hsp90

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Căldură proteina de șoc 90kDa
Hsp90.png
Structura secundară monomeric hsp90
Gene
HUGO HSP90
Entrez 3320
Locus Cro. 14 q32.33
Proteină
OMIM 140571
UniProt P07900
PDB 1BYQ
Editați datele din Wikidata · Manual

Hsp90 este un șoc termic de proteine caracterizat printr - o greutate moleculară de circa 90 kDa ( de unde și numele) prezente în celulele eucariote, în care joacă un rol esențial în plierea și activarea unui anumit clientela de proteine, precum și de a exercita sale acțiunea de protecție și de contrast a efectului de denaturare a căldurii în cazul în care condițiile de mediu o impun.

Note generale

Hsp (proteine ​​de șoc termic) sunt clasa cea mai exprimată a tuturor proteinelor celulare, a cărei funcție este de a păstra integritatea celulei atunci când este expusă la temperaturi ridicate. [1] Acestea reprezintă aproximativ 1-2% din cantitatea de proteine prezente în celulele eucariote , în condiții de mediu normale, [2] până la procente de 4-6% , atunci când celulele sunt expuse la caldura. [3]

La fel ca toate proteinele de șoc termic, ea îndeplinește funcția de Chaperone , adică asistă plierea proteinelor pentru a asigura o structură corectă și funcțională, și este de asemenea implicată în transducția semnalelor celulare.

Caracteristici structurale

Structura hsp90 este similară cu cea a altor proteine globulare care conțin elemente comune secundare structurale ( spiralele alfa și foi beta ). Fiind un citoplasmatic de proteine, are un non - polar regiune de pe interior și numeroase domenii polare pe exterior, astfel încât să fie solubil în apă. Hsp90 conține nouă spiralele alfa și opt foi beta anti-paralele, care se combină pentru a forma mai multe suprapuse alfa / beta straturi. [4]

domenii

Hsp90 are patru domenii structurale: [5] [6] [7]

  • un înalt conservate N-terminal de domeniu (NTD) de aproximativ 25 kDa
  • o regiune de legătură, care leagă capătul N-terminal cu domeniul central de
  • un domeniu central (MD) de aproximativ 40 kDa
  • un C-terminal de domeniu (CTD) de aproximativ 12 kDa.

S- au obținut structuri de cristal pentru domeniul N-terminal al drojdiei și uman HSP90, [8] [9] [10] pentru complexele din domeniul N-terminal în timpul interacțiunii cu inhibitori și nucleotide, [8] [9] și pentru centrale domeniul de drojdie hsp90. [11] Hsp90 formează homodimeri în care locurile de interacțiune sunt localizate în interiorul C-terminal în conformație deschisă a dimerului. În conformație închisă a dimerului, de asemenea, domeniile N-terminale sunt în contact. [12]

clientela moleculare

Ca o proteina chaperon, Hsp90 ajută la maturizarea unui număr de proteine, incluzând:

  • peste o sută de factori de transcripție și kinaze
  • receptorii steroizi
  • mutante p53 proteine
  • proteina HER2, care joaca un rol in cancerul de san.

O conexiune nu a fost încă găsit între proteinele menționate mai sus, care împărtășesc numai necesitatea prezenței hsp90, esențială pentru a asigura maturarea corespunzătoare.

Rolul în cancer

Deoarece cele mai multe proteine asistate de hsp90 sunt implicate în creșterea celulară, acest lucru o țintă excelentă pentru a face cancer de chimioterapie . Celulele canceroase se bazează mai mult pe hsp90 decat celulele sanatoase, răspunzând astfel mai puternic la medicamente care inhiba funcționalitatea sa, ceea ce face, în general, terapiile bazate pe Neutralizarea acestei proteine ​​relativ puțin toxice. De exemplu, prin studiul structurii de cristal a complexelor hsp90-ATP, sa observat că situsul de legare a proteinei, caracterizată printr - o adenină poziționată într - un domeniu N-terminal, de asemenea , se leagă în mod eficient geldanamycin , o substanță utilizată în trecut ca un medicament anticancer., dar eliminate de pe piață ca înlocuite cu medicamente mai puțin toxice. [4] Inhibarea rezultatelor Hsp90 în proliferarea proteinelor misfolded in celulele tumorale, inducând astfel sistemul ubiquitin-proteazom pentru a elimina aceste proteine, determinând astfel moartea acestor celule. Hsp90 stabilizează , de asemenea , diferiți receptori ai factorului de creștere [13] și a unor molecule de semnalizare , inclusiv fosfatidilinozitol-3-kinaza (PI3K) și protein kinaza B (AKT), prin urmare , inhibarea hsp90 poate induce apoptoza prin inhibarea PI3K / AKT cale de semnalizare. [8] [14] Un alt rol important al hsp90 in cancerul este stabilizarea proteinelor mutante, cum ar fi v-Src, fuziunea Bcr / Abl oncogena si forme mutante de p53 care apar în timpul transformării celulare. Se pare că hsp90 poate interveni pentru a menține corecta pliere a proteinelor mai puțin stabile produse de mutatii ADN-ului, ceea ce face efectul acestor mutații fenotipic mai puțin relevante. [15]

Notă

  1. ^ P. Csermely, T. Schnaider, C. Soti, Z. Prohászka, G. Nardai, familia chaperone moleculară de 90 kDa: structura, funcția, și aplicații clinice. O revizuire cuprinzătoare , în Pharmacol. Ther. , vol. 79, nr. 2, august 1998, pp. 129-68, DOI : 10.1016 / S0163-7258 (98) 00013-8 , PMID 9749880 .
  2. ^ Amere Subbarao Sreedhara, eL VA Kalmára, Peeter Csermelya, Yu-Fei Shenb, izoforme Hsp90: funcții, expresie și importanță clinică (PDF), în FEBS Letters, voi. 562, nr. 1, 08 03 2004, p. 11.
  3. ^ G. Crevel, H. Bates, H. Huikeshoven, S. Cotterill, Proteina Drosophila Dpit47 este o nuclear Hsp90 co-Chaperone care interacționează cu ADN - polimerazei alfa [ Link rupt ], în J. Cell. Sci., Voi. 114, nr. 11, iunie 2001, pag. 2015-25.
  4. ^ A b MP Goetz, DO Toft, MM Ames, C. Erlichman, Chaperone hsp90 complex ca o tinta roman pentru tratamentul cancerului , în Ann. Oncol. , vol. 14, n. 8, august 2003, pp. 1169-1176, DOI : 10.1093 / annonc / mdg316 , PMID 12881371 .
  5. ^ LH Pearl, C. Prodromou, Structura și in vivo funcția hsp90 , în Curr. Opin. Struct. Biol. , vol. 10, nr. 1, februarie 2000, pp. 46-51, DOI : 10.1016 / S0959-440X (99) 00047-0 , PMID 10679459 .
  6. ^ C. Prodromou, LH Pearl, Structura și funcționale ale relațiilor Hsp90 , în Curr Targets Cancer de droguri, vol. 3, nr. 5, octombrie 2003, pp. 301-23, DOI : 10.2174 / 1568009033481877 , PMID 14529383 .
  7. ^ LH Pearl, C. Prodromou, Structura, funcția și mecanismul de Chaperone moleculare Hsp90 , în Adv. Protein Chem. , Advances in Protein Chemistry, voi. 59, 2001, pp. 157-86, DOI : 10.1016 / S0065-3233 (01) 59005-1 , ISBN 978-0-12-034259-4 , PMID 11868271 .
  8. ^ A b c CE Stebbins, AA Russo, C. Schneider, N. Rosen, FU Hartl, NP Pavletich, structura de cristal a unui hsp90 geldanamycin complex: direcționarea unui chaperone proteină cu un agent antitumoral , în Cell, voi. 89, nr. 2, aprilie 1997, pp. 239-50, DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80203-2 , PMID 9108479 .
  9. ^ A b C. Prodromou, SM Roe, R. O'Brien, JE Ladbury, PW Piper, LH Pearl, Identificarea și caracterizarea structurală a sitului ATP / ADP legare in Chaperone moleculara Hsp90 , in Cell, voi. 90, n. 1 iulie 1997, pag. 65-75, DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80314-1 , PMID 9230303 .
  10. ^ C. Prodromou, SM Roe, PW Piper, LH Pearl, O clemă moleculară în structura cristalină a domeniului N-terminal al drojdiei Hsp90 Chaperone , în Nat. Struct. Biol. , vol. 4, nr. 6, iunie 1997, pp. 477-82, DOI : 10.1038 / nsb0697-477 , PMID 9187656 .
  11. ^ P. Meyer, C. Prodromou, B. Hu, C. Vaughan, SM Roe, B. Panaretou, PW Piper, LH Pearl, Analiza structurală andunctional a segmentului de mijloc al hsp90: implicații pentru hidroliza ATP și proteinelor client și interacțiunile cochaperone , în Mol. Cell , vol. 11, n. 3, martie 2003, pp. 647-58, DOI : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00065-0 , PMID 12667448 .
  12. ^ P. Meyer, C. Prodromou, B. Hu, C. Vaughan, SM Roe, B. Panaretou, PW Piper, LH Pearl, structurală și analiza funcțională a segmentului de mijloc al hsp90: implicații pentru hidroliza ATP si proteine client si cochaperone interacțiuni , în Mol. Cell , vol. 11, n. 3, martie 2003, pp. 647-58, DOI : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00065-0 , PMID 12667448 .
  13. ^ A. Sawai, S. Chandarlapaty, H. Greulich, M. Gonen, Q. Ye, CL Arteaga, Sellers W., N. Rosen, DB Solit, Inhibarea hsp90 reglează în receptor epidermic mutant al factorului de creștere expresie (EGFR) si sensibilizează RFCE tumori mutante la paclitaxel , in Cancer Res., voi. 68, nr. 2, ianuarie 2008, pp. 589-96, DOI : 10.1158 /-0008-5472.CAN 07-1570 , PMID 18199556 .
  14. ^ SK Mohsin, HL Weiss, MC Gutierrez, GC Chamness, R. Schiff, MP Digiovanna, CX Wang, SG Hilsenbeck, CK Osborne, DC Allred, R. Elledge, JC Chang, Neoadjuvant trastuzumab induce apoptoza in cancerul primar , in J Clin. Oncol. , vol. 23, n. 11, aprilie 2005, pp. 2460-8, DOI : 10.1200 / JCO.2005.00.661 , PMID 15710948 .
  15. ^ SK Calderwood, MA Khaleque, DB Sawyer, DR Ciocca, proteine de soc termic in cancer: chaperone de tumorigeneza , în Trends Biochem. Știință , vol. 31, n. 3, martie 2006, pp. 164-72, DOI : 10.1016 / j.tibs.2006.01.006 , PMID 16483782 .

Alte proiecte

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Hsp90&oldid=121734452 “