Epimutație

În următorul text despre subiect, biologia este o presupusă încălcare a drepturilor de autor . Motiv: v. Proiect: Cococo / controls / Genetics Nu este recomandat să wikificați sau să extindeți textul curent, care ar putea fi șters. În schimb, puteți reformula textul în propriile cuvinte sau vă puteți alătura discuției . Urmați sfaturile de proiectare de referință . Notificați autorul : {{Avvisocontrolcopy|voce=Epimutazione}}--~~~~

Această intrare sau secțiune despre genetică nu citează sursele necesare sau cei prezenți sunt insuficienți . Puteți îmbunătăți această intrare adăugând citări din surse de încredere în conformitate cu liniile directoare privind utilizarea surselor . Urmați sfaturile de proiectare de referință .

Epimutația ^[1] este un termen folosit pentru prima dată pentru a vorbi despre modificările epigenetice, inclusiv metilarea , care nu au niciun efect asupra secvenței ADN . În prezent, este definită ca o represiune transcripțională anormală la gene active și / sau o activare anormală care de obicei reprimă genele, cauzată de erori în represiunea epigenetică a unei gene.

Anomaliile amprentelor epigenetice sunt răspândite în cancer și sunt adesea presupuse în timpul progresiei tumorii, astfel de anomalii epigenetice par un loc consecvent pentru a căuta cauze alternative în tumorile timpurii. Pe scară largă, aceste anomalii epigenetice au inclus pierderea și câștigul 5-metil-citozinei din di-nucleotidele CpG, denumite hipometilare și, respectiv, hipermetilare, în plus față de alte modificări biochimice ale ADN-ului.

Hipometilarea promotorilor bogați în CpG, inclusiv a celor din oncogene , a fost prima modificare genetică identificată în cancerele umane timpurii; și a fost asociată cu reglarea transcripțională a oncogenelor. Hipometilarea globală a ADN-ului a fost găsită în diferite tipuri de cancer și a fost asociată cu instabilitatea cromozomului și cu modificări generale ale activității transcripționale. Hipermetilarea promotorilor de insule CpG, în studii epigenetice mai aprofundate, este predominantă în cancer și a fost asociată cu mutarea transcripțională a genelor supresoare tumorale care au fost implicate în fiecare cancer. Multe tipuri de cancer sunt manifestarea metilării numeroaselor insule CpG din genom, care este denumită insulele CpG ale fenotipului metilator (CIMP). Recent, a devenit clar că anumite anomalii epigenetice, inclusiv CIMP, apar în cancer ca o consecință secundară a mutațiilor genetice somatice din cadrul genelor epigenetice reglatoare.

În special, principalele mecanisme epigenetice sunt:

• Metilarea ADN-ului
• Acetilarea histonelor
• Fosforilarea
• Ubiquitinare

În plus față de cele de mai sus, procesele epigenetice includ fenomene precum paramutația, marcarea, imprimarea , reducerea genelor, inactivarea cromozomului X, efectul poziției, reprogramarea, efectele materne, avansarea carcinogenezei, multe efecte teratogene și reglarea modificărilor histonice și a heterocromatinei . Metilarea ADN-ului la vertebrate are loc de obicei la siturile CpG (situsurile citozin-fosfat-guanină, „p” se referă la puntea fosfat dintre dezoxiriboze) și convertește citozina în 5-metil-citozină (Me-CpG) de enzima ADN metiltransferază. ADN-ul uman are aproximativ 80-90% situri CpG metilate, cu excepția anumitor zone, cunoscute sub numele de insule CpG, care sunt bogate în GC (aproximativ 65% în astfel de reziduuri) și niciuna dintre acestea nu este metilată. 1-2% din genomul uman sunt grupuri de CpG și există o relație inversă între metilarea CpG și activitatea transcripțională. Metilarea ADN-ului apare adesea în secvențe repetate și ajută la suprimarea expresiei și mobilității elementelor transpozabile: [35] deoarece 5-metil-citozina poate fi dezaminată spontan (prin înlocuirea azotului cu oxigen) la timidină, siturile CpG sunt adesea mutate și devin rare în genom, cu excepția insulelor CpG care, de fapt, nu sunt metilate. Se știe că modelele de metilare ADN sunt aplicate și modificate ca răspuns la factorii de mediu prin interconectarea complexă a cel puțin trei metiltransferaze independente: DNMT1 (esențială pentru imprimarea genomică , inactivarea cromozomului x și dezvoltarea embrionară), DNMT3A și DNMT3B. DNMT1 este cea mai abundentă metiltransferază din celulele somatice, prezintă o afinitate mare pentru regiunile hemimetilate ale ADN și interacționează cu antigenul de proliferare a celulelor nucleare (PCNA). Histonele H3 și H4 pot fi demetilate folosind histon-lizin demetilază (KDM). Această enzimă identificată recent are un site activ numit domeniu Jumonji (JmjC). demetilarea are loc atunci când JmjC folosește cofactori multipli pentru hidroxilarea grupării metil, îndepărtându-l. JmjC are capacitatea de a demetila până la substraturi tri-metilate, spre deosebire de histona-lizina metiltransferaze, care metilează aceleași histone (promovând întreaga activare transcripțională).

Acetilarea este cea mai studiată dintre modificările care implică histone. de exemplu, acetilarea lizinelor de coadă ale histonei H3 K14 și K9 de către enzimele histone acetiltransferazei (HAT) (sau deacetilarea prin histona-deacetilaze, astfel de HDAC, deoarece procesul este reversibil) are capacități transcripționale. Modul în care acetilarea contribuie la transcriere poate fi gândit în două moduri

1. 1- Cis: acetilarea lizinelor terminale acționează direct asupra ADN-ului, determinând histona să-și piardă sarcina pozitivă și, prin urmare, eliminând întinderea de ADN implicată
2. 2- Trans: prin acetilarea lizinelor terminale, sunt recrutate enzime capabile să modifice structura histonei sau, în orice caz, având un domeniu acetic-lizină specific, activând transcripția și, prin urmare, acționând indirect asupra ADN-ului.

Cozile de histone (capetele N-terminale ale histonei) sunt supuse, pe lângă acetilare, metilării, omniprezentării, fosforilării și somoiilării.

Prin urmare, variațiile care implică mecanismele epigenetice citate sunt definite ca epimutații și determină variabilitate fenotipică, fără a modifica secvența nucleotidică a genei în cauză; din acest motiv sunt considerate mutații ADN funcționale și nestructurale ( mutații genetice ). Trebuie subliniat faptul că modificările ADN - ului unei celule sunt moștenite de celulele fiice ale acesteia, astfel încât dacă aceste modificări au loc în celulele germinale , acestea sunt transmise descendenților organismului. Cu toate acestea, epimutațiile sunt mutații reversibile.

În prezent nu se știe încă cu certitudine cât de multe sunt aceste mutații aleatorii sau induse, dar printre ipotezele cele mai acreditate se numără cel al rolului lor în adaptarea pe termen scurt a speciei la mediul în care trăiește, adaptare care trebuie înțeleasă ca răspuns al organismului la anumite expuneri de mediu.

Contribuția presupușilor factori epigenetici sau genetici și interacțiunile acestora în cauzalitatea cancerului. ^[2] Aceasta este o ilustrare schematică a factorilor genetici complecși sau a presupușilor factori epigenetici care contribuie la cauza cancerului, dar poate că nu se exclud reciproc ^[3] . Ovalul gri indică factori genetici puri. Ovalul verde deschis indică factorii epigenetici care sunt total independenți de genetică. Interacțiunile genetico-epigenetice sunt situate în intersecția ovalelor. Factorii prezenți la naștere se află în partea superioară a ovalelor, factorii care au fost dobândiți pe parcursul vieții sunt plasați în partea inferioară a ovalelor. Stresele de mediu sunt indicate de fulgere portocalii. Variantele genetice prezente la naștere contribuie direct la riscul de cancer prin penetrare ridicată în mutațiile germinale și prin combinații de variante genetice comune asociate cu un risc crescut de cancer, inclusiv varianta cu nucleotide unice (SNV) și o copie a numărului de variante (CNV), dintre care multe rămân neidentificate. De asemenea, genotipul poate contribui indirect la riscul de cancer prin trecerea printr-o cale epigenetică intermediară. Acestea sunt incluse în penetrarea secundară constituțională ridicată a epimutațiilor și expresia dependentă de genotip și cantitatea de trăsătură de metilare în loco, în care epitipurile somatice pot fi suprapuse pe baza genotipului subiacent în timpul vieții individului supus probabil interacțiunilor cu stresul de mediu și / sau îmbătrânire. Factorii epigenetici despre care se crede că sunt independenți de genetică sunt epimutațiile constituționale primare care apar în linia germinală sau embrionul timpuriu și din epitipurile dobândite somatic care apar pe parcursul vieții individului probabil din cauza stresului de mediu și / sau a îmbătrânirii.

Notă

Nat Rev Cancer. 2015 octombrie; 15 (10): 625-34. doi: 10.1038 / nrc4001. Epub 2015 18 sept. - Epimutarea constituțională ca mecanism pentru cauzalitatea și ereditatea cancerului? - Hitchins MP1. - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26383139

Portalul de biologie : Accesați intrările Wikipedia care se ocupă de biologie