Boala Huntington

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Boala Huntington
Neuron cu mHtt inclusion.jpg
O imagine microscopică a neuronilor medii spinoși (galbeni) cu incluziuni nucleare (portocalii) care apar ca parte a procesului bolii, lățimea imaginii este de 360 microni
Boala rara
Cod. SSN RF0080
Specialitate neurologie
Etiologie expansiune repetată trinucleotidică
Clasificare și resurse externe (EN)
ICD-9 -CM 333.4333.4.294.1294.1
ICD-10 G10 și F02.2
OMIM 143100
Plasă D006816
MedlinePlus 000770
eMedicină 1150165 , 289706 și 792600
GeneReviews Prezentare generală și Prezentare generală
Sinonime
Refrenul lui Huntington
Chorea maior
Boala Huntington
Eponime
George Huntington
Editați datele pe Wikidata · Manual

Boala Huntington , sau coreea Huntington (pronunțată: coreea ), este o tulburare genetică neurodegenerativă care afectează coordonarea musculară și duce la declin cognitiv și probleme psihiatrice . În mod obișnuit începe la vârsta mijlocie; este cea mai frecventă boală datorată geneticii din tablourile clinice neurologice cu mișcări involuntare anormale (care iau numele de coree ).

Este mult mai frecvent la persoanele de origine vest-europeană decât la cele de origine asiatică sau africană. Boala este cauzată de o mutație autosomală dominantă într-una din cele două copii ( alele ) ale unei gene care codifică o proteină numită huntin , ceea ce înseamnă că fiecare copil al unei persoane afectate are șanse de 50% să moștenească afecțiunea. Baza genetică a bolii a fost descoperită în 1993 grație unei cercetări internaționale conduse de Fundația pentru Boli ereditare . Simptomele fizice ale bolii pot începe la orice vârstă, dar cel mai frecvent între 35 și 44 de ani.

Simptomele bolii pot varia între indivizi și chiar între membrii afectați ai aceleiași familii, dar progresia lor poate fi de obicei prevăzută. Primele simptome sunt adesea stări de spirit subtile sau probleme cognitive, urmate de o lipsă generală de coordonare și un mers instabil. Pe măsură ce boala progresează, mișcările necoordonate ale corpului devin din ce în ce mai evidente și sunt însoțite de o scădere a capacității mentale și a problemelor comportamentale și psihiatrice. Complicațiile, cum ar fi pneumonia , bolile de inimă și leziunile fizice cauzate de căderi, reduc speranța de viață la aproximativ 20 de ani de la apariția simptomelor. Nu există nici un remediu pentru afecțiune și îngrijirea cu normă întreagă devine necesară în stadiile mai avansate ale bolii. Tratamentele sunt doar farmacologice și nu pot atenua multe dintre numeroasele sale simptome.

Istorie

În 1872 George Huntington a descris boala în primul său articol „Despre Coreea” [1]

Deși coreea lui Huntington fusese recunoscută ca o tulburare din cel puțin Evul Mediu , cauza a rămas necunoscută până în ultimele decenii ale secolului XX . Condiția, de-a lungul anilor, a fost asociată cu diferite denumiri, numite inițial pur și simplu „coreea” pentru mișcările tipice de dans sacadat, a fost numită apoi și „coreea ereditară” și „coreea progresivă cronică”. [2]

Prima mențiune definitivă a bolii apare într-o scrisoare a lui Charles Oscar Waters , publicată în prima ediție a tratatului Robley Dunglison Practice of Medicine , în 1842. Waters a vorbit despre „o formă de coree, denumită în mod obișnuit magrums ”, adăugând acuratețe descrieri ale simptomelor, progresia acestora și moștenirea caracteristică a bolii. [3]

În 1846 Charles Gorman a observat că în regiunile bine localizate exista o prevalență mai mare. [3] Indiferent de Gorman și Waters, ambii studenți ai lui Dunglison la Jefferson Medical College din Philadelphia [4] , Johan Christian Lund în 1860 a descris, de asemenea, condiția. [3] El a menționat în mod specific că lângă Setesdalen , o vale izolată de munte din Norvegia , a existat o prevalență ridicată a demenței asociată cu o afecțiune a mișcării întâlnită în familii. [5]

Prima descriere completă a bolii a fost făcută de George Huntington și a avut loc în 1872. Prin examinarea istoricului medical combinat al mai multor generații ale unei familii cu simptome similare, și-a dat seama că aceste condiții trebuie să fie corelate.

„Prin natura sa ereditară. Când oricare dintre părinți sau ambii au prezentat manifestări ale bolii ..., unul sau mai mulți dintre descendenți suferă aproape invariabil de boală ... Dar dacă din întâmplare acești copii trec prin viață fără ea, firul este rupt și nepoții și strănepoții shakerilor originali pot fi siguri că sunt liberi de boală. [1] [6] "

Și în Europa, boala a stârnit un mare interes în rândul oamenilor de știință, printre care Louis Théophile Joseph Landouzy , Désiré-Magloire Bourneville , Camillo Golgi și Jules Déjerine , atât de mult încât la sfârșitul secolului al XIX-lea o mare parte din cercetările asupra bolii erau europene. [3] Până la sfârșitul secolului al XIX-lea, boala era acum cunoscută în întreaga lume ca o afecțiune de sine stătătoare. [3]

În timpul redescoperirii teoriei mendeliene de la începutul secolului al XX-lea , boala Huntington a fost folosită ca exemplu de moștenire autozomală dominantă . [3] Biologul britanic William Bateson a folosit arborele genealogic al familiilor afectate pentru a determina etiologia genetică a afecțiunii. [4]

Căutarea cauzei bolii a făcut progrese puternice în 1968, când Milton Wexler, psihanalistul din Los Angeles , a fondat Fundația pentru Boli Hereditare , după ce soția sa Leonore Sabin a fost diagnosticată cu boala Huntington. [7] Datorită acestei fundații, în 1979 a fost lansat SUA - Venezuela Huntington's Disease Collaborative Research Project , care a înregistrat un important pas înainte în 1983 cu descoperirea locației aproximative a unei gene cauzale. [8] Acest rezultat a fost obținut datorită unui studiu care s-a concentrat pe populațiile a două sate izolate venezuelene, Barranquitas și Lagunetas, unde a existat o prevalență neobișnuit de mare a bolii.

Dezvoltarea metodelor pentru marcarea ADN-ului a făcut posibilă inițierea Proiectului genomului uman . [9] În 1993, echipa de cercetare a izolat gena cauzală precisă 4p16.3 [10] , făcându-l primul locus recunoscut folosind această metodă a unei boli autozomale. [10] [11] În același timp, s-au făcut descoperiri fundamentale cu privire la mecanismele bolii, inclusiv investigațiile făcute de grupul de cercetare Anita Harding cu privire la efectele lungimii genelor. [12] Afecțiunea numită inițial Huntington este cunoscută sub numele de boala Huntington , deoarece nu toți pacienții dezvoltă coree și din cauza importanței problemelor cognitive și comportamentale. [13]

Epidemiologie

Debutul tardiv al bolii înseamnă că de obicei nu afectează reproducerea. [14] Prevalența mondială a bolii Huntington este de 5-10 cazuri la 100.000 de persoane, [15] [16], dar are o variație geografică puternică datorită etniei și migrației. [14] Prevalența este similară pentru bărbați și femei. Rata de incidență este cea mai mare la populațiile de origine vest-europeană , cu o medie de aproximativ 3-7 cazuri la 100.000 de oameni și este cea mai scăzută în restul lumii, de exemplu, 1 din 1000 000 la persoanele de origine asiatică sau africane . [14] În plus, în unele zone bine localizate există o prevalență mult mai mare decât media regională. [14]

Una dintre cele mai mari valori de prevalență se înregistrează în populațiile izolate din regiunea lacului Maracaibo din Venezuela , unde boala Huntington afectează până la 7.000 din 1.000.000 de indivizi. [14] [17] Alte zone cu prevalență ridicată s-au găsit în Tasmania și în regiuni specifice din Scoția , Țara Galilor și Suedia . [18] Prevalența crescută în unele cazuri apare datorită efectului fondator local, datorită istoriei migrației vectoriale către o zonă de izolare geografică . [8] [18] Prin analiza studiilor genealogice , unii dintre acești vectori au fost urmăriți de sute de ani. [18] Haplotipurile genetice pot oferi, de asemenea, dovezi pentru variațiile geografice ale prevalenței. [18] [19]

Până la descoperirea testelor genetice, statisticile ar putea include doar diagnosticul clinic bazat pe simptome fizice și pe istoricul familial al bolii Huntington, cu excepția celor care au murit din alte cauze înainte de diagnostic. Odată cu disponibilitatea crescândă a testelor genetice, este probabil ca datele privind incidența și prevalența să crească. [18] [20]

Etiologie

Boala Huntington este una dintre bolile de expansiune triplet : acestea sunt cauzate de o secțiune repetată a unei gene care se întinde dincolo de normal. [21] Gena HTT este localizată pe brațul scurt al cromozomului 4 la locusul 4p16.3.

HTT conține o secvență de trei baze de ADN : citozină - adenină - guanină ( CAG ), repetată de mai multe ori, cunoscută sub numele de expansiune tripletă. [21] CAG este codul genetic pentru codificarea glutaminei , deci o serie a acestor triplete duce la producerea unui lanț de glutamină cunoscut sub numele de trăsătură de poliglutamină (sau trăsătură polyQ), în timp ce partea repetată a genei se numește regiune PolyQ. [22]

Oamenii sănătoși au în general mai puțin de 36 de repetări CAG în regiunea polyQ; [21] o secvență de 36 sau mai multe triplete are ca rezultat producerea unei proteine ​​care are caracteristici diferite. [21]

Moştenire

Boala Huntington este moștenită într-un mod autosomal dominant. Probabilitatea ca fiecare descendent să moștenească o genă modificată este de 50%. Ereditatea este independentă de sex, iar fenotipul nu trece peste generații.

Boala Huntington este o boală moștenită autosomală dominantă , ceea ce înseamnă că un individ afectat moștenește de obicei o copie a genei cu o expansiune repetată a tripletelor nucleotidice (alela mutantă) de la un părinte afectat. [23] Penetranța mutației este foarte mare, cei care au o copie mutantă a genei vor avea boala. În acest tip de model de moștenire, fiecare descendență a unui individ afectat va avea un risc de 50% de a moșteni alela mutantă și, astfel, de a fi afectată de boală. Această probabilitate este independentă de sex. [24]

Patogenie

Proteina hunttin

Toți oamenii au două copii ale genei care codifică proteina huntingtină (HTT); gena este numită și IT15 (Interesant Transcript 15). O parte a acestei gene constă dintr-o secțiune care variază în lungime între indivizi și între generații. Când lungimea acestei secțiuni repetate atinge un anumit prag, aceasta produce o formă modificată a proteinei, numită proteină de hunttin mutantă (mHtt, Htt mutant ). Diferitele funcții ale acestei proteine ​​sunt cauza modificărilor patologice care la rândul lor determină simptomele bolii. Proteina hunttin (HTT) interacționează cu alte 100 de proteine și pare să aibă mai multe funcții biologice. [25]

Mutația bolii Huntington este dominantă genetic, cu penetranță aproape completă - mutația uneia dintre genele HTT ale unei persoane cauzează boala. Moștenirea nu este influențată de sex, dar lungimea secțiunii repetate a genei (și, prin urmare, severitatea) poate fi influențată de sexul părintelui afectat: amplificarea mutației are loc în timpul spermatogenezei și se află la originea fenomen anticiparea bolii, dacă este transmisă de tată. [14]

Clasificarea expansiunilor trinucleotidice cu probabilitățile relative de apariție a bolii, care depind de numărul de repetări ale tripletului CAG [21]
Numărul de repetări Clasificare Severitatea bolii Risc pentru descendenți
<26 Normal Nu se va dezvolta Nimeni
27-35 Intermediar Nu se va dezvolta Mare, dar << 50%
36–39 Penetranță redusă Se poate dezvolta sau nu 50%
Peste 40 de ani Penetranță completă Se va dezvolta 50%

Forma modificată mHtt mărește moartea unor tipuri de neuroni . Diferite regiuni ale creierului au o cantitate și o dependență diferite de acești neuroni și, prin urmare, implicarea lor variază în consecință. [21] Un număr de repetări variind de la 36 la 39 duce la o boală sub formă de penetranță redusă, cu un debut mult mai tardiv al vârstei și cu o progresie mai lentă. În unele cazuri, debutul poate fi atât de târziu încât simptomele nu sunt niciodată observate. [26] Cu secvențe repetate de mai multe ori, boala are o penetranță completă și poate începe chiar și sub vârsta de 20 de ani, fiind astfel denumită boala juvenilă Huntington sau varianta Westphal. Aceasta reprezintă aproximativ 7% din condiții. [27]

Repetițiile tripletului CAG mai mare de 28 sunt instabile în faza de replicare și această instabilitate tinde să crească pe măsură ce numărul de repetări prezente crește. [26] Acest lucru duce adesea la noi expansiuni cu schimbarea generațională (mutații dinamice) în loc de a reproduce o copie exactă a repetării trinucleotidelor. [21] Aceasta implică o schimbare a numărului de repetări prezente în generațiile următoare, astfel încât un părinte neafectat care are un număr „intermediar” de repetări (28-35) sau o „penetranță incompletă” (36-40), poate transmite o copie a genei cu un număr crescut de repetări ajungând la o condiție de penetrare totală a bolii. [21]

O astfel de creștere a numărului de repetări (rezultând o scădere a vârstei de debut și o creștere a severității bolii) în generațiile succesive este un fenomen cunoscut sub numele de anticipare genetică . [21] Instabilitatea pare mai mare în spermatogeneză decât în oogeneză [21] , de fapt, alelele moștenite de la mamă au o lungime repetată similară, în timp ce cele moștenite de la tată sunt mai susceptibile de a avea o lungime crescută. [21] [28] Boala Huntington este rareori cauzată de o nouă mutație în care niciunul dintre părinți nu are mai mult de 36 de repetări CAG. [29]

Comportamentul acestei proteine ​​mutante nu este pe deplin înțeles, dar se știe că este toxic pentru unele tipuri de celule, în special pentru cele ale creierului. Afectarea timpurie se observă cel mai mult în corpul striat , dar pe măsură ce boala progresează, alte zone ale creierului sunt afectate și mai vizibil. Primele simptome sunt atribuite funcțiilor striatului și conexiunilor sale corticale, și anume controlul asupra mișcării, dispoziției și funcțiilor cognitive superioare. [14]

În cazurile rare în care ambii părinți au o genă hunttin extinsă, riscul crește la 75%, iar atunci când un părinte are două copii extinse, riscul este de 100% (toți descendenții vor fi afectați). Persoanele cu ambele gene implicate sunt rare. De ceva timp, boala Huntington a fost considerată a fi singura afecțiune pentru care deținerea unei a doua gene mutante nu a afectat nici simptomele, nici progresia [30] , dar de atunci s-a constatat că aceasta poate afecta atât fenotipul, cât și rata de progresie a bolii. [21] [31]

Funcția genei hunttin

Gena hunttin este exprimată în toate celulele mamiferelor . Cele mai mari concentrații se găsesc în creier și testicule , în timp ce există cantități moderate în ficat , inimă și plămâni . [14] Funcția proteinei HTT la om este neclară. Interacționează cu proteinele implicate în transcriere , semnalizare celulară și transport intracelular. [14] [32] La animalele modificate genetic pentru a dezvolta boala Huntington, au fost găsite mai multe funcții ale HTT. [33] La aceste animale, proteina HTT s-a dovedit a fi fundamentală pentru dezvoltarea embrionară , atât de mult încât absența acesteia este legată de moartea embrionului. De asemenea, acționează ca un agent anti- apoptotic pentru a preveni moartea celulară programată și controlează producerea factorului neurotrofic al creierului , o proteină care protejează neuronii și reglează nașterea lor în timpul neurogenezei .

HTT facilitează, de asemenea, transportul vezicular , transmiterea sinaptică neuronală și controlează transcrierea genetică. [33] Dacă expresia genei HTT crește, producția de proteină HTT crește în consecință și supraviețuirea celulelor creierului este îmbunătățită, în timp ce efectele mHTT sunt reduse. Pe de altă parte, atunci când expresia genei HTT este redusă, rezultatul obținut este tipic prezenței mHTT. [33] La om, distrugerea genei normale nu provoacă boli. [14] Se crede că boala nu este cauzată de producția inadecvată de HTT, ci de o creștere a funcției mHTT. [14]

Proteina care leagă CREB (CBP)

Proteina de legare CREB (CBP), un factor de transcripție, este esențială pentru funcționalitatea celulară, deoarece acționează ca un co-activator pentru un număr semnificativ de promotori. [34] Mai mult, aminoacizii care formează CBP cuprind o serie de 18 glutamine. Astfel, glutaminele prezente pe CBP interacționează direct cu creșterea numărului de glutamine pe lanțul HTT, ceea ce înseamnă că CBP este deplasat din poziția sa tipică în apropierea nucleului. [35] În creierul celor care au avut boala Huntington, cărora li s-a făcut autopsie , s-a constatat, de asemenea, că au cantități foarte mici de CBP. [35] Mai mult, atunci când există supraexpresie a CBP, moartea celulară indusă de poliglutamine este scăzută, demonstrând în continuare că CBP joacă un rol important în boala Huntington și în funcționarea neuronilor în general. [34]

Complicații

Majoritatea complicațiilor care pun viața în pericol rezultă din coordonarea musculară și, într-o măsură mai mică, din modificările comportamentale induse de declinul progresiv al funcției cognitive. Cel mai mare risc este de a dezvolta pneumonie ; jumătate dintre cei cu boala Huntington mor din cauza ei. Pe măsură ce capacitatea de sincronizare a mișcării se deteriorează, apar probleme de compensare pulmonară, un risc crescut de aspirare a alimentelor sau băuturilor și o probabilitate crescută de a contracta pneumonie. Al doilea cel mai mare risc este boli de inima, care este responsabilă pentru aproape un sfert din decesele persoanelor cu boală. [36] Sinuciderea este a treia cauză de deces, 7,3% dintre cei afectați de boala Huntington își iau viața, în timp ce cel puțin 27% încearcă să o facă. Nu este clar în ce măsură gândurile suicidare sunt influențate de simptomele psihiatrice sau de dorința pacientului de a evita etapele ulterioare ale bolii. [18] [37] [38] Alte riscuri asociate includ sufocarea , rănile de cădere și malnutriția . [36]

Anatomie patologică

Alterări celulare

O imagine microscopică a unui neuron cu incluziune (în portocaliu) cauzată de boala Huntington, lățimea imaginii: 250 microni

Există multiple modificări celulare prin care funcția toxică a mHTT (hunttin mutant) se poate manifesta și astfel poate duce la boala Huntington. [39] [40] În timpul modificării post-translaționale a mHTT, scindarea proteinei poate lăsa în urmă fragmente mici formate din expansiune de poliglutamină. [39] Natura polară a glutaminei determină interacțiuni cu alte proteine ​​atunci când există o supraabundență de proteine ​​HTT. Astfel, molecula mHTT va forma legături de hidrogen între ele, formând o proteină agregată, mai degrabă decât îndoindu-se înapoi la proteinele funcționale. [41] În timp, agregatele se acumulează și încep să interfereze cu funcția neuronilor și curg într-un proces numit agregare de proteine , o formă de corpuri de incluziune . [39] [41]

Excesul de proteine ​​agregate în jurul axonilor și dendritelor duce la întreruperea transmiterii neurotransmițătorului , deoarece veziculele (umplute cu neurotransmițători) nu se mai pot deplasa prin citoschelet . Acest proces duce, în timp, la o capacitate tot mai scăzută de a elibera neurotransmițători. [41] Corpurile de incluziune au fost găsite atât în nucleul celular, cât și în citoplasmă . [39] Prezența corpurilor de incluziune în neuroni este una dintre primele modificări patologice și unele experimente au arătat că pot fi toxice, cu toate acestea, alte experimente au dovedit că pot constitui o parte a mecanismului de apărare care ajută la protecția celulă. [39]

Au fost identificate mai multe modalități prin care mHTT poate provoca moartea celulelor. Acestea includ: efecte asupra proteinelor chaperone , care ajută proteinele să se plieze și să le îndepărteze pe cele pliate greșit; interacțiuni cu caspaze , care joacă un rol în procesul de îndepărtare a celulelor; efectul toxic al glutaminei asupra celulelor nervoase ; capacitatea de producție a energiei afectată în celule; efecte asupra expresiei genice. Efectele citotoxice ale mHTT sunt puternic amplificate de interacțiunile cu o proteină numită Rhes , care se exprimă în principal în striat. [42]

Modificări macroscopice

Striatul (violet), cea mai afectată zonă a creierului în stadiile incipiente ale bolii Huntington

Boala Huntington afectează întregul creier, dar unele zone par mai vulnerabile decât altele. Cele mai importante efecte timpurii apar în principal într-o zonă a nucleelor ​​bazei , numită corpul striat, care este compus din nucleul caudat și putamenul . [14] Alte zone afectate sunt substanța neagră , zonele 3, 5 și 6 ale cortexului cerebral , hipocampul , celulele Purkinje din cerebel , nucleii tuberali laterali ai hipotalamusului și părți ale talamusului . [21] Aceste zone sunt afectate din cauza structurii lor și a tipului de neuroni pe care le conțin. Când pierd celulele, acestea apar ca dimensiuni reduse. [21] Neuronii spinoși ai striatului sunt cei mai vulnerabili, în special cei care prezintă proiecții către globul pal exterior, în timp ce interneuronii și celulele spinoase cu proiecții în globul pal interior sunt cel mai puțin afectați. [21] [43] Boala Huntington determină, de asemenea, o creștere anormală a astrocitelor și activarea microgliei , celulele imune ale creierului. [44]

Nucleii bazali, partea creierului cea mai afectată în stadiile incipiente ale bolii, joacă un rol cheie în controlul mișcării și al comportamentului. Funcțiile lor nu sunt pe deplin înțelese, dar teoriile actuale sugerează că fac parte din sistemul funcției executive [45] și din circuitul motor. [46] Nucleii bazei inhibă în mod normal un număr mare de circuite care generează mișcări specifice. Pentru a efectua o anumită mișcare, cortexul cerebral trimite un semnal către nucleii bazali, ceea ce duce la inhibarea unui circuit specific și, prin urmare, la efectuarea mișcării. Deteriorarea nucleilor bazali poate determina eliberarea sau restabilirea inhibițiilor într-un mod neregulat și necontrolat, rezultând mișcări care au început involuntar sau s-au oprit înainte de finalizarea lor intenționată. Daunele acumulate în această zonă determină astfel mișcările caracteristice legate de boala Huntington. [46]

Clinica

Secțiunea coronară a scanării cerebrale obținută prin imagistica prin rezonanță magnetică la un pacient cu boala Huntington. Imaginea prezintă atrofia capetelor nucleului caudat , mărirea coarnelor frontale ale ventriculilor laterali ( hidrocefalie ex vacuo ) și atrofia corticală generalizată. [47]

Un examen medical , uneori asociat cu un examen psihiatric, poate determina dacă debutul bolii a început. [23] Apariția unor mișcări excesive accidentale, a oricărei părți a corpului, sunt adesea motivul pentru care se efectuează consultații medicale. Dacă aceste mișcări apar brusc și cu o distribuție aleatorie, acestea sugerează un diagnostic al bolii Huntington. Simptomele cognitive sau psihiatrice sunt rareori prezente la primul diagnostic, în timp ce sunt de obicei recunoscute retrospectiv sau atunci când se dezvoltă în continuare. Punctul de progresie a bolii poate fi măsurat folosind Unified Huntington Grading Scale, care oferă un sistem de evaluare generalizat bazat pe funcția motorie, comportamentală, cognitivă și funcțională. [48] [49]

semne si simptome

Simptomele bolii Huntington devin în general evidente între 40 și 50 de ani, dar pot începe la orice vârstă, de la copilărie până la bătrânețe. [23] [50] În primele etape există ușoare modificări ale personalității, ale facultăților cognitive și ale capacității fizice. [23] Simptomele fizice sunt de obicei primele observate, în timp ce simptomele cognitive și psihiatrice nu sunt în general suficient de grave pentru a fi recunoscute în stadiile incipiente. [23] Debutul, progresia și amploarea simptomelor cognitive și psihiatrice variază semnificativ între indivizi. [51] [52]

Cele mai caracteristice simptome fizice inițiale sunt mișcările sacadate, aleatorii și incontrolabile numite „ coreea ”. [23] Coreea poate fi vizibilă inițial ca neliniște generală, mișcări involuntare sau incomplete mici, lipsă de coordonare, încetinirea mișcărilor sacadice ale ochilor. [23] Aceste anomalii motorii minore preced de obicei cele mai evidente semne de disfuncție motorie cu cel puțin trei ani. [51] Apariția clară a simptomelor precum rigiditatea, mișcările răsucite sau posturile anormale apar pe măsură ce boala progresează. [36] Acestea sunt semne că sistemul cerebral care reglează mișcarea a fost afectat. [45] Funcțiile psihomotorii devin din ce în ce mai reduse, astfel încât orice acțiune care necesită control muscular este afectată. Consecințele cele mai frecvente sunt instabilitatea, expresia feței anormale și dificultăți de mestecat , înghițire și vorbire. [36] Dificultatea de a mânca poate duce în mod obișnuit la pierderea în greutate și la malnutriție . [53] [54] de tulburări de somn , de asemenea, simptomele sunt tratate. [55] Pacienții pediatrici cu boala Huntington au un curs diferit de simptome, deoarece boala progresează în general mai repede, iar coreea se prezintă devreme cu rigiditate, acesta fiind simptomul dominant. Episoadele convulsive apar și ele frecvent. [36]

Prevalența simptomelor comportamentale și psihiatrice în boala Huntington [56]
Irritabilità 38–73%
Apatia 34–76%
Ansia 34–61%
Umore depresso 33–69%
Disturbo ossessivo-compulsivo 10–52%
Psicosi 3–11%

Le capacità cognitive vengono progressivamente compromesse. [45] In particolare vengono colpite le funzioni esecutive che comprendono la pianificazione, la flessibilità cognitiva, il pensiero astratto, l'acquisizione delle regole, l'avvio di azioni appropriate e l'inibizione di azioni inappropriate. [45] Col progredire della malattia tendono a comparire deficit di memoria. Vengono rilevati deficit di memoria a breve termine e difficoltà nella memoria a lungo termine , tra cui deficit nella memoria episodica (memoria della propria vita), nella memoria procedurale (memoria di come si esegue un'attività) e la memoria di lavoro . [45] Le disabilità cognitive tendono a peggiorare nel tempo, fino a portare a uno stato di demenza . [45] Quest'insieme di deficit è stato definito come "demenza sottocorticale" per distinguerle dagli effetti tipici delle demenze corticali, come ad esempio la malattia di Alzheimer . [45]

Sono state riportate anche manifestazioni neuropsichiatriche, quali ansia , depressione , una riduzione delle emozioni ( svuotamento affettivo ), egocentrismo , aggressività e comportamenti compulsivi. Questi ultimi possono causare o peggiorare alcune dipendenze , tra cui alcolismo , ludopatia e l' ipersessualità . [56] Sono state osservate anche difficoltà nel riconoscere le espressioni negative di altre persone. [45] La prevalenza di questi sintomi è molto variabile negli studi effettuati, con tassi stimati tra il 33% e il 76%. [56] Per molti malati e le loro famiglie, questi I sintomi sono tra gli aspetti più angoscianti della malattia, che spesso colpiscono la vita quotidiana e che costituiscono motivo di ricovero. [56] I pensieri ei tentativi di suicidio sono più frequenti nei malati rispetto alla popolazione generale. [23]

L'huntingtina mutante si esprime in tutto il corpo ed è correlata ad anomalie nei tessuti periferici che sono direttamente causate da tale espressione genica al di fuori del cervello . Queste anomalie comprendono: atrofia muscolare , insufficienza cardiaca , ridotta tolleranza al glucosio , perdita di peso, osteoporosi e atrofia testicolare. [57]

Esami di laboratorio e strumentali

Strumenti di imaging biomedico , come la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (MRI), possono mostrare, all'inizio della malattia, atrofia del nucleo caudato . Tuttavia questo aspetto non è diagnostico per la condizione. Un'atrofia cerebrale generalizzata può essere vista nelle fasi avanzate della malattia. Tecniche di neuroimaging funzionale come la risonanza magnetica e la PET possono mostrare cambiamenti nell'attività cerebrale prima della comparsa dei sintomi fisici, ma sono strumenti sperimentali, e non ancora, al 2013, utilizzati in clinica. [21]

Diagnosi differenziale

Circa il 99% delle diagnosi di malattia di Huntington che si basano sui sintomi tipici e su una storia familiare di malattia, vengono poi confermati da test genetici per evidenziare la ripetizione della sequenza trinucleotidica. La maggior parte dei casi restanti che non presentano alterazione genetica, vengono chiamati disturbi simil-Huntington. [36] [58] L' eziologia della maggior parte di queste condizioni rimane sconosciuta. [58] Altre malattie autosomiche dominanti che possono essere erroneamente diagnosticate come malattia di Huntington sono atrofia dentato-rubra e neuroferritinopatia . [58] Vi sono anche malattie autosomiche recessive che assomigliano alla malattia di Huntington. Esempi principali sono la corea acantocitosi , neurodegenerazione associata alla pantotenato chinasi e la sindrome di McLeod legata al sesso .

La corea può svilupparsi anche in seguito a patologie non genetiche, come ictus , lupus eritematoso sistemico (LES), sindromi paraneoplastiche , infezione da HIV , e come effetto collaterale di alcuni farmaci. [59] [60] Raramente nei bambini, in seguito a un'infezione da streptococco di gruppo A , può manifestarsi la corea di Sydenham , autolimitante. [61]

Diagnosi precoce

La diagnosi medica dell'insorgenza della malattia di Huntington può essere fatta dopo la comparsa dei sintomi fisici specifici alla malattia. [23] Il test genetico può essere usato per la conferma della diagnosi, se non vi è alcuna storia familiare della condizione. Anche prima della comparsa dei sintomi, i test genetici possono confermare se un individuo o un embrione possiede una copia con ripetizioni della sequenza trinucleotidica del gene HTT che causa la malattia. La diagnosi precoce ha forti implicazioni sulla psicologia di un individuo, sulla sua carriera lavorativa, sulle sue decisioni in merito al futuro, sul suo nucleo familiare e sulle sue relazioni. Nonostante la disponibilità di test pre-sintomatici, solo il 5% delle persone a rischio di ereditare la malattia decide di avvalersene. [14]

Poiché la malattia di Huntington prevede un modello ereditario di tipo autosomico dominante, vi è una forte probabilità di sviluppare la condizione, nelle persone che presentano un rischio genetico. Il test genetico per la malattia consiste in un esame del sangue che conta il numero di ripetizioni CAG in ciascuno degli alleli HTT . [62] Un risultato positivo non è considerato comunque una diagnosi, in quanto può essere ottenuto decenni prima che i sintomi abbiano inizio. Tuttavia, un test negativo significa che l'individuo non porta nel suo cariotipo la copia espansa del gene e quindi non svilupperà mai la malattia. [21]

L'esecuzione di un test prima che i sintomi abbiano inizio, è un evento che può cambiare la vita e quindi una decisione molto personale. [21] Il motivo principale per cui si consiglia di eseguire il test è per avere un aiuto nelle decisioni sulla carriera e sulla famiglia. [21] Oltre il 95% delle persone a rischio di ereditare la malattia scelgono di non eseguire il test, soprattutto perché non esiste alcun trattamento. [21] Una questione chiave è l'ansia che un individuo sperimenta per il non sapere se svilupperà la condizione, rispetto all'impatto di un risultato positivo. [14] Indipendentemente dal risultato, i livelli di stress sono stati trovati più bassi due anni dopo l'esecuzione del test, ma il rischio di suicidio appare aumentato dopo un risultato positivo. [14] Gli individui che si trovano nella condizione di non avere ereditato la malattia, possono sperimentare la colpa del sopravvissuto verso i membri della propria famiglia che ne sono invece colpiti. [14] La consulenza genetica nella malattia è in grado di fornire informazioni, consigli e supporto sia per il processo decisionale sia per la fase successiva al risultato del test. [63]

Counseling e le linee guida sull'uso dei test genetici per la malattia sono diventati modelli per le altre malattie genetiche, come le atassie cerebellari autosomiche dominanti. [14] [64] [65] I test presintomatici per la malattia di Huntington hanno anche influenzato i test per altre malattie con varianti genetiche, come la malattia policistica renale autosomica dominante , la malattia di Alzheimer e il cancro alla mammella . [64] La Genetics Quality Network European Molecular ha pubblicato uno schema annuale di valutazione esterna di qualità per i test genetici molecolari di questa malattia e questo ha permesso di mettere a punto le linee guida sulle migliori pratiche per i test genetici per la condizione e per l'assistenza al test e per la comunicazione dei risultati. [66]

Diagnosi genetica preimpianto

Gli embrioni prodotti tramite fecondazione in vitro possono essere geneticamente testati per la malattia di Huntington utilizzando la diagnosi genetica preimpianto (PGD). Questa tecnica, in cui una o due cellule vengono estratte da un embrione e poi testate per l'anomalia genetica, può quindi essere utilizzata per garantire che embrioni presentanti geni con la malattia non vengono impiantati e pertanto la progenie non erediterà la malattia. Alcune forme di diagnosi genetica preimpianto consentono agli individui a rischio di avere figli sani senza rivelare il proprio genotipo e senza avere informazioni sul proprio rischio. Nei test di esclusione, il DNA degli embrioni viene confrontato con quello dei genitori e dei nonni per evitare l'ereditarietà della porzione cromosomica contenente il gene dei nonni colpiti dalla malattia. Nei test di non divulgazione, solo gli embrioni liberi da malattia vengono impiantati in utero , mentre il genotipo dei genitori e, quindi, il loro rischio di sviluppare la condizione non viene mai reso noto. [67] [68]

Diagnosi prenatale

È possibile anche ottenere una diagnosi prenatale su di un embrione o su un feto nel grembo materno, utilizzando materiale genetico fetale acquisito attraverso il prelievo di villi coriali ( villocentesi ) o di liquido amniotico (amniocentesi). Anche questa tecnica può essere accoppiata con i test di esclusione per evitare la divulgazione del genotipo dei genitori. La diagnosi prenatale viene eseguita con l'intenzione che se il feto viene trovato con le ripetizioni nel gene HTT (o, nei test di esclusione, si trova che è ad 'alto rischio'), la gravidanza verrà terminata. [69]

Trattamento

Struttura chimica della tetrabenazina , un preparato approvato per la gestione della corea nella malattia di Huntington

Non esiste una cura per la malattia di Huntington, ma vi sono trattamenti disponibili per ridurre la gravità di alcuni dei suoi sintomi. [70] Per molti di essi, non vi sono studi clinici completi per confermarne la loro efficacia. [71] [72] Come la malattia progredisce, declina sempre di più la capacità di prendersi cura di sé stessi e diviene necessaria un'assistenza multidisciplinare. [71] Anche se vi sono stati relativamente pochi studi sugli esercizi fisici e sulle terapie che possano aiutare a riprendere i deficit cognitivi, vi sono alcune prove a favore dell'utilità della terapia fisica, della terapia occupazionale e della logopedia . [23]

La perdita di peso e la difficoltà di mangiare per via della disfagia dovuta alla mancanza di coordinazione muscolare, sono caratteristiche comuni nella malattia, e rendono pertanto la gestione della nutrizione un aspetto sempre più importante con l'avanzare della malattia. [71] Agenti addensanti possono essere aggiunti ai liquidi per renderli più densi e quindi più sicuri da deglutire . [71] Può essere d'aiuto anche ricordando al paziente di mangiare lentamente e di prendere piccoli pezzi di cibo in bocca per evitare il soffocamento . [71] Se mangiare diventa troppo pericoloso o scomodo, si può ricorrere a una gastrostomia endoscopica percutanea . Si tratta di un tubo per l'alimentazione, fissato in modo permanente attraverso l' addome e verso lo stomaco , che così riduce il rischio di aspirazione del cibo e fornisce una migliore gestione della nutrizione. [73] La valutazione e la gestione da parte di logopedisti con esperienza nella malattia di Huntington, è fortemente raccomandata. [23]

I pazienti con malattia di Huntington possono ricorrere a un fisioterapista per trattare in modo non invasivo e senza farmaci i sintomi fisici. I fisioterapisti possono valutare il rischio di caduta e le strategie più idonee per prevenirle, nonché possono provvedere a un rafforzamento muscolare, allo stretching ea esercizi cardiovascolari. Ausili per la deambulazione possono essere anche prescritti a seconda dei casi. I fisioterapisti prescrivono anche esercizi di respirazione e tecniche di liberazione delle vie aeree quando si va incontro allo sviluppo di problemi respiratori. [74] Le linee guida terapeutiche per la fisioterapia nella malattia di Huntington sono state formulate dalla European Huntington's Disease Network . [74] L'obiettivo degli interventi riabilitativi precoci è la prevenzione della perdita delle funzioni. La partecipazione a programmi di riabilitazione durante la prima fase della malattia può essere utile in quanto si traduce in un mantenimento più a lungo termine delle capacità motorie e delle prestazioni funzionali. La riabilitazione durante la fase tardiva mira invece a compensare le perdite motorie e funzionali. [75] Per una gestione indipendente a lungo termine, il terapeuta può proporre programmi di esercizi personalizzati da effettuarsi a domicilio. [76]

Trattamento farmacologico

Sono stati segnalati numerosi farmaci in grado di produrre benefici in animali, tra cui la creatina , il coenzima Q10 e la minociclina antibiotico. Alcuni di questi sono stati poi testati su esseri umani in vari studi clinici, ma finora nessuno si è dimostrato efficace. [77] Nel 2010, la minociclina è risultata inefficace per gli esseri umani. [78] Grandi studi osservazionali, che coinvolgono volontari umani, hanno rivelato tuttavia molte informazioni sulla fisiopatologia della malattia di Huntington fondamentali per futuri trial clinici. [79]

La tetrabenazina è stata approvata nel 2008, negli Stati Uniti d'America , per il trattamento della corea nella malattia di Huntington. [80] Altri farmaci che aiutano a ridurre la corea comprendono le famiglie dei neurolettici e delle benzodiazepine . [50] Composti come amantadina o remacemide sono, al 2013, ancora in fase di studio, ma hanno mostrato risultati preliminari positivi. [77] L' ipocinesia e la rigidità, soprattutto nei casi giovanili, possono essere trattate con farmaci antiparkinsoniani, mentre le ipercinesiaemiocloniche possono essere trattate con l' acido valproico . [50]

I sintomi psichiatrici possono essere trattati con farmaci simili a quelli utilizzati per la popolazione generale. [71] [72] Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e la mirtazapina sono stati raccomandati per la depressione , mentre i farmaci antipsicotici atipici sono raccomandati per la cura della psicosi e dei problemi comportamentali. [72] Il consulto specialistico neuropsichiatrico, viene raccomandato per i pazienti che necessitano di un trattamento a lungo termine con più farmaci in combinazione. [23]

Stato della ricerca

Poster di Recent studies of Huntington's disease Marjorie Guthrie lecture in genetics ; 1985

La ricerca sulla fisiopatologia della malattia di Huntington si è concentrata sull'identificazione del funzionamento della HTT, come la mHtt differisce o come interferisce con essa e come la malattia interferisca sul funzionamento del cervello. La ricerca è stata condotta con metodi in vitro , modelli animali e volontari umani. I modelli animali sono fondamentali per la comprensione dei meccanismi fondamentali che causano la malattia e per sostenere le prime fasi di sviluppo di un farmaco. [81] Animali a cui è stata indotta chimicamente la lesione nel cervello, mostrano sintomi simili alla malattia, ma tuttavia non ne hanno imitato le caratteristiche progressive. [82] L'identificazione del gene della malattia ha permesso lo sviluppo di numerosi modelli di animali transgenici tra cui vermi nematodi, Drosophila melanogaster , topi, ratti, pecore, maiali e scimmie che esprimono la huntingtina mutante e sviluppano una progressiva neurodegenerazione e sintomi simili alla condizione. [81]

Tre approcci generali sono sotto studio per tentare di rallentare la progressione della malattia di Huntington: ridurre la produzione della proteina mutante, migliorare la capacità delle cellule di sopravvivere ai suoi diversi effetti nocivi e sostituire i neuroni persi. [83]

Ridurre la produzione di huntingtina

Poiché la malattia è causata da un singolo gene dominante codificante una proteina tossica, il silenziamento genico mira a ridurre la produzione della proteina mutante. Esperimenti effettuati su topi hanno dimostrato che quando l'espressione della mHTT è ridotta, i sintomi migliorano. [83] La sicurezza del silenziamento genico deve essere ora, al 2013, dimostrata nei cervelli di notevoli dimensioni come negli umani e nei primati . [84]

Migliorare la sopravvivenza cellulare

Tra gli approcci volti a migliorare la sopravvivenza delle cellule in presenza della huntingtina mutante, vi è la correzione della regolazione trascrizionale utilizzando inibitori dell'istone deacetilasi, l'aggregazione modulare di huntingtina, l'aumento del metabolismo e della funzione mitocondriale e il ripristino delle disfunzioni sinaptiche. [83]

Sostituzione neuronale

La terapia con cellule staminali consiste nel sostituire i neuroni danneggiati, grazie al trapianto di cellule staminali , nelle regioni colpite del cervello. Gli esperimenti hanno dato risultati contrastanti con questa tecnica nei modelli animali e negli studi clinici preliminari. [85] Qualunque sia il loro futuro potenziale terapeutico, le cellule staminali sono già uno strumento prezioso per lo studio in laboratorio della malattia. [86]

Prognosi

Il numero delle ripetizioni trinucleotidiche incide per il 60% sulla sintomatologia, sull'età di esordio e sulla progressione della malattia. Un numero elevato di ripetizioni comporterà una più precoce età di insorgenza della malattia e una progressione più rapida dei sintomi. [21] [87] Gli individui con più di sessanta ripetizioni spesso sviluppano la malattia prima dei 20 anni, mentre quelli con meno di 40 ripetizioni potrebbero non mostrare alcun sintomo evidente. [88] Gli aspetti che incidono ulteriormente sulla malattia sono i fattori ambientali e gli altri geni che influenzano l'andamento della malattia. [21]

La speranza di vita in un malato è in genere di circa 20 anni dopo che si sono resi visibili i primi sintomi. [36]

Note

  1. ^ a b Huntington G, On Chorea , in Medical and Surgical Reporter of Philadelphia , vol. 26, n. 15, The Hague, Nijhoff, 1872, pp. 317–321, ISBN 90-6186-011-3 . URL consultato il 1º aprile 2009 .
  2. ^ Karen Bellenir (a cura di), Huntington Disease , in Genetic Disorders Sourcebook , 3rd, Detroit, Omnigraphics, 2004, pp. 159–179, ISBN 0-7808-0742-1 .
  3. ^ a b c d e f Harper P, Huntington's disease: a historical background , in Bates G, Harper P, and Jones L (a cura di), Huntington's Disease – Third Edition , Oxford, Oxford University Press, 2002, pp. 3–24, ISBN 0-19-851060-8 .
  4. ^ a b Wexler A, Wexler N, The Woman Who Walked Into the Sea. Huntington's and the Making of a Genetic Disease , Yale University Press, 2008, p. 288, ISBN 978-0-300-10502-5 .
  5. ^ Lund JC, Chorea Sti Viti i Sætersdalen. Uddrag af Distriktslæge JC Lunds Medicinalberetning for 1860 , in Beretning om Sundhedstilstanden , Norway, 1860, pp. 137–138.
  6. ^ Lanska DJ, George Huntington (1850–1916) and hereditary chorea , in J Hist Neurosci , vol. 9, n. 1, 2000, pp. 76–89, DOI : 10.1076/0964-704X(200004)9:1;1-2;FT076 , PMID 11232352 .
  7. ^ Wexler NS (2012) Huntington's Disease: Advocacy driving science. Annu Rev Med 63:1-22
  8. ^ a b Gusella JF, Wexler NS, Conneally PM, Susan L. Naylor, Mary Anne Anderson, Rudolph E. Tanzi, Paul C. Watkins, Kathleen Ottina e Margaret R. Wallace, A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington's disease , in Nature , vol. 306, n. 5940, 1983, pp. 234–8, DOI : 10.1038/306234a0 , PMID 6316146 .
  9. ^ The Venezuela Huntington's disease project , su Hereditary Disease Foundation website , Hereditary Disease Foundation, 2008. URL consultato l'8 settembre 2008 (archiviato dall' url originale il 26 ottobre 2008) .
  10. ^ a b Macdonald M, A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. The Huntington's Disease Collaborative Research Group , in Cell , vol. 72, n. 6, 1993, pp. 971–83, DOI : 10.1016/0092-8674(93)90585-E , PMID 8458085 .
  11. ^ Bertram L, Tanzi RE,The genetic epidemiology of neurodegenerative disease , in J. Clin. Invest. , vol. 115, n. 6, 2005, pp. 1449–57, DOI : 10.1172/JCI24761 , PMC 1137006 , PMID 15931380 .
  12. ^ La Spada AR, Roling DB, Harding AE, Carolyn L. Warner, Roland Spiegel, Irena Hausmanowa-Petrusewicz, Woon-Chee Yee e Kenneth H. Fischbeck, Meiotic stability and genotype-phenotype correlation of the trinucleotide repeat in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy , in Nat. Genet. , vol. 2, n. 4, 1992, pp. 301–4, DOI : 10.1038/ng1292-301 , PMID 1303283 .
  13. ^ What is HD? , su hda.org.uk , Huntington's disease association. URL consultato il 18 dicembre 2011 .
  14. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Walker FO, Huntington's disease , in Lancet , vol. 369, n. 9557, 2007, pp. 218–28 [221], DOI : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 , PMID 17240289 .
  15. ^ Sharon I, Sharon R, Wilkens JP, Ersan T, Huntington Disease Dementia , su emedicine, WebMD , Medscape, 2010. URL consultato il 16 maggio 2010 .
  16. ^ Driver-Dunckley E, Caviness JN., Huntington's disease , in Schapira AHV (a cura di), Neurology and Clinical Neuroscience , Mosby Elsevier, 2007, pp. 879–885, ISBN 978-0-323-03354-1 .
  17. ^ Avila-Giróo R, Medical and Social Aspects of Huntington's chorea in the state of Zulia, Venezuela , in Advances in Neurology , vol. 1, 1973, pp. 261–6, ISSN 0091-3952 ( WC · ACNP ) , NAID 10021247802.
  18. ^ a b c d e f Harper P, The epidemiology of Huntington's disease , in Bates G, Harper P, and Jones L (a cura di), Huntington's Disease – Third Edition , Oxford, Oxford University Press, 2002, pp. 159–189, ISBN 0-19-851060-8 .
  19. ^ Squitieri F, Andrew SE, Goldberg YP, B. Kremer, N. Spence, J. Zelsler, K. Nichol, J. Theilmann e J. Greenberg, DNA haplotype analysis of Huntington disease reveals clues to the origins and mechanisms of CAG expansion and reasons for geographic variations of prevalence , in Hum. Mol. Genet. , vol. 3, n. 12, 1994, pp. 2103–14, DOI : 10.1093/hmg/3.12.2103 , PMID 7881406 .
  20. ^ Almqvist EW, Elterman DS, MacLeod PM, Hayden MR, High incidence rate and absent family histories in one quarter of patients newly diagnosed with Huntington disease in British Columbia , in Clin. Genet. , vol. 60, n. 3, 2001, pp. 198–205, DOI : 10.1034/j.1399-0004.2001.600305.x , PMID 11595021 .
  21. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v Walker FO, Huntington's disease , in Lancet , vol. 369, n. 9557, 2007, pp. 218–28 [220], DOI : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 , PMID 17240289 .
  22. ^ Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Yu Takeuchi, Motoshi Kawashima, Fumiaki Tanaka, Hiroaki Adachi e Gen Sobue, Molecular genetics and biomarkers of polyglutamine diseases , in Curr. Mol. Med. , vol. 8, n. 3, 2008, pp. 221–34, DOI : 10.2174/156652408784221298 , PMID 18473821 . URL consultato il 1º aprile 2009 (archiviato dall' url originale il 14 dicembre 2018) .
  23. ^ a b c d e f g h i j k l Walker FO, Huntington's disease , in Lancet , vol. 369, n. 9557, 2007, pp. 218–28, DOI : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 , PMID 17240289 .
  24. ^ E Passarge, Color Atlas of Genetics , 2nd, Thieme, 2001, p. 142, ISBN 0-86577-958-9 .
  25. ^ Goehler H, Lalowski M, Stelzl U, Stephanie Waelter, Martin Stroedicke, Uwe Worm, Anja Droege, Katrin S. Lindenberg e Maria Knoblich, A protein interaction network links GIT1, an enhancer of Huntingtin aggregation, to Huntington's disease , in Mol. Cell , vol. 15, n. 6, 2004, pp. 853–65, DOI : 10.1016/j.molcel.2004.09.016 , PMID 15383276 . URL consultato il 27 aprile 2009 .
  26. ^ a b Walker FO, Huntington's disease , in Lancet , vol. 369, n. 9557, 2007, pp. 218–28 [222], DOI : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 , PMID 17240289 .
  27. ^ Nance MA, Myers RH, Juvenile onset Huntington's disease—clinical and research perspectives , in Ment Retard Dev Disabil Res Rev , vol. 7, n. 3, 2001, pp. 153–7, DOI : 10.1002/mrdd.1022 , PMID 11553930 .
  28. ^ Ridley RM, Frith CD, Crow TJ, Conneally PM, Anticipation in Huntington's disease is inherited through the male line but may originate in the female , in Journal of Medical Genetics , vol. 25, n. 9, 1988, pp. 589–595, DOI : 10.1136/jmg.25.9.589 , PMC 1051535 , PMID 2972838 .
  29. ^ Semaka A, Creighton S, Warby S, Hayden MR, Predictive testing for Huntington disease: interpretation and significance of intermediate alleles , in Clin. Genet. , vol. 70, n. 4, 2006, pp. 283–94, DOI : 10.1111/j.1399-0004.2006.00668.x , PMID 16965319 .
  30. ^ Wexler NS, Young AB, Tanzi RE, Helen Travers, Simon Starosta-Rubinstein, John B. Penney, S. Robert Snodgrass, Ira Shoulson e Fidela Gomez, Homozygotes for Huntington's disease , in Nature , vol. 326, n. 6109, 1987, pp. 194–197, DOI : 10.1038/326194a0 , PMID 2881213 .
  31. ^ Squitieri F, Gellera C, Cannella M, C Mariotti, G Cislaghi, DC Rubinsztein, EW Almqvist, D Turner e AC Bachoud-Lévi, Homozygosity for CAG mutation in Huntington disease is associated with a more severe clinical course , in Brain , vol. 126, Pt 4, 2003, pp. 946–55, DOI : 10.1093/brain/awg077 , PMID 12615650 .
  32. ^ Harjes P, Wanker EE, The hunt for huntingtin function: interaction partners tell many different stories , in Trends Biochem. Sci. , vol. 28, n. 8, 2003, pp. 425–33, DOI : 10.1016/S0968-0004(03)00168-3 , PMID 12932731 . URL consultato il 27 aprile 2009 .
  33. ^ a b c Cattaneo E, Zuccato C, Tartari M, Normal huntingtin function: an alternative approach to Huntington's disease , in Nat. Rev. Neurosci. , vol. 6, n. 12, 2005, pp. 919–30, DOI : 10.1038/nrn1806 , PMID 16288298 .
  34. ^ a b Sadri-Vakili G; Cha JH, Mechanisms of Disease: histone modifications in Huntington's disease , in Nature Clinical Practice Neurology , vol. 2, n. 6, 2006, pp. 330–338, DOI : 10.1038/ncpneuro0199 , PMID 16932577 .
  35. ^ a b Analysis of Strand Slippage in DNA Polymerase Expansions of CAG/CTG Triplet Repeats Associated with Neurodegenerative Disease — JBC , su jbc.org .
  36. ^ a b c d e f g Walker FO, Huntington's disease , in Lancet , vol. 369, n. 9557, 2007, pp. 218–28 [219], DOI : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 , PMID 17240289 .
  37. ^ Crauford D and Snowden J, Neuropyschological and neuropsychiatric aspects of Huntington's disease , in Bates G, Harper P, and Jones L (a cura di), Huntington's Disease – Third Edition , Oxford, Oxford University Press, 2002, pp. 62–87, ISBN 0-19-851060-8 .
  38. ^ Maio L, Squitieri F, Napolitano G, G Campanella, JA Trofatter e PM Conneally,Suicide risk in Huntington's disease , in J. Med. Genet. , vol. 30, n. 4, 1993, pp. 293–5, DOI : 10.1136/jmg.30.4.293 , PMC 1016335 , PMID 8487273 .
  39. ^ a b c d e Rubinsztein DC, Carmichael J, Huntington's disease: Molecular basis of neurodegeneration , in Expert Rev Mol Med , vol. 5, n. 20, 2003, pp. 1–21, DOI : 10.1017/S1462399403006549 , PMID 14585171 .
  40. ^ Bloch M, Hayden MR, Opinion: predictive testing for Huntington disease in childhood: challenges and implications , in Am. J. Hum. Genet. , vol. 46, n. 1, 1990, pp. 1–4, PMC 1683548 , PMID 2136787 .
  41. ^ a b c Huntingtin Protein and Protein Aggregation | HOPES - A guide to the science of Huntington's disease , su hopes.stanford.edu (archiviato dall' url originale il 31 agosto 2010) .
  42. ^ Subramaniam S, Sixt KM, Barrow R, Snyder SH,Rhes, a Striatal Specific Protein, Mediates Mutant-Huntingtin Cytotoxicity , in Science , vol. 324, n. 5932, 2009, pp. 1327–30, DOI : 10.1126/science.1172871 , PMC 2745286 , PMID 19498170 .
  43. ^ Purves D, Augustine GA, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM, Modulation of Movement by the Basal Ganglia – Circuits within the Basal Ganglia System , in Purves D (a cura di), Neuroscience , 2nd, Sunderland, MA, Sinauer Associates, 2001, ISBN 0-87893-742-0 . URL consultato il 1º aprile 2009 .
  44. ^ Lobsiger CS, Cleveland DW,Glial cells as intrinsic components of non-cell autonomous neurodegenerative disease , in Nat. Neurosci. , vol. 10, n. 11, 2007, pp. 1355–60, DOI : 10.1038/nn1988 , PMC 3110080 , PMID 17965655 .
  45. ^ a b c d e f g h Montoya A, Price BH, Menear M, Lepage M, Brain imaging and cognitive dysfunctions in Huntington's disease ( PDF ), in J Psychiatry Neurosci , vol. 31, n. 1, 2006, pp. 21–9, PMC 1325063 , PMID 16496032 . URL consultato il 1º aprile 2009 (archiviato dall'url originale il 23 marzo 2016) .
  46. ^ a b Crossman AR, Functional anatomy of movement disorders ( PDF ) [ collegamento interrotto ] , in J. Anat. , vol. 196, n. 4, 2000, pp. 519–25, DOI : 10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x , PMC 1468094 , PMID 10923984 .
  47. ^ Frank Gaillard, Huntington's disease , su Radiology picture of the day , 1º maggio 2007. URL consultato il 24 luglio 2009 (archiviato dall' url originale il 22 ottobre 2007) .
  48. ^ Rao AK, Muratori L, Louis ED, Moskowitz CB, Marder KS, Clinical measurement of mobility and balance impairments in Huntington's disease: validity and responsiveness , in Gait Posture , vol. 29, n. 3, 2009, pp. 433–6, DOI : 10.1016/j.gaitpost.2008.11.002 , PMID 19111470 . URL consultato il 14 aprile 2009 .
  49. ^ Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) , su UHDRS and Database , HSG, 1º febbraio 2009. URL consultato il 14 aprile 2009 (archiviato dall' url originale il 2 maggio 2009) .
  50. ^ a b c Huntington Disease , su genereviews bookshelf , University of Washington, 19 luglio 2007. URL consultato il 12 marzo 2009 .
  51. ^ a b Kremer B, Clinical neurology of Huntington's disease , in Bates G, Harper P, and Jones L (a cura di), Huntington's Disease – Third Edition , Oxford, Oxford University Press, 2002, pp. 28–53, ISBN 0-19-851060-8 .
  52. ^ AC Wagle, Wagle SA, Marková IS, Berrios GE, Psychiatric Morbidity in Huntington's disease , in Neurology, Psychiatry and Brain Research , n. 8, 2000, pp. 5–16.
  53. ^ Aziz NA, van der Marck MA, Pijl H, Olde Rikkert MG, Bloem BR, Roos RA, Weight loss in neurodegenerative disorders , in J. Neurol. , vol. 255, n. 12, 2008, pp. 1872–80, DOI : 10.1007/s00415-009-0062-8 , PMID 19165531 .
  54. ^ Booklet by the Huntington Society of Canada ( PDF ), su Caregiver's Handbook for Advanced-Stage Huntington Disease , HD Society of Canada, 11 aprile 2007. URL consultato il 10 agosto 2008 (archiviato dall' url originale il 25 giugno 2008) .
  55. ^ Gagnon JF, Petit D, Latreille V, Montplaisir J, Neurobiology of sleep disturbances in neurodegenerative disorders , in Curr. Pharm. Des. , vol. 14, n. 32, 2008, pp. 3430–45, DOI : 10.2174/138161208786549353 , PMID 19075719 .
  56. ^ a b c d van Duijn E, Kingma EM, van der Mast RC, Psychopathology in verified Huntington's disease gene carriers , in J Neuropsychiatry Clin Neurosci , vol. 19, n. 4, 2007, pp. 441–8, DOI : 10.1176/appi.neuropsych.19.4.441 , PMID 18070848 .
  57. ^ van der Burg JM, Björkqvist M, Brundin P, Beyond the brain: widespread pathology in Huntington's disease , in Lancet Neurol , vol. 8, n. 8, 2009, pp. 765–74, DOI : 10.1016/S1474-4422(09)70178-4 , PMID 19608102 .
  58. ^ a b c Schneider SA, Walker RH, Bhatia KP, The Huntington's disease-like syndromes: what to consider in patients with a negative Huntington's disease gene test , in Nat Clin Pract Neurol , vol. 3, n. 9, 2007, pp. 517–25, DOI : 10.1038/ncpneuro0606 , PMID 17805246 .
  59. ^ Carroll E, Sanchez-Ramos J,Hyperkinetic movement disorders associated with HIV and other viral infections , in Handb Clin Neurol , vol. 100, 2011, pp. 323–34, DOI : 10.1016/B978-0-444-52014-2.00025-2 , PMID 21496592 .
  60. ^ Tse W, Cersosimo MG, Gracies JM, Morgello S, Olanow CW, Koller W, Movement disorders and AIDS: a review , in Parkinsonism Relat. Disord. , vol. 10, n. 6, 2004, pp. 323–34, DOI : 10.1016/j.parkreldis.2004.03.001 , PMID 15261874 .
  61. ^ Williams KA, Swedo SE, Post-infectious autoimmune disorders: Sydenham's chorea, PANDAS and beyond , in Brain Res. , vol. 1617, 2015, pp. 144–54, DOI : 10.1016/j.brainres.2014.09.071 , PMID 25301689 .
  62. ^ Myers RH, Huntington's Disease Genetics , in NeuroRx , vol. 1, n. 2, 2004, pp. 255–62, DOI : 10.1602/neurorx.1.2.255 , PMC 534940 , PMID 15717026 .
  63. ^ Burson CM, Markey KR, Genetic counseling issues in predictive genetic testing for familial adult-onset neurologic diseases , in Semin Pediatr Neurol , vol. 8, n. 3, 2001, pp. 177–86, DOI : 10.1053/spen.2001.26451 , PMID 11575847 .
  64. ^ a b Hayden MR, Predictive testing for Huntington's disease: a universal model? , in Lancet Neurol , vol. 2, n. 3, marzo 2003, pp. 141–2, DOI : 10.1016/S1474-4422(03)00317-X , PMID 12849232 .
  65. ^ Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington's disease. International Huntington Association (IHA) and the World Federation of Neurology (WFN) Research Group on Huntington's Chorea , in Neurology , vol. 44, n. 8, 1994, pp. 1533–6, DOI : 10.1212/WNL.44.8.1533 , PMID 8058167 .
  66. ^ Losekoot M, van Belzen MJ, Seneca S, Bauer P, Stenhouse SA, Barton DE, EMQN/CMGS best practice guidelines for the molecular genetic testing of Huntington disease , in Eur J Hum Genet , Online first, 2012, DOI : 10.1038/ejhg.2012.200 , PMID 22990145 .
  67. ^ Schulman JD, Black SH, Handyside A, Nance WE,Preimplantation genetic testing for Huntington disease and certain other dominantly inherited disorders , in Clinical Genetics , vol. 49, n. 2, 1996, pp. 57–58, DOI : 10.1111/j.1399-0004.1996.tb04327.x , PMID 8740912 .
  68. ^ Stern HJ, Harton GL, Sisson ME, Jones SL, Fallon LA, Thorsell LP, Gettlinger ME, Black SH, Schulman JD, Non-disclosing preimplantation genetic diagnosis for Huntington disease , in Prenatal Diagnosis , vol. 22, n. 6, 2002, pp. 503–507, DOI : 10.1002/pd.359 , PMID 12116316 .
  69. ^ Kuliev A, Verlinsky Y,Preimplantation diagnosis: A realistic option for assisted reproduction and genetic practice , in Curr. Opin. Obstet. Gynecol. , vol. 17, n. 2, 2005, pp. 179–83, DOI : 10.1097/01.gco.0000162189.76349.c5 , PMID 15758612 .
  70. ^ Frank S, Jankovic J., Advances in the Pharmacological Management of Huntington's Disease , in Drugs , vol. 70, n. 5, 2010, pp. 561–71, DOI : 10.2165/11534430-000000000-00000 , PMID 20329804 (archiviato dall' url originale l'8 ottobre 2011) .
  71. ^ a b c d e f Walker FO, Huntington's disease , in Lancet , vol. 369, n. 9557, 2007, pp. 218–28 [224], DOI : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 , PMID 17240289 .
  72. ^ a b c Bonelli RM, Wenning GK, Kapfhammer HP, Huntington's disease: present treatments and future therapeutic modalities , in Int Clin Psychopharmacol , vol. 19, n. 2, 2004, pp. 51–62, DOI : 10.1097/00004850-200403000-00001 , PMID 15076012 . URL consultato il 1º aprile 2009 .
  73. ^ Panagiotakis PH, DiSario JA, Hilden K, Ogara M, Fang JC, DPEJ tube placement prevents aspiration pneumonia in high-risk patients , in Nutr Clin Pract , vol. 23, n. 2, 2008, pp. 172–5, DOI : 10.1177/0884533608314537 , PMID 18390785 .
  74. ^ a b EHDN Physiotherapy Guidance Document ( PDF ), su euro-hd.net , European HD Network Physiotherapy Working Group.
  75. ^ Lori Quinn, Monica Busee, Development of physiotherapy guidance and treatment-based classifications for people with Huntington's disease , in Neurodegenerative Disease Management , vol. 2, n. 1, febbraio 2012, pp. 21–31, DOI : 10.2217/nmt.11.86 . URL consultato il 10 maggio 2012 .
  76. ^ Hanan Khalil, Lori Quinn, Robert van Deursen, Richard Martin, Anne Rosser, Monica Busse, Adherence to use of a home-based exercise DVD in people with Huntington disease: participants' perspectives , in Physical Therapy , vol. 92, n. 1, gennaio 2012, pp. 69–82, DOI : 10.2522/ptj.20100438 , PMID 21960468 .
  77. ^ a b Walker FO, Huntington's disease , in Lancet , vol. 369, n. 9557, 2007, pp. 218–28, DOI : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 , PMID 17240289 .
  78. ^ Schwarz H et al. , A futility study of minocycline in Huntington's disease , in Mov. Disord. , vol. 25, n. 13, 2010, pp. 2219–24, DOI : 10.1002/mds.23236 , PMID 20721920 .
  79. ^ Tabrizi SJ et al. , Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 24 month observational data , in The Lancet Neurology , vol. 11, n. 1, 2011, p. 42, DOI : 10.1016/S1474-4422(11)70263-0 , PMID 22137354 .
  80. ^ FDA Approves First Drug for Treatment of Chorea in Huntington's Disease , su FDA Approves First Drug for Treatment of Chorea in Huntington's Disease , US Food and Drug Administration, 15 agosto 2008. URL consultato il 10 agosto 2008 .
  81. ^ a b Ross CA, Tabrizi SJ, Huntington's disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment , in Lancet neurology , vol. 10, n. 1, 2011 Jan, pp. 83–98, DOI : 10.1016/S1474-4422(10)70245-3 , PMID 21163446 .
  82. ^ Turner C, Schapira AH, Mitochondrial matters of the brain: the role in Huntington's disease , in Journal of bioenergetics and biomembranes , vol. 42, n. 3, 2010, pp. 193–8, DOI : 10.1007/s10863-010-9290-y , PMID 20480217 .
  83. ^ a b c Munoz-Sanjuan I, Bates GP,The importance of integrating basic and clinical research toward the development of new therapies for Huntington disease , in Journal of Clinical Investigation , vol. 121, n. 2, 2011, pp. 476–483, DOI : 10.1172/JCI45364 , PMC 3026740 , PMID 21285520 .
  84. ^ McBride JL et al. ,Preclinical Safety of RNAi-Mediated HTT Suppression in the Rhesus Macaque as a Potential Therapy for Huntington's Disease , in Molecular Therapy , vol. 19, n. 12, 25 ottobre 2011, pp. 2152–2162, DOI : 10.1038/mt.2011.219 , PMC 3242667 , PMID 22031240 .
  85. ^ Clelland CD, Barker RA, Watts C, Cell therapy in Huntington disease , in Neurosurg Focus , vol. 24, 3–4, 2008, pp. E9, DOI : 10.3171/FOC/2008/24/3-4/E8 , PMID 18341412 .
  86. ^ Cundiff PE, Anderson SA, Impact of induced pluripotent stem cells on the study of central nervous system disease , in Current Opinion in Genetics & Development , vol. 21, n. 3, 31 maggio 2011, pp. 354–361, DOI : 10.1016/j.gde.2011.01.008 , PMID 21277194 .
  87. ^ Harper PS,Huntington's disease: a clinical, genetic and molecular model for polyglutamine repeat disorders , in Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. , vol. 354, n. 1386, 1999, pp. 957–61, DOI : 10.1098/rstb.1999.0446 , PMC 1692597 , PMID 10434293 .
  88. ^ Andrew SE, Goldberg YP, Kremer B, Håkan Telenius, Jane Theilmann, Shelin Adam, Elizabeth Starr, Ferdinando Squitieri e Biaoyang Lin, The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington's disease , in Nat. Genet. , vol. 4, n. 4, 1993, pp. 398–403, DOI : 10.1038/ng0893-398 , PMID 8401589 .

Bibliografia

  • Karen Bellenir (a cura di), Huntington Disease , in Genetic Disorders Sourcebook , 3rd, Detroit, Omnigraphics, 2004, pp. 159–179, ISBN 0-7808-0742-1 .
  • Harper P, Huntington's disease: a historical background , in Bates G, Harper P, and Jones L (a cura di), Huntington's Disease – Third Edition , Oxford, Oxford University Press, 2002, pp. 3–24, ISBN 0-19-851060-8 .
  • Harper P, Huntington's disease: a historical background , in Bates G, Harper P, and Jones L (a cura di), Huntington's Disease – Third Edition , Oxford, Oxford University Press, 2002, pp. 3–24, ISBN 0-19-851060-8 .
  • Wexler A, Wexler N, The Woman Who Walked Into the Sea. Huntington's and the Making of a Genetic Disease , Yale University Press, 2008, p. 288, ISBN 978-0-300-10502-5 .
  • Driver-Dunckley E, Caviness JN., Huntington's disease , in Schapira AHV (a cura di), Neurology and Clinical Neuroscience , Mosby Elsevier, 2007, pp. 879–885, ISBN 978-0-323-03354-1 .
  • E Passarge, Color Atlas of Genetics , 2nd, Thieme, 2001, p. 142, ISBN 0-86577-958-9 .
  • Purves D, Augustine GA, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM, Modulation of Movement by the Basal Ganglia – Circuits within the Basal Ganglia System , in Purves D (a cura di), Neuroscience , 2nd, Sunderland, MA, Sinauer Associates, 2001, ISBN 0-87893-742-0 . URL consultato il 1º aprile 2009 .
  • Kremer B, Clinical neurology of Huntington's disease , in Bates G, Harper P, and Jones L (a cura di), Huntington's Disease – Third Edition , Oxford, Oxford University Press, 2002, pp. 28–53, ISBN 0-19-851060-8 .
  • Crauford D and Snowden J, Neuropyschological and neuropsychiatric aspects of Huntington's disease , in Bates G, Harper P, and Jones L (a cura di), Huntington's Disease – Third Edition , Oxford, Oxford University Press, 2002, pp. 62–87, ISBN 0-19-851060-8 .
  • Harper P, The epidemiology of Huntington's disease , in Bates G, Harper P, and Jones L (a cura di), Huntington's Disease – Third Edition , Oxford, Oxford University Press, 2002, pp. 159–189, ISBN 0-19-851060-8 .

Altri progetti

Collegamenti esterni

Controllo di autorità Thesaurus BNCF 55969 · LCCN ( EN ) sh85063158 · GND ( DE ) 4026223-6 · BNF ( FR ) cb12257151p (data) · BNE ( ES ) XX548572 (data)
Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Malattia_di_Huntington&oldid=122497853 "