Ciclul celulei
Se crede că acest articol sau secțiune despre subiectul biologiei este verificat . |
Ciclul celular , sau ciclul de diviziune celulară (CDC), este seria de evenimente care apar într-o celulă eucariotă între o diviziune celulară și următoarea. Lungimea ciclului celular variază în funcție de specie, tipul celular și condițiile de creștere. În organismele multicelulare, unele celule își pierd capacitatea de a se împărți odată ce ajung la maturitate.
Note generale
Ciclul celular este un proces controlat genetic, constând dintr-o serie de evenimente coordonate și reciproc dependente, de care depinde proliferarea corectă a celulelor eucariote. Evenimentele moleculare care controlează ciclul celular sunt ordonate și direcționale: fiecare proces este consecința directă a evenimentului anterior și este cauza următorului. Se caracterizează prin cinci faze: faza G1 , faza S , faza G2 , mitoza și citodereza numită și diviziune citoplasmatică (neprezentă în figură); G înseamnă „Gap”; S înseamnă „Sinteză”.
Multe gene implicate în progresia ciclului celular au fost identificate la începutul anilor șaptezeci grație unui studiu realizat de Lee Hartwell și colaboratorii asupra drojdiei Saccharomyces cerevisiae , un microorganism eucariot unicelular care se pretează foarte bine analizei genetice; datorită acestei lucrări mutanții au fost izolați și caracterizați, care au prezentat modificări în diferitele faze ale ciclului celular (Hartwell, 1974).
În celulele eucariote, progresia prin diferitele faze ale ciclului celular este fin reglementată de kinazele dependente de ciclină sau CDK ( kinazele dependente de ciclină ), o familie de proteine kinaze a căror activitate depinde de asocierea lor cu subunități proteice reglatoare numite cicline ; acestea din urmă sunt proteine instabile, sintetizate și degradate periodic, care se acumulează în faze specifice ale ciclului și care nu numai că activează CDK-urile , ci determină și specificul substratului acestora.
Leland H. Hartwell , R. Timothy Hunt și Paul M. Nurse au câștigat Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină în 2001 pentru descoperirea rolului central al acestor molecule în ciclul celular. Constatările au fost obținute prin studierea ciclului celular în drojdie în curs de înflorire Saccharomyces cerevisiae , ouă de arici de mare Sphaerechinus granularis și , respectiv, drojdie de fisiune Schizosaccharomyces pombe .
În eucariotele multicelulare , necesitatea de a răspunde la o cantitate mai mare de stimuli externi și interni a permis evoluția CDK-urilor multiple și diferite: diferitele complexe CDK - ciclină care se formează în timpul ciclului celular al acestor organisme se schimbă atât în ceea ce privește reglarea subunității. (ciclină) și în ceea ce privește subunitatea catalitică (CDK). Prin urmare, în fiecare perioadă a ciclului celular există un singur tip de complex CDK - ciclină activ catalitic și, în funcție de complexul format, se fosforilează diferite molecule țintă.
În plus față de acțiunea de reglementare a ciclinei , complexul CDK - ciclină este supus și acțiunii inhibitorilor capabili să se lege de acest complex și să facă inactivă subunitatea sa catalitică: această clasă de proteine se numește CKI (CDK Inhibitors). Mai mult, anumite situri ale subunității catalitice a CDK sunt ținta multor kinaze și fosfataze care, determinând starea de fosforilare a complexului, îi modulează mai fin activitatea.
Etapele ciclului celular
Ciclul celular este împărțit în două faze, mitoza (faza M) și interfaza . Acesta din urmă poate fi împărțit în trei faze: G1, S și G2.
Pentru ca informațiile genetice să fie transmise corect de la celula părinte la celulele fiice, genomul trebuie mai întâi duplicat în perioada de timp numită faza S și apoi cromozomii trebuie separați în cele două celule fiice în timpul fazei M.
Faza M este la rândul său compusă din două procese strâns legate: mitoza , în timpul căreia cromozomii celulei sunt împărțiți între cele două celule fiice și citokineza sau citokineza , care implică diviziunea fizică a citoplasmei celulei.
Punctele de control
Ciclul celular este un proces extrem de important; erorile din acest proces ar putea compromite viabilitatea celulei. Din acest motiv, în ciclul celulei, există puncte de control sau puncte de control , situate la nivelul tranzițiilor G1 / S și G2 / M. De fapt, între fazele S și M există în mod normal două perioade de timp numite „lacune”: G1 între sfârșitul mitozei și începutul fazei S și G2 între sfârșitul fazei S și începutul fazei M. în aceste perioade de timp, cea mai mare parte a sintezei proteinelor are loc cu o creștere consecventă a masei celulare și implementarea controalelor care împiedică începerea fazei următoare dacă cea anterioară nu a fost finalizată. Fazele G1 și G2 sunt cele care pot suferi cea mai mare variabilitate a duratei și, în unele cazuri particulare, pot fi, de asemenea, eliminate, spre deosebire de fazele S și M, care sunt esențiale și care reprezintă două evenimente cheie ale ciclului celular. Setul de faze G1, S și G2 este identificat global ca interfază . Se spune că celulele care au încetat să se divizeze, fie temporar, fie ireversibil, se află într-o stare de repaus (faza G0). De exemplu, celulele nervoase și striate din mușchii scheletici rămân în acest stadiu pe tot parcursul vieții corpului. Celulele care nu mai sunt supuse divizării din cauza îmbătrânirii sau deteriorării ADN-ului se numesc senescente . Trebuie remarcat faptul că mitoza produce întotdeauna două celule care sunt identice genetic cu celula mamă și că majoritatea organelor citoplasmatice sunt distribuite aleatoriu în celulele fiice.
La diferitele specii
Mecanisme moleculare comune
Unul dintre cele mai simple cicluri celulare este cel al drojdiei Saccharomyces cerevisiae , în care există o singură kinază dependentă de ciclină (CdK) numită Cdc28 și doar două clase de cicline: G1 (Cln) și B (Clb).
În faza G1 a ciclului celular, transcrierea genei care codifică o anumită ciclină a fazei G1 a Cln3 este activă, care pare să acționeze ca un senzor al masei celulare. De fapt, atunci când celula atinge masa critică, concentrația acestei cicline crește și prin asocierea cu Cdc28 activează un program transcripțional complex care include, printre altele, genele care codifică ciclinele Cln1, Cln2, Clb5 și Clb6. Acest lucru duce la formarea complexelor Cln1 / 2-Cdc28 responsabile pentru formarea mugurelui (celula fiică) și duplicarea corpului polar al fusului . Ciclinele Clb5 / 6 se asociază de asemenea cu CdK formând complexul Clb5 / 6-Cdc28 a cărui activitate kinazică este însă blocată prin legarea inhibitorului Sic1. Când concentrația complexului Cln1 / 2-Cdc28 a atins un prag critic, este capabil să fosforileze Sic1, dirijându-l spre degradare și permițând activarea complexelor Clb5 / 6-Cdc28 acumulate până la acel moment care la rândul său fosforilează și degradează Sic1, menținându-și nivelurile scăzute. Această activare este direct responsabilă de inițierea replicării ADN la nivelul originilor replicării, pe care este asamblat complexul de pre-replicare (pre-RC). În urma utilizării originii replicării, complexul Clb5 / 6-Cdc28 transformă pre-RC în post-RC, împiedicând ca aceeași origine să fie reutilizată înainte de următoarea fază S. În faza târzie S există transcrierea gene care codifică ciclinele Clb3 și Clb4 și asocierea lor cu Cdc28, necesare pentru intrarea în mitoză și alungirea fusului mitotic , care în Saccharomyces cerevisiae apare imediat la sfârșitul fazei S. În alte organisme, totuși, în acest moment există fosforilarea CdK de către kinaza Wee1 (prezentă și în drojdie), care inactivează complexele Clb-Cdc28 care se acumulează treptat. Când sosește semnalul „go-forward”, fosfataza Cdc25 intervine eliminând gruparea fosfat pe complexul Clb-Cdc28, ceea ce activează duce la fosforilarea și inactivarea Swe1, într-un feedback pozitiv care produce o creștere rapidă a formei active de Clb-Cdc28, ducând la intrarea în mitoză . CLB-CDC28 complex activează apoi anafaza promovarea complex (APC) , care, datorită asocierii cu CDC20, merge pentru a induce degradarea unui număr de proteine , inclusiv securin (pDS1). Degradarea acestora din urmă duce la eliberarea separazei (Esp1) care permite tăierea coezinelor care mențin legate cromatidele surori , permițându-le să migreze către polii opuși ai celulei. Asocierea APC cu proteina Cdh1 induce, de asemenea, degradarea tuturor ciclinelor de tip B, provocând colapsul activității Cdc28, cu ieșirea consecutivă din mitoză. Pierderea activității Cdc28, lipsită de cicline, duce, de asemenea, la reasamblarea complexelor pre-RC asupra originilor replicării, la posibilitatea acumulării din nou a inhibitorului Sic1, precum și la transcrierea ciclinelor de fază G1 (Cln ) ... și un alt ciclu poate începe de la capăt
În eucariote superioare
Sistem de control
Sistemul de control al ciclului celular este alcătuit dintr-o familie de proteine care reglează intrarea celulei în diferitele etape ale ciclului celular, acționând ca un fel de comutatoare binare programate rigid care pot fi în mod alternativ într-o stare „oprit” și în unul a fost „pornit”, fără posibilități intermediare și ireversibil. De asemenea, sunt capabili să detecteze comportamentul celulei în timpul ciclului celular, astfel încât să întârzie intrarea într-o anumită fază dacă celula nu este încă pregătită deoarece, de exemplu, nu îndeplinește cerințele esențiale pentru trecerea dintr-o singură fază la alta.altă. Odată ce celula a finalizat toate modificările esențiale pentru schimbarea fazei în timpul întârzierii acordate de sistemul de control, ciclul se poate relua, atâta timp cât timpii necesari nu sunt prea lungi. Sistemul de control, deoarece îndeplinește o sarcină fundamentală pentru celulă, este foarte fiabil, dar nu este identic în toate celulele, prin urmare are un anumit grad de adaptabilitate și reușește, de asemenea, să depășească lipsa componentelor sale neesențiale pentru continuarea ciclului. În majoritatea celulelor cu eucariote superioare, sistemul de control are trei stații de reglare de bază pentru continuarea ciclului celular numit puncte de control . Dacă celula detectează probleme în interior sau în exterior, aceasta poate declanșa mecanisme care blochează ciclul celular într-unul din aceste trei puncte.
- punctul de restricție este primul punct de control al ciclului celular, situat la sfârșitul fazei G 1 . Depășind-o, celula începe să-și dubleze propriul ADN intrând în faza S. Ceea ce îi permite să treacă controlul este în esență un mediu extracelular și intracelular favorabil.
- Punctul de control G 2 / M este al doilea, plasat la sfârșitul lui G 2 . Depășirea acestuia permite intrarea în faza M și, prin urmare, începutul procesului de mitoză, începând de la profază, până la un punct intermediar între metafază și anafază. Permite depășirea controlului un mediu favorabil și replicarea ADN cu succes.
- Tranziția metafază-anafază este al treilea punct de control, plasat chiar între aceste două subfaze ale fazei M, depășirea acesteia duce la disjuncția cromatidelor surori aliniate la ecuatorul celulei și la finalizarea mitozei și citodierezei. Alinierea cromozomilor la ecuator și conexiunea corectă a acestora cu fusul mitotic permite trecerea controlului.
Cdk și cicline
Kinazele dependente de ciclină (Cdk) și ciclinele sunt cele două clase fundamentale de proteine care alcătuiesc sistemul de control al ciclului celular. Cdk sunt protein kinaze activate într-un mod specific de un tip corespunzător de ciclină, în timp ce atunci când nu sunt conjugate cu acestea, ele rămân inactive și nu pot fosforila proteinele în aval. La rândul său, ciclinele sunt principalele proteine reglatoare ale Cdk și sinteza lor variază în funcție de faza ciclului celular, de unde și numele lor. Există patru clase de cicline: ciclinele G 1 , G 1 / S, S și G 2 / M. Ultimele trei sunt prezente în toate celulele eucariote. Complexele care derivă din unirea ciclinelor cu Cdk corespunzător iau același nume (G 1 -Cdk, G 1 / S-Cdk, S-Cdk și G 2 / M-Cdk).
- G 1 ciclinele sunt transcrise în mod normal în timpul fazei G 1 a ciclului celular, ele sunt de asemenea numite cicline D și la mamifere există trei tipuri diferite: cyclin D1, D2 și D3. Proteinele Cdk partenere la care se alătură sunt Cdk4 și Cdk6. Funcția lor este de a controla activitatea ciclinelor G 1 / S.
- G 1 / S ciclinele sunt larg transcriu în faza târzie G 1 și în această fază ei se leagă la CDK fiind astfel capabil să traverseze punctul de control Start. De îndată ce celula intră în faza S, nivelurile acestei cicline scad. La vertebrate, această ciclină este E și se leagă de Cdk2.
- Ciclinele S sunt deja transcrise în faza târzie G 1 dar atinge concentrația plasmatică maximă imediat ce celula a trecut de punctul de control Start și persistă până la metafaza la anafaza tranziție a fazei M a ciclului, după care nivelurile scădea drastic. La vertebrate, tipul ciclinei este A și se leagă de Cdk1 și Cdk2. Aceste cicline stimulează duplicarea cromozomilor și participă la reglarea stadiilor incipiente ale mitozei.
- Ciclinele G 2 / M sunt transcrise începând de la începutul fazei G 2 până la anafaza fazei M, după care se prăbușesc în favoarea ciclinelor G 1 . Ciclina de acest tip la vertebrate este B și se leagă de Cdk1. Aceste cicline stimulează intrarea în mitoză.
În realitate, activarea unui Cdk specific nu implică simplul atac al ciclinei specifice. Un CDK poate exista în trei stări, una inactivă, una parțial activă și una complet activă. În starea inactivă, Cdk a legat ATP într-un domeniu al proteinei, în timp ce site-ul său activ este blocat de o regiune specifică a proteinei în sine numită bucla T. Când ciclina specifică acelui Cdk particular se leagă de aceasta, T bucla este deplasată.și site-ul activ este expus, astfel încât ciclina se leagă de Cdk, activând-o parțial. În acest moment intervine o proteină kinază CAK (kinază care activează Cdk ) care fosforilează Cdk pe un reziduu de treonină din bucla T și o face să schimbe forma, activând-o complet și permițându-i să fosforileze proteinele în aval, care sunt diferite pentru fiecare complex Cdk -ciclina. În această sarcină pare să fie ajutat chiar de ciclina care se leagă. Activitatea unui complex Cdk-ciclină poate fi inhibată de o kinază numită Wee1, care fosforilează două reziduuri situate în situsul activ al Cdk, inhibându-l. Fosfații adăugați pot fi eliminați de fosfataza Cdc25, făcând Cdk activ din nou. Acest tip de reglementare este deosebit de activ pentru complexele M-Cdk. Alternativ, un complex Cdk-ciclină poate fi inhibat de o clasă de opt proteine cunoscute sub numele de proteine inhibitoare ale kinazei Cdk-dependente (CKI), în special complexele Cdk G 1 / S și Cdk-S. Aceste proteine se leagă de complexul Cdk-ciclină (se leagă în special atât de Cdk, cât și de ciclină și de domeniul de legare ATP al Cdk) modificând conformația situsului activ, astfel încât să îl inactiveze. Mutațiile din ICC sunt factori de risc importanți pentru unele tipuri de cancer, în special mutațiile genei CDKN2A (mai bine cunoscută sub numele de p16) cresc riscul de a dezvolta melanom și adenocarcinom pancreatic. Alte ICC bine-cunoscute sunt p21 (CDKN1A) și p27 (CDKN1B).
Complexele SCF și APC / C
Pentru a trece primele două puncte de control ale celulei, adică Start și punctul de control G 2 / M, este necesar să se activeze complexe specifice Cdk-ciclină (respectiv Cdk G 1 / S și Cdk G 2 / M), dar în ordine pentru a depăși al treilea, plasat în tranziția dintre metafază și anafază a mitozei, nu este necesar să se activeze un complex suplimentar Cdk-ciclină, ci proteoliza unor proteine active anterior. Există două complexe care ajută la reglarea sistemelor de control și sunt complexul SCF și complexul APC / C.
- Complexul SCF este așa numit de la numele celor trei subunități ale sale și este o ubiquitin ligază activă în mod special în timpul fazei G 1 târzii a ciclului celular, dar activă în toate fazele sale. Acest complex se leagă de unele ICC fosforilate anterior de kinaze la anumite situri, omniprezentându-le cu ajutorul enzimelor omniprezente E1 și E2. În special, o proteină cutie F se leagă de complexul SCF, recunoaște CKI fosforilat, se leagă de acesta și prin semnale de legare necesitatea de a o ubiquitina la SCF. Prin urmare, i se adaugă un lanț de ubiquitină, care este un semnal de degradare, apoi CKI este transportat către proteazom unde este descompus. SCF este incapabil să ubiquitinate CKI-uri ne-fosforilate.
- Complexul APC / C , numit și ciclozom, este, de asemenea, o ubiquitin ligază, dar este activ în special în timpul fazei M a ciclului celular, tocmai în trecerea dintre metafază și anafază, din care este adevăratul determinant; rămâne activă chiar și în timpul instalării G 1 și apoi este inactivat la sfârșitul fazei G 1. Prin urmare, reglează al treilea punct de control al ciclului celular. În primul rând, ubiquitinele APC / C securină, o proteină cheie care colaborează în menținerea perechilor de cromatide surori împreună în timpul metafazei. Omniprezentarea și distrugerea sa în proteazom este un prim pas în procesele anafazice. APC / C, odată activat de subunitatea Cdc20 care se leagă de aceasta (sau de Cdh1 spre sfârșitul mitozei), întotdeauna cu ajutorul enzimelor omniprezente E1 și E2, acționează asupra ciclinelor S și ciclinelor M (ciclina A și ciclina B ), omniprezentându-le și destinându-le spre distrugere, inactivând astfel în complexele S-Cdk și M-Cdk (de aici prăbușirea activității lor între metafază și anafază). Această inactivare este cel mai important semnal pentru trecerea punctului de control reprezentat de tranziția între metafază și anafază. Acele proteine care au fost fosforilate de S-Cdk sunt defosforilate de multe fosfataze și își încetează activitatea.
Reglarea fazei S.
În timpul fazei S a ciclului celular, genomul celulei este reprodus pentru a obține două copii identice. Cu toate acestea, prepararea celulei pentru replicare are loc înainte de începerea fazei S, deja în faza târzie G 1. În această fază, pentru a se asigura că duplicarea cromozomilor are loc o singură dată, un complex de proteine inițiate numit complex pre-RC (complex pre-replicare ) este legat de originile replicării, care sunt în număr variabil în fiecare cromozom. Doar originile replicării în care un complex pre-replicativ este legat în faza G 1 pot fi atunci funcționale. Complexul pre-RC este format din complexul de recunoaștere a originii (ORC) care se leagă de originea replicării împreună cu proteinele Cdc6 și Cdt1 (câte una pentru fiecare parte a ORC); ulterior la Cdc6 și Cdt1 se leagă helicaza Mcm formată din șase subunități care formează un inel care învelește ADN-ul. Complexul pre-RC este inhibat de activitatea S-Cdk și activat de complexul APC / C care este încă activ în această fază și se va opri la scurt timp după trecerea de la faza G 1 la faza S. La începutul fazei S activarea complexelor S-Cdk permite formarea unui complex proteic mai mare decât cel pre-replicativ, numit complex pre-inițiere. Acest complex include helicasele Mcm care realizează helica dublă și polimeraza care inițiază sinteza noului filament. În același timp, complexul pre-RC este parțial dezasamblat (pierde Cdc6 care este fosforilat de Cdk și degradat și Cdt1 care este inhibat de geminină care la rândul său este inhibat și ubiquitinat de APC / C) și nu poate fi reasamblat până la următoarea fază G 1 târziu, deoarece APC / C este oprit în timpul fazelor S și M (până la tranziția între metafază și anafază când este reactivat). Activarea complexului de pre-inițiere este efectuată prin fosforilarea ORC de către S-Cdk. În acest moment, după ce sunt încărcate multe alte proteine necesare pentru sinteza ADN-ului (inclusiv polimerazele și clema PCNA), replicarea ADN începe și se finalizează atunci când celula este gata să intre din faza S în faza G 2 . Complexele S-Cdk joacă un rol fundamental ca factori de transcripție pentru genele tuturor histonelor, deoarece și acestea trebuie duplicate împreună cu ADN-ul în timpul fazei S. Când cromozomii au fost duplicați, fiecare este compus dintr-o pereche de cromatide surori. care sunt unite prin inele proteice formate din coezină. Coexina este un complex format din agregarea proteinelor Smc1 și Smc3 care se leagă între ele printr-un domeniu balama, în timp ce cu celălalt domeniu ATPază se leagă de proteinele Scc1 și respectiv Scc3. Astfel se formează un inel real care îmbrățișează cele două cromatide surori. În tranziția dintre anafază și metafază, distrugerea acestui inel contribuie la separarea cromatidelor surori.
Bibliografie
- Hartwell LH, Culotti J, Pringle JR, Reid BJ. Controlul genetic al ciclului de diviziune celulară în drojdie . ŞTIINŢĂ. 11 IAN 1974; 183 (120): 46-51.
Elemente conexe
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere din ciclul celulei
linkuri externe
- Pagina Universității din Tuscia dedicată ciclului celular , pe unitus.it . Adus la 11 octombrie 2009 (arhivat din original la 11 octombrie 2009) .
| Controlul autorității | NDL ( EN , JA ) 00576703 |
|---|
