1 de tip sălbatic localizat în compartimentele endozomale sau lizozomale tardive. Acest lucru este susținut de datele de la Samaraweera și colab. că OA1 se colocalizează cu Lamp1, care este un marker pentru compartimentul endosomal târziu. Prin urmare, OA1 s-ar putea transfera din acest compartiment în melanozomi. [18]

În plus față de retină și melanom, produsul proteic OA1 a fost detectat și în celulele pigmentare umane ca glicoproteină a membranei melanozomale. [2] Acest lucru sugerează că OA1 poate fi implicat în biogeneza melanozomilor. Studiile de coimmunoprecipitare a OA1 cu G β și G αi în extracte de melanocite au relevat interacțiunea sa specifică cu G αi . [1] Studii suplimentare au arătat, de asemenea, că OA1 interacționează în mod specific cu subtipul G αi3 . [19] [20] [21] Mai mult, deoarece OA1 este un GPCR organelar, acesta poate reprezenta o cale neidentificată în melanosom. Până de curând, se credea că ligandul probabil pentru OA1 ar putea fi în lumenul melanosomal, posibil una dintre componentele căii melanogene, întrucât este atât de strâns legat de biogeneza melanozomilor. Acest lucru a fost dovedit acum. [16]

Studii realizate de Samaraweera și colab. a dezvăluit OA1 ca proteină endolizozomală. [22] Schiaffino și colab. a demonstrat deja că este o proteină membranară integrală. [6] Newton și colab. a demonstrat că are trei site-uri de glicozilare probabile. [23] Mai mult, s-a constatat că OA1 este stimulat de hormonul stimulant α-melanocortină, dar inhibat de proteina de semnalizare agouti. Faptul că OA1 răspunde la modificatorii de melanină indică rolul său probabil în melanogeneză. La fel ca alte proteine ​​melanosomale TYR și TRP-1, procesarea OA1 are loc și în golgi. [24] Proteina endogenă OA1 exprimată de melanocite umane normale este detectată ca o proteină de 60 kDa.

Interacțiuni receptor-ligand

Recent, receptorul orfan OA1 a fost dezorfan. Studiile au arătat că L-DOPA este ligandul specific pentru receptorul OA1. [25] L-DOPA este un produs secundar al căii biosintetice a melaninei. În timpul sintezei melaninei, L-DOPA este eliberat în retină în epiteliul pigmentar retinian și este necesar pentru etape specifice de dezvoltare a retinei. Activarea receptorului OA1 de către L-DOPA duce la secreția unui factor neurotrop de către epiteliul pigmentar retinian care ajută la dezvoltarea normală a retinei. [16]

Mutații

Mutanții OA1 au fost clasificați în două grupe principale pe baza modelelor de glicozilare și localizare. În timp ce grupul I a constat din OA1 glicozilat în mod normal, grupul II a reprezentat OA1 glicozilat aberant care nu se distinge de tipul sălbatic. [5] Cu toate acestea, ambele studii au relevat că, în> 60% dintre aceste mutații, proteina a fost reținută în camera de urgență și se presupune că este principala cauză a OA1. De asemenea, au dezvăluit că nivelurile de proteine ​​au scăzut dramatic, posibil din cauza plierii greșite a proteinelor în ER. Unele dintre mutațiile raportate în a doua și a treia buclă citoplasmatică (se știe că aceste regiuni sunt critice pentru semnalizarea în aval de GPCR) afectează transducția semnalelor de la OA1 prin intermediul proteinelor G. [24]

Funcțiile OA1

Deși rolul exact al OA1 nu a fost încă confirmat, multe studii oferă indicii cu privire la rolurile probabile ale OA1. Produsul genei Oa1 poate fi implicat în traficul vezicular sau în reglarea melanozomilor. [22] Se crede, de asemenea, că este implicat în redistribuirea receptorilor de manoză-6-fosfat, sugerând astfel că este important pentru melanogeneză. [1] Literatura arată că joacă un rol important în etapele finale de creștere și maturare a melanosomilor. Această concluzie se bazează pe faptul că nu există intermediari de fuziune melanosom-melanosom și numărul melanosomilor scade doar pe măsură ce celula se maturizează și nu în etapele timpurii ale dezvoltării. S-a demonstrat că numeroase gene Drosophila, cum ar fi gena cârligului care modifică boabele de pigment ocular, influențează eliberarea lizozomală. [10] Mai mult, s-a constatat că, în condiții normale, proteinele melanosomale se îndreaptă în mod normal spre endozomi târzii, în timp ce în absența OA1 se continuă să se acumuleze în melanosomi maturi. Acest lucru poate însemna că OA1 acționează ca un semnal de oprire a creșterii melanosomale. [26]

Fiziopatologie

Examinarea microscopică a epiteliului retinian pigmentat si piele celulele pigmentare (melanocite) persoanelor cu tipul 1 albinism ocular relevă prezența macromelanosomes caracteristice, chiar dacă pielea apare normal. [10] Studiile efectuate pe șoareci knock-out Oa1 relevă faptul că acești melanosomi uriași apar din cauza creșterii anormale a unui singur melanosom și nu datorită agregării sau fuziunii multor melanosomi. Aceste macroglobule de melanină se formează probabil datorită neseparării melanozomilor din sistemul ER - golgi cu acumularea de enzime și alte proteine ​​secretoare ceea ce duce la o creștere a dimensiunii organelor. Cu toate acestea, există îndoieli cu privire la aceasta [2]

Tratament

Până în prezent, nu există niciun tratament pentru albinismul ocular, probabil pentru că se știe puțin despre funcția receptorului și rolul acestuia în fiziopatologia afecțiunii, cu toate acestea intervenția chirurgicală pentru strabism este uneori utilă. [7] Odată cu descoperirea recentă a ligandului din amonte (L-DOPA) și descoperirea posibilului partener G alfa din aval (Gai3) al Oa1, calea Oa1 devine mai clară, iar viitorul cercetărilor Oa1 pare promițător. [16]

Touloukian și colab. caracterizat imunologic OA1 ca un antigen de diferențiere a melanocitelor. [27] Datele de citometrie în flux sugerează că celulele T specifice OA1 sunt toate CD8 +. Acest lucru indică faptul că peptida OA1 este procesată și prezentată pe suprafața celulelor melanomului pentru a fi recunoscută de celulele T specifice antigenului. Mai mult, recunoașterea OA1 de către limfocitele T induce producția de citokine de către limfocitele T specifice OA1. Aceasta înseamnă că OA1 este o țintă potențială pentru vaccinurile împotriva melanomului.

Notă

  1. ^ a b c Oetting WS, Noi perspective asupra albinismului ocular tip 1 (OA1): Mutații și polimorfisme ale genei Oa1 , în Human Mutation , vol. 19, nr. 2, februarie 2002, pp. 85–92, DOI : 10.1002 / humu.10034 , PMID 11793467 .
  2. ^ a b c d Barbara Incerti, Oa1 knock-out: New insights on the pathogenesis of ocular albinism type 1 , în Human Molecular Genetics , vol. 9, nr. 19, 2000, pp. 2781-2788, DOI : 10.1093 / hmg / 9.19.2781 , PMID 11092754 .
  3. ^ Burns, WN, Schiaffino, VM și Lewis, RA (1998). Transmiterea repetată a albinismului ocular legat de tip 1 de către un donator de ovocite purtător. Fertilitatea și sterilitatea 70 (6): 1169.
  4. ^ Carden, SM, Boissy, RE, Schoettker, PJ și Good, WV (1998). Albinism: diagnostic molecular modern. British Journal of Ophthalmology 82: 189.
  5. ^ a b c d e Bin Shen, Albinismul ocular 1: Mai mult decât se vede , în Pigment Cell Research , vol. 14, n. 4, august 2001, pp. 243–248, DOI : 10.1034 / j.1600-0749.2001.140403.x , PMID 11549106 .
  6. ^ a b Schiaffino, MV, d'Addio, M., Alloni, A., Baschirotto, C., Valetti, C., Cortese, K., Puri, C., Bassi, MT, Colla, C., De Luca , M., Tacchetti, C. și Ballabio, A. (1999). Albinismul ocular: dovezi pentru un defect într-un sistem de transducție a semnalului intracelular. Nature Genetics 23: 108.
  7. ^ a b Copie arhivată , la albinism.org . Adus la 5 decembrie 2020 (arhivat din original la 23 martie 2015) .
  8. ^ Surace, EM, Angeletti, B., Ballabio, A. și Marigo, V. (2000). Model de expresie a genei albinismului ocular tip 1 ( Oa1 ) în epiteliul pigmentar de retină murin. Oftalmologie investigativă și științe vizuale 41 (13): 4333.
  9. ^ Lauronen, L., Jalkanen, R., Huttunen, J., Carlsson, E., Tuupanen, S., Lindh, S., Forsius, H., Sankila, EM și Alitalo, T. (2005). Trecerea anormală a fibrelor optice prezentate de câmpurile magnetice evocate la pacienții cu albinism ocular cu o mutație nouă în gena OA1. British Journal of Ophthalmology 89: 820.
  10. ^ a b c d Williams S. Oetting, <99 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-C Bază moleculară a albinismului: mutații și polimorfisme ale genelor de pigmentare asociate cu albinism , în Human Mutation , vol. 13, n. 2, 1999, pp. 99-115, DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 13: 2 <99 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-C , PMID 10094567 .
  11. ^ a b Hegde, M., Lewis, RA și Richards, CS (2002). Testarea ADN-ului diagnostic pentru albinismul ocular legat de X (OA1) cu un protocol ierarhic de screening al mutațiilor. Testarea genetică 6 (1): 7.
  12. ^ http://www.cbc.umm.edu/tad
  13. ^ Vetrini, F., Auricchio, A., Du, J., Angeletti, B., Fisher, DE, Ballabio, A. și Marigo, V. (2004). Factorul de transcripție a microftalmiei (Mitf) controlează expresia genei de tip 1 albinism ocular: legătură între sinteza melaninei și biogeneza melanozomului. Biologie moleculară și celulară 24 (15): 6550.
  14. ^ Vetrini F., Auricchio A. și Du J., Factorul de transcripție a microphthalmis (Mitf) controlează expresia genei de tip albinism ocular 1: legătură între sinteza melaninei și biogeneza melanozomului , în Mol Cell Biol , vol. 24, n. 15, 2004, pp. 6550–6559, DOI : 10.1128 / mcb.24.15.6550-6559.2004 , PMID 15254223 .
  15. ^ a b Tsuneto Kushimoto, Un model pentru biogeneza melanozomilor bazat pe purificarea și analiza melanozomilor timpurii , în PNAS , vol. 98, nr. 19, 2001, pp. 10698-10703, Bibcode : 2001PNAS ... 9810698K , DOI : 10.1073 / pnas.191184798 , PMID 11526213 .
  16. ^ a b c d Vanessa M Lopez, L-DOPA este un ligand endogen pentru OA1 , în PLoS Biology , vol. 6, nr. 9, 2008, p. e236, DOI : 10.1371 / journal.pbio.0060236 , PMID 18828673 .
  17. ^ Ghosh A., Sonavane U. și Andhirka SK, Structural insights on human GPCR protein OA1: a computational perspective , în Journal of Molecular Modeling , vol. 18, nr. 5, 2012, pp. 2117-2133, DOI : 10.1007 / s00894-011-1228-8 , PMID 21938455 .
  18. ^ Preminda Samaraweera, The Mouse Ocular Albinism 1 Gene Product is a Endolysosomal Protein , în Experimental Eye Research , vol. 72, nr. 3, 2001, pp. 319-329, DOI : 10.1006 / exer.2000.0962 , PMID 11180981 .
  19. ^ Alejandra Young, Elisabeth B. Powelson și Irene E. Whitney, Implicarea OA1, un GPCR intracelular, și Gαi3, proteina sa de legare, în Biogeneză melanozomală și formarea căii optice , în Oftalmologie investigativă și științe vizuale , vol. 49, nr. 7, 1 iulie 2008, pp. 3245-3252, DOI : 10.1167 / iovs.08-1806 , ISSN 0146-0404 ( WC ACNP ) , PMID 18378571 .
  20. ^ Alejandra Young, Meisheng Jiang și Ying Wang, interacțiunea specifică a Gαi3 cu receptorul cuplat proteină G Oa1 controlează dimensiunea și densitatea melanozomilor în epiteliul pigmentar retinian , în PLoS ONE , vol. 6, nr. 9, 8 septembrie 2011, pp. e24376, Bibcode : 2011PLoSO ... 624376Y , DOI : 10.1371 / journal.pone.0024376 , PMID 21931697 .
  21. ^ Alejandra Young, Ying Wang și Novruz B. Ahmedli, o proteină Gαi3 activă din punct de vedere constitutiv, corectează fenotipul epiteliului pigmentar retinal anormal al șoarecilor Oa1 - / - , în PLoS ONE , vol. 8, nr. 9, 30 septembrie 2013, pp. e76240, DOI : 10.1371 / journal.pone.0076240 , PMID 24098784 .
  22. ^ a b Samaraweera, P., Shen, B., Newton, JM, Barsh, GS și Orlow, SJ (2001). Produsul genei albinismului ocular 1 de șoarece este o proteină endolizozomală. Cercetări oculare experimentale 72: 319.
  23. ^ Newton, JM, Orlow, SJ și Barsh, GS (1996). Izolarea și caracterizarea unui omolog de șoarece al genei albinismului ocular legat de X (OA1). Genomică 37: 219.
  24. ^ a b d'Addio, M., Pizzigoni, A., Bassi, MT, Baschirotto, C., Valetti, C., Incerti, B., Clementi, M., De Luca, M., Ballabio, A. și Schiaffino, MV (2000). Transportul și procesarea intracelulară defectuoasă a OA1 este o cauză majoră a albinismului ocular de tip 1. Genetica moleculară umană 9 (20): 3011.
  25. ^ Gross, L. (2008). O legătură moleculară între albinism și deficite vizuale. PLoS Biology 6 (9): e248.
  26. ^ Shen, B., Rosenberg, B. și Orlow, SJ (2001). Distribuția intracelulară și efectele endosomale tardive ale albinismului ocular produs genei de tip 1: Consecințe ale mutațiilor cauzatoare de boli și implicații pentru biogeneza melanozomilor. Trafic 2: 202.
  27. ^ Shen, B., Rosenberg, B. și Orlow, SJ (2001). Distribuția intracelulară și efectele endosomale tardive ale albinismului ocular produs genei de tip 1: Consecințe ale mutațiilor cauzatoare de boli și implicații pentru biogeneza melanozomilor. Trafic 2: 202.

linkuri externe

Clasificare
și resurse externe (EN)		 ICD-10 : E70.3 ; OMIM : 300500 ; Boli DB : 29164 ;

MedlinePlus : 001479 ; Ceasurile : 1216066 ;

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Albinism_ocular_of_type_1&oldid=118881797 ”