p53

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
p53
P53.png
Reprezentarea p53
Gene
HUGO TP53
Locus Chr. 17 p13.1
Proteină
UniProt P04637
Editați datele pe Wikidata · Manual

P53 , cunoscută și sub numele de proteină tumorală 53 ( gena TP53 ), este un factor de transcripție care reglează ciclul celular și acționează ca un supresor tumoral. Funcția sa este deosebit de importantă în organismele multicelulare pentru a suprima tumorile născute. P53 a fost descris ca „gardianul genomului ” referindu-se la rolul său în păstrarea stabilității prin prevenirea mutațiilor [1] . Își datorează numele masei moleculare simple: cântărește 53 kDa .

Denumiri alternative de proteine

  • Denumire oficială: antigen tumoral celular p53
  • Supresor tumoral P53
  • Fosfoproteina P53
  • Antigen NY-CO-13
  • supresor tumoral p53
  • gardian al genomului

Istorie

P53 a fost identificat în 1979 de Arnold Levine, David Lane și Lloyd Old, respectiv de la Universitatea Princeton (SUA), Imperial Cancer Research Fund (UK), Sloan-Kettering Memorial Hospital (SUA). Cu toate acestea, existența sa a fost ipotezată anterior ca țintă a virusului oncogen SV40 . Gena TP53 a fost clonată pentru prima dată în 1983 de Moshe Oren (de la Institutul Weizmann, Israel). Caracterul său de genă supresoare tumorale a fost dezvăluit în cele din urmă în 1989 de Bert Vogelstein de la Johns Hopkins School of Medicine.

În 1993 , p53 a fost numită molecula anului de către revista Science .

Codificare genică p53

Gena umană care codifică P53 este tp53. Cursivele sunt de obicei utilizate pentru a distinge gena TP53 de una dintre denumirile frecvent utilizate ale proteinei, din nou TP53. Gena umană este localizată pe cromozomul 17 exact la 17p13.1.

De asemenea, a fost identificat și cartografiat la cobai animale, cum ar fi;

Structura

P53 uman este o proteină de 393 aminoacizi în care se pot distinge trei domenii :

  • Un N-terminal numit domeniul de transcriere-activare (TAD), care activează factori de transcripție suplimentari
  • Unul central numit domeniu de bază de legare a ADN-ului DBD care conține ioni de zinc Zn + și resturi de aminoacizi arginină .
  • Un C-terminal numit domeniu homo-oligomerizare (OD). Formarea unui tetramer p53 crește puternic activitatea p53 in vivo .

Cele mai frecvente mutații care dezactivează P53 în cancer sunt localizate în domeniul DBD. Majoritatea acestor mutații fac ca proteina să nu se poată lega de secvențe specifice de recunoaștere a ADN-ului, nu activând transcripția genică. Cu toate acestea, aceste mutații DBD sunt recesive (este suficient ca într-o singură alelă proteina să fie funcțională pentru a avea o viață celulară normală). În schimb, pot exista mutații care afectează domeniul OD; proteina mutantă dimerizează, de asemenea, cu un alt P53 funcțional, făcându-l și inutilizabil. Aceasta înseamnă că mutațiile din OD provoacă o pierdere a funcției care este exprimată într-un mod dominant (este suficient ca mutația să afecteze doar una dintre cele două alele TP53 ). Majoritatea mutațiilor care afectează P53 sunt legate de aminoacidul Arg248.

Semnificația funcțională

P53 este implicat în multe mecanisme antitumorale:

  • activează repararea ADN-ului deteriorat (dacă ADN-ul este reparabil), inducând transcripția genelor de reparare a ADN-ului, cum ar fi GADD45;
  • ca urmare a deteriorării ADN-ului p53 este fosforilat de ATM și în această formă poate acționa ca factor de transcripție, migrează la nucleu, se leagă de p21 inducând transcripția și ducând astfel la blocarea ciclului celular prin inhibarea cdk4-cdk6 / ciclină Complex D;
  • poate iniția apoptoza , inducând transcrierea Noxa, în cazul în care deteriorarea ADN-ului este ireparabilă; dacă ADN-ul este reparat, p53 este degradat de MDM2 și există o reluare a ciclului celular.

Prin urmare, poate induce oprirea creșterii celulare, apoptoza și senescența celulară . În celulele normale, p53 este de obicei inactiv, legat de proteina MDM2 care inhibă proteina și promovează degradarea acesteia funcționând ca o ubiquitin ligază . Activarea p53 este indusă după efectele diferiților agenți, cum ar fi razele UV .

Deteriorarea ADN-ului este detectată în special „etape de control” (care sunt două: una între G1 și S și cealaltă între G2 și M) ale ciclului celular mitotic care induc diferite proteine ​​- cum ar fi ATM, Chk1 și Chk2 - pentru a fosforila site-urile p53 aproape sau în interiorul regiunii care leagă MDM2 (inhibând atacul acestuia). Oncogenele stimulează, de asemenea, activarea p53 prin intermediul proteinei p14ARF. Unele alte oncogene, pe de altă parte, stimulează transcrierea unei proteine ​​care inhibă MDM2 . Odată activat, p53 activează transcrierea multor gene inclusiv cea pentru p21 , care leagă complexele G 1 - S / CDK și S / CDK (molecule foarte importante pentru tranziția de la faza G 1 la faza S) prin inhibarea activității acestora (și astfel evitând proliferarea celulei mutante). O altă funcție importantă a suprimării tumorii p53 este inhibarea angiogenezei . Cercetări recente au stabilit, de asemenea, o legătură între căile p53 și RB1 prin p14ARF, ridicând posibilitatea ca cele două căi să se regleze reciproc [2] .

Rolul în patologii

În general, dacă cele două alele ale genei TP53 sunt ambele mutate sau eliminate, activitatea de suprimare a tumorii este redusă dramatic. Persoanele care moștenesc o singură alelă funcțională a TP53 sunt susceptibile de mutație la alela normală în orice celulă din corp și, prin urmare, sunt predispuse la diferite tipuri de cancer familial cu debut precoce, o afecțiune cunoscută sub numele de sindrom Li-Fraumeni . În acest caz, toate celulele organismului au condiția de heterozigozitate pentru alela mutantă TP53 , dar gena poate fi deteriorată și în celulele individuale de către mutageni (cum ar fi substanțe chimice, radiații ionizante sau viruși) crescând probabilitatea ca celula să înceapă mitoza necontrolată. O mutație sau ștergere a genei TP53 a fost detectată în mai mult de 50% din cancerele umane.

Pe de altă parte, alți agenți patogeni pot afecta direct proteina p53. Un exemplu este virusul papilomului uman (HPV), care codifică proteina E6 care leagă p53 inactivând-o. Acest lucru, în sinergie cu inactivarea unui alt regulator al ciclului celular, p105RB , permite diviziuni celulare repetate care se manifestă în forma clinică a negului . Proteina p53 din aminoacidul numărul 72 poate avea fie arginină, fie prolină, restul de arginină face ca p53 să fie de 72 de ori mai sensibil la E6.

La un individ sănătos, proteina p53 este în echilibru continuu între producție și degradare și între activare și dezactivare. Degradarea p53 este, după cum sa menționat deja, asociată cu legarea la MDM2. Printr-un circuit de feedback negativ, MDM2 în sine este indus de p53. Cu toate acestea, proteinele p53 mutante adesea nu induc MDM2 și, prin urmare, proteina p53 se poate acumula în concentrații foarte mari. Se presupune că p53 mutat poate modifica nivelurile sănătoase de p53 [3] .

Utilizări terapeutice potențiale

In vitro, s-a demonstrat că introducerea p53 în celulele cu deficit de proteine ​​determină moartea rapidă a celulelor canceroase sau blocează în alt mod diviziunea celulară. Acesta este efectul care dă cea mai mare speranță unui tip terapeutic [4] . Filozofia cu care încercăm să dezvoltăm un medicament capabil să acționeze asupra p53 este că cea mai bună modalitate de a distruge o „rețea” este de a ataca „nodul” său cel mai conectat. De fapt, există multe interacțiuni ale p53 cu alte proteine ​​(este ceea ce se numește „hub”) și eliminarea p53 invalidează funcționalitatea normală a celulei. Acest lucru poate fi observat în 50% din cazurile de cancer în care gena TP53 are o mutație punct nonsens, această mutație inactivând gena, previne efectele antitumorale ale proteinei. Încercarea de a restabili funcția genică ar fi un alt pas înainte pentru tratamentul multor tipuri de cancer [5] .

Au fost propuse diverse strategii pentru restabilirea funcției p53 în celulele canceroase [6] . Unele grupuri de cercetare au descoperit molecule care par să restabilească in vitro activitatea supresoare tumorale p53. Acestea intervin prin readucerea conformației mutante a p53 într-o formă activă. Deocamdată însă, nu s-a demonstrat că molecule induc un răspuns biologic. O țintă promițătoare pentru medicamentele antitumorale pare să fie chaperona Hsp90 , care interacționează cu p53 in vivo.

Adenovirusurile sunt utilizate de ani de zile pentru a studia funcțiile p53, astăzi, aceleași adenovirusuri mutante sunt propuse ca o nouă terapie împotriva cancerului. ONYX-015, un tip mutat de adenovirus, pare să se replice selectiv în celulele tumorale cu deficit de p53, dar nu și în celulele normale [7] . Forma nativă a virusului exprimă proteina E1B (55 kDa) care leagă și inactivează p53, această inactivare este necesară pentru ca virusul să aibă timp să se reproducă și să omoare celula. În ONYX-015, gena pentru E1B este ștearsă. Prin urmare, se speră că ONYX-015 va fi dezactivat în celulele în care p53 funcționează normal, inducând în același timp liza în celulele canceroase. Virușii care vor fi eliberați din primul ciclu de replicare vor putea ataca țesutul malign din jur, eliminând în final întreaga tumoră.

Testele preclinice ale ONYX-015 la șoareci au fost promițătoare. Pe de altă parte, cele clinice au fost mult mai puțin. Mai mult decât atât, mulți alți oameni de știință au descoperit că virusul mutant este capabil să se replice eficient chiar și în celulele sănătoase cu p53 funcțional. Pe de altă parte, virusul utilizat împreună cu chimioterapia pare să dea rezultate încurajatoare [4] . Drept urmare, China și-a autorizat utilizarea terapeutică; dimpotrivă, în țările occidentale va trebui să așteptăm o anumită explicație cu privire la gradul de selectivitate al virusului între celulele sănătoase și tumorale.

P53 și medicamente anticanceroase

Fără surse!
Această intrare sau secțiune despre droguri nu menționează sursele necesare sau cei prezenți sunt insuficienți .
Puteți îmbunătăți această intrare adăugând citate din surse de încredere în conformitate cu liniile directoare privind utilizarea surselor .

Există atât compuși naturali cât și sintetici capabili să interacționeze direct cu p53. Având în vedere că un anumit procent din tumorile umane își pot transporta mutațiile, interesul principal a fost găsirea moleculelor care, odată ce proteina a fost legată, ar putea restabili funcțiile sale oncosuppresive.

La mijlocul anilor 1990, s-a descoperit că alcaloidul antitumoral 9-hidroxi-ellipticină are, pe lângă capacitatea de a se lega de ADN, și de a restabili funcția tumorilor animale care au purtat mutații p53.

În 1999, dintr-un screening farmacologic, au fost identificate preliminar două molecule capabile să inverseze funcția apoptotică a unui mutant p53. Au fost numiți CP-257042 și CP-31398 . Nu au intrat niciodată în studii clinice, chiar dacă au permis clarificarea diferitelor aspecte moleculare ale aceluiași p53.

Apoi a venit rândul lui PRIMA-1 , o moleculă foarte simplă derivată din ciclizarea moleculei tampon biologice Tris ( tris-hidroximetil-aminometan ). Și acest lucru poate restabili funcțiile pierdute ale unor mutanți p53 și este foarte eficient în inducerea apoptozei la modelele de celule tumorale cultivate.

În cele din urmă, pe lângă domeniul oncologic, intervenția farmacologică pentru p53 ar fi de dorit și în domeniul neurologiei. Rolul său în moartea neuronală din diferite tipuri de patogenie este acum bine stabilit. Participă la apoptoza neuronală de la boli neurodegenerative, cum ar fi scleroza multiplă , coreea Huntington , boala Alzheimer, boala Parkinson și scleroza laterală amiotrofică . De asemenea, intervine în moartea neuronală din cauza traumatismului cranian și a excitotoxicității datorate activării excesive a receptorilor de glutamat (NMDA). Prin urmare, moleculele care, spre deosebire de cele menționate anterior, ar preveni activarea sau activitatea p53 în aceste boli neurologice, ar putea constitui medicamente extrem de benefice pentru a încetini progresia lor, care în zilele noastre nu folosește altceva decât produse de paliație (pentru majoritatea simptomatice).

O astfel de moleculă a fost sintetizată în urmă cu aproximativ zece ani și a fost numită PIFITRIN alfa . Este un derivat dell'eterociclico immino- tiazol , și este destul de selectiv în inhibarea p53. Au fost sintetizați derivați cu proprietăți farmacologice îmbunătățite; toate sunt eficiente în atenuarea degenerescenței celulare și a simptomatologiei la modelele animale ale patologiilor menționate anterior.

Utilizarea experimentală este, de asemenea, recomandată la anumite grupuri de pacienți cu boala Parkinson și cu scleroză laterală amiotrofică.

Notă

  1. ^ Strachan T, Citește AP. (2004). Genetica moleculară umană 3. Cap. 17, Genetica cancerului
  2. ^ Bates S, Phillips AC, Clark PA, Stott F, Peters G, Ludwig RL, Vousden KH (1998) p14ARF leagă supresorii tumorali RB și p53. Natura . 10 septembrie 1998; 395 (6698): 124-5 ; rezumat
  3. ^ McCormick F (2001) Terapia genică a cancerului: franjuri sau avangardă? Nat Rev Cancer. 2001 noiembrie; 1 (2): 130-41 ; rezumat
  4. ^ a b McCormick F (2001) Terapia genică a cancerului: franjuri sau avangardă? Nat Rev Cancer. 2001 noiembrie; 1 (2): 130-41; rezumat
  5. ^ Vogelstein B, Lane D, Levine AJ (2000) Navigarea în rețeaua p53. Natură. 16 noiembrie 2000; 408 (6810): 307-10;
  6. ^ Blagosklonny MV (2002) P53: o țintă omniprezentă a medicamentelor împotriva cancerului. Int J Rac. 10 martie 2002; 98 (2): 161-6; rezumat
  7. ^ Bischoff JR, Kirn DH, Williams A, Heise C, Horn S, Muna M, Ng L, Nye JA, Sampson-Johannes A, Fattaey A, McCormick F (1996) Un mutant adenovirus care se reproduce selectiv în tumoarea umană cu deficit de p53 celule. Știință . 18 octombrie 1996; 274 (5286): 373-6; rezumat

Bibliografie

  • Culmsee C și colab. Un inhibitor sintetic al p53 protejează neuronii împotriva morții induse de insultele ischemice și excitotoxice și de beta-peptida amiloidă. J Neurochem. 2001 apr; 77 (1): 220-8.
  • Bae BI și colab. p53 mediază disfuncția celulară și anomaliile comportamentale în boala Huntington. Neuron. 2005 7 iulie; 47 (1): 29-41.
  • Biswas SC și colab. Puma și p53 joacă roluri necesare în moartea evocată într-un model celular al bolii Parkinson. Neurochem Res.2005 iunie-iulie; 30 (6-7): 839-45.
  • Pietrancosta N și colab. Derivați de imino-tetrahidro-benzotiazol ca inhibitori ai p53: descoperirea unui inhibitor in vivo puternic și a mecanismului său de acțiune. J Med Chem. 15 iunie 2006; 49 (12): 3645-52.
  • Plesnila N și colab. Decesul neuronal întârziat după un traumatism cerebral implică inhibarea dependentă de p53 a activității transcripționale NF-kappaB. Celula moarte diferă. 2007 aug; 14 (8): 1529-41.
  • Eve DJ, Dennis JS, Citron BA. Factorul de transcripție p53 în măduva spinării degenerată. Brain Res. 2007 30 mai; 1150: 174-81.
  • Esposito E, Cuzzocrea S. Noua strategie terapeutică pentru boala Parkinson și Alzheimer. Curr Med Chem. 2010 iunie 29. [Epub înainte de tipar].
  • 9. Cantelli-Forti, Toxicologie moleculară, Utet, 2009

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Biologie Portalul de biologie : Accesați intrările Wikipedia care se ocupă de biologie
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=P53&oldid=121741770 ”