Mirtazapină

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Mirtazapină
Mirtazapine.svg
Mirtazapină-din-xtal-2003-brevet-SUA-6723845-3D-balls.png
Numele IUPAC
( RS ) -
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 17 H 19 N 3
numar CAS 61337-67-5
Numărul EINECS 288-060-6 și 641-354-1
Codul ATC N06 AX11
PubChem 4205
DrugBank DB00370
ZÂMBETE
CN1CCN2C(C1)C3=CC=CC=C3CC4=C2N=CC=C4
Date farmacocinetice
Jumătate de viață 20-40 h
Informații de siguranță
Fraze H ---
Sfaturi P --- [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Mirtazapina ( Remeron ) este un medicament antidepresiv de a doua generație aparținând clasei farmacologice a NaSSA (antidepresiv serotoninergic noradrenergic și specific) utilizat în tratamentul depresiei majore, tulburărilor de anxietate, mai ales atunci când este amestecat cu insomnie (datorită proprietăților sale sedative) și în alimentație. tulburări precum anorexia și bulimia (datorită proprietăților sale antiemetice și stimulatoare ale apetitului). [2]

A fost aprobat de Food and Drug Administration (FDA) în 1996 și este strâns legat de medicamentul antidepresiv mianserin . [3]

Indicații și posologie

În Etichetă

Episoade depresive majore [4]

Off-label

  • Tulburări de alimentație (anorexie, bulimie) [5]
  • Tulburări de anxietate (anxietate socială, anxietate generalizată, tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de panică) [6]
  • Tulburare de stres posttraumatic [6]
  • Insomnie [7] și tulburări de somn (apnee obstructivă) [8]
  • Greață, sindrom de colon iritabil [9]
  • Migrena [10]
  • Mâncărime patologică [11]

Clinica

Mirtazapina este un compus bine tolerat, deosebit de util în formele caracterizate de insomnie și la pacienții care au prezentat efecte secundare intolerabile cu alte medicamente. Prezintă o eficacitate comparabilă cu antidepresivele triciclice amitriptilina , doxiepina [12] și clorimipramina ; pare, de asemenea, mai eficient decât trazodona [13] și fluoxetina [14] (un antidepresiv SSRI).

Într-o meta-analiză a studiului publicată în 2009, mirtazapina a fost superioară SSRI, SNRI, reboxetină (un NRI) și bupropion (un NDRI) în tratamentul depresiei majore care prezintă un profil de tolerabilitate similar. [15] Într-un studiu s-a constatat că pacienții tratați cu mirtazapină au fost cu 74% mai predispuși la reducerea simptomelor depresive decât cei tratați cu un ISRS în primele 2 săptămâni. [16] Mirtazapina este ușor mai tolerabilă decât ISRS și are o rată mai mică de întrerupere din cauza efectelor secundare, potrivit unei revizuiri a studiilor. [17]

Într-un studiu deschis care a evaluat mirtazapina în tratamentul anxietății, 79,5% dintre pacienți au prezentat un efect anxiolitic, dintre care 36,4% au prezentat rezolvarea completă a simptomelor de anxietate. [18] De asemenea, a fost utilizat într-un studiu pentru a reduce simptomele de insomnie și greață la pacienții tratați cu chimioterapie. [19]

Debutul efectelor antidepresive și anxiolitice este în general mai rapid decât alte clase de antidepresive (cum ar fi SSRI / SNRI) și apare aproximativ după prima săptămână de tratament, în timp ce efectul maxim se instalează în general după a doua săptămână. [20] Mirtazapina are un efect redus asupra funcției sexuale, deci poate fi preferată la acei pacienți ale căror efecte secundare cauzate de alte antidepresive sunt intolerabile. [21] Mai mult, datorită acțiunii sale antagoniste asupra 5-HT3 poate fi util la subiecții cu tulburări gastrice (greață și vărsături).

Unele studii și-au demonstrat eficacitatea în tratamentul simptomelor psihotice (în timpul tratamentului Parkinson datorită efectelor sale antagoniste asupra receptorului 5-HT2A în analogie cu dozele mici ale unor antipsihotice) [22] și a simptomelor negative ale schizofreniei. [23] Are un efect modest asupra enzimelor citocromiale P450.

Mirtazapina poate fi combinată, în cazul depresiunilor rezistente la tratament, cu antidepresive SSRI, SNRI sau TCA cu relativă siguranță. Mai ales în SUA, asocierea cu venlafaxină este larg răspândită, care ia numele de „California Rocket Fuel” și care pare să ofere o rată de remisie de 75% din depresie. [24] [25]

Datorită efectelor sale sedative, mirtazapina poate fi utilizată în tratamentul insomniei, deoarece s-a demonstrat că îmbunătățește durata fazelor de somn profund, anticipează debutul somnului și îmbunătățește continuitatea acestuia prin scăderea numărului de treziri nocturne. [26] Spre deosebire de alte antidepresive (cum ar fi SSRI sau IMAO), durata somnului REM scade doar ușor. [27]

Acțiunea asupra receptorilor opioizi pare a fi responsabilă de efectul său împotriva durerii cronice și, prin urmare, poate reprezenta un remediu alternativ la analgezice la pacienții cu această patologie. [28]

Dozare

  • min 15 mg o dată pe zi

Doza optimă 30 mg seara

  • max 45 mg o dată pe zi

Doza optimă trebuie identificată cu creșteri treptate ale dozei.

Efecte secundare

Cel mai pronunțat efect secundar este sedarea, care este foarte pronunțată la începutul tratamentului și apoi se îmbunătățește după 7-10 zile. Pot apărea efecte gastro-intestinale care tind să se amelioreze în primele două săptămâni de tratament. De asemenea, are un puternic efect de uscare . Pot apărea xerostomie , constipație , oboseală, amețeli și hipotensiune ortostatică , creșterea colesterolului și a trigliceridelor; foarte rar pot exista fenomene de agranulocitoză și neutropenie care necesită suspendarea tratamentului.

La fel ca alte antidepresive, pot apărea efecte secundare de sevraj (deși într-o măsură mai mică decât alte medicamente antidepresive, cum ar fi SSRI \ SNRI), care pot consta în agravarea anxietății și depresiei, insomnie, scăderea apetitului și tulburări gastro-intestinale, deci dacă se recomandă o suspendare treptată, chiar pe parcursul a câteva săptămâni. [29]

Medicamentul este relativ sigur în caz de supradozaj, nu prezintă efecte cardiotoxice, spre deosebire de triciclici. [30]

Farmacologie

Farmacodinamica

Farmacodinamica mirtazapinei este foarte complexă, dar efectele sale antidepresive și anxiolitice se datorează în principal îmbunătățirii transmiterii noradrenergice și serotoninergice și antagonismului simultan la unii receptori serotonergici, în timp ce sedativele la antagonismul la receptorul histaminergic H1. Se vinde ca un amestec racemic de compuși (S) - (+) și (R) - (-) care au profiluri de afinitate ușor diferite și contribuie în general la profilul farmacodinamic al medicamentului.

Mirtazapina acționează ca un antagonist / agonist invers la următorii receptori

Receptor Afinitate, K i (nM) [31] Notă
5-HT 2A 69 Enantiomerul ( S ) - (+) - este responsabil pentru antagonism. [32] Antagonismul față de acest receptor s-a dovedit a avea un efect anxiolitic, pentru a îmbunătăți somnul și a contracara efectele secundare asupra sferei sexuale.
5-HT 2B ? ~ De 20 de ori mai mic decât efectul asupra receptorilor 5-HT 2A / 5-HT 2C [33]
5-HT 2C 39 Acționează ca un agonist invers [34] Enantiomerul ( S ) - (+) este responsabil pentru această acțiune. [32] S-a demonstrat că agonismul invers la acest receptor scade eliberarea de dopamină în sistemul limbic și poate fi responsabil în parte de efectele antidepresive ale compusului și de dependența de substanță.
5-HT 3 ? Similar cu 5-HT 2A / 5-HT 2C [35] (R) - (-) enantiomerul antagonizează receptorii 5-HT3. [32] 5-HT3 antagonismului receptorilor este responsabil pentru efectele sindromului de intestin antiemetice, antidiareice și iritabil. De asemenea, are efecte anxiolitice.
5-HT 7 265 Antagonismul față de acest receptor este responsabil pentru efectele antidepresive, cu toate acestea acțiunea compusului asupra acestei ținte este slabă.
α 1 500 Acțiune foarte slabă asupra acestui receptor. [36]
α 2A adrenergic 20 Enantiomerul ( S ) - (+) este responsabil pentru antagonismul față de autoreceptor. [32] Heteroreceptorii sunt în schimb blocați de ambii enantiomeri.
α 2C adrenergic 18 Enantiomerul ( S ) - (+) este responsabil pentru antagonismul față de autoreceptor. [32] Heteroreceptorii sunt în schimb blocați de ambii enantiomeri. Heteroreceptorii sunt localizați pe neuronii serotoninergici și mediază un mecanism de reglare de tip feedback în eliberarea serotoninei de la terminalele sinaptice: antagonismul puternic față de acești receptori α 2 din ambele subtipuri A și C determină o creștere a eliberării serotoninei și noradrenalinei.

De asemenea, provoacă o creștere a eliberării de dopamină și noradreanlină, în special în sistemul limbic.

D 1 4167
D 2 > 5454
D 3 5723
H 1 1.6 Antagonismul puternic față de acest receptor este responsabil pentru efectele sedative ale medicamentului. Cu toate acestea, acești receptori tind să se desensibilizeze în primele câteva săptămâni de tratament, astfel încât sedarea tinde să se îmbunătățească. [37] Acest antagonism poate îmbunătăți simptomele alergiilor și poate fi parțial responsabil pentru efectele pozitive asupra anorexiei.
mACh 670 Antagonismul față de receptorii colinergici este foarte slab, astfel încât compusul este practic lipsit de efecte secundare anticolinergice. [36]
κ-opioid 7.2 Mirtazapina acționează ca un puternic agonist al receptorului K-opioid. Se crede că acest lucru stă la baza proprietăților sale antinociceptive și a capacității sale de a trata alte depresiuni rezistente la tratament și depresii psihotice. [38]

Pentru acestea, pe profilurile de afinitate ale receptorilor, mirtazapina are o eficacitate antidepresivă și anxiolitică de multe ori superioară celorlalte clase de antidepresive, fiind unul dintre puținele antidepresive capabile să crească transmiterea serotoninei, noradrenalinei și dopaminei fără a interacționa cu mecanismele de recaptare. Acest efect se datorează, de fapt, antagonismului față de receptorii alfa-adrenergici care acționează ca autoreceptori (adică mediază eliberarea serotoninei și noradrenalinei printr-un mecanism de reglare numit feedback negativ) care duce la o creștere a eliberării acestora de la terminalele sinaptice. . Din acest motiv, mirtazapina a fost uneori definită ca un "agonist indirect" al receptorilor 5-HT 1A a căror activare este responsabilă pentru acțiunea multor compuși cu acțiune antidepresivă. [39] [40] Mai mult, antagonismul față de unele subtipuri de receptori scade efectele secundare ale multor antidepresive serotoninergice (cum ar fi cele din sfera gastrointestinală și sexuală, tipice SSRI / SNRI) și crește eficacitatea acestora în tratamentul depresie și anxietate.

Farmacocinetica

Enantiomerul ( S ) - (+) are un timp de înjumătățire de 9,9 ± 3 ore, în timp ce enantiomerul ( R ) - (-) are un timp de înjumătățire de 18 ± 2,5 ore.

Chimie

Mirtazapina are o structură chimică formată din 4 cicluri, parțial legată de cea a antidepresivelor triciclice ( TCA ). Din acest motiv, împreună cu mianserina (diferă doar prin faptul că mirtazapina este un derivat pirido-benzoazepinic, în timp ce mianserina este o dibenzoazepină), ele sunt, de asemenea, numite în general antidepresive tetraciclice. Medicamentul este de fapt un amestec racemic al celor doi enantiomeri care au o activitate farmacologică ușor diferită.

Notă

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. din 03.09.2012
  2. ^ (EN) Mecanismul de acțiune al medicamentelor antidepresive. , în APA PsycNET , 1999. Adus pe 12 iunie 2017 .
  3. ^ DailyMed , la dailymed.nlm.nih.gov . Adus pe 12 iunie 2017 .
  4. ^ Mirtazapina Sandoz , pe torrinomedica.it .
  5. ^ Jennifer Couturier și James Lock, O analiză a utilizării medicamentelor pentru copii și adolescenți cu tulburări de alimentație , în Jurnalul Academiei Canadiene de Psihiatrie a Copilului și Adolescenților , vol. 16, n. 4, 2007-11, pp. 173-176. Adus pe 12 iunie 2017 .
  6. ^ a b OvidPPV - acasă , la content.wkhealth.com . Adus pe 12 iunie 2017 .
  7. ^ (EN) Ripu D. Jindal, Insomnia la pacienții cu depresie , SNC, vol. 23, n. 4, 1 aprilie 2009, pp. 309-329, DOI : 10.2165 / 00023210-200923040-00004 . Adus pe 12 iunie 2017 .
  8. ^ Nathaniel S. Marshall, Brendon J. Yee și Anup V. Desai, două studii randomizate controlate cu placebo pentru a evalua eficacitatea și tolerabilitatea Mirtazapinei pentru tratamentul apneei obstructive de somn , în somn , vol. 31, n. 6, 1 iunie 2008, pp. 824-831. Adus pe 12 iunie 2017 .
  9. ^ (EN) David J. Nutt, aspecte de tolerabilitate și siguranță ale mirtazapinei , în Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, Vol. 17, S1, 1 iunie 2002, pp. S37 - S41, DOI : 10.1002 / hup.388 . Adus pe 12 iunie 2017 .
  10. ^ (EN) B. Colombo, POL Annovazzi și G. Comi, Terapia durerilor de cap primare: rolul antidepresivelor , în Științe neurologice, vol. 25, nr. 3, 1 octombrie 2004, pp. s171 - s175, DOI : 10.1007 / s10072-004-0280-x . Adus pe 12 iunie 2017 .
  11. ^ (EN) Malcolm W. Greaves, Mâncărime în boli sistemice: opțiuni terapeutice , în Terapie Dermatologică, vol. 18, nr. 4, 1 iulie 2005, pp. 323-327, DOI : 10.1111 / j.1529-8019.2005.00036.x . Adus pe 12 iunie 2017 .
  12. ^ Marttila M, Jaaskelainen J, Jarvi R, Romanov M, Miettinen E, Sorri P, Ahlfors U (1995). Un studiu dublu-orb care a comparat eficacitatea și tolerabilitatea mirtazapinei și doxepinei la pacienții cu depresie majoră. Eur Neuropsychopharmacol 5: 441-446PMID
  13. ^ Van Moffaert M, de Wilde J, Vereecken A, Dierick M, Evrard JL, Wilmotte J, Mendelwicz J (1995). Mirtazapina este mai eficientă decât trazodona: un studiu dublu-orb controlat la pacienții spitalizați cu depresie majoră. Int Clin Psychopharmacol 5: 441-446. PMID
  14. ^ Wheatley DP, van Moffaert M, Timmerman L, Kremer CME, Mirtazapine Study Group. (1998). Mirtazapină: Eficacitate și tolerabilitate în comparație cu fluoxetina la pacienții cu tulburare depresivă majoră moderată până la severă. J Clin Psychiatry 59: 306-312.PMID
  15. ^ (EN) Andrea Cipriani, Toshiaki A Furukawa and Georgia Salanti, Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatment meta-analysis in The Lancet, vol. 373, nr. 9665, 28 februarie 2009, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (09) 60046-5 . Adus pe 12 iunie 2017 .
  16. ^ Michael E. Thase, Andrew A. Nierenberg și Peter Vrijland, Remisia cu mirtazapină și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei: o meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 15 studii controlate de tratament în fază acută a depresiei majore , în International Clinical Psychopharmacology , vol. 25, nr. 4, iulie 2010, pp. 189-198, DOI : 10.1097 / YIC.0b013e328330adb2 . Adus la 13 iunie 2017 .
  17. ^ (EN) National Collaborating Center for Mental Health (UK), PHARMACOLOGICAL INTERVENTIONS , British Psychological Society, 2010. Accesat la 15 august 2017.
  18. ^ Francesco Gambi, Domenico De Berardis și Daniela Campanella, Tratamentul Mirtazapine al tulburării de anxietate generalizată: o doză fixă, studiu deschis , în Journal of Psychopharmacology (Oxford, Anglia) , vol. 19, nr. 5, septembrie 2005, pp. 483-487, DOI : 10.1177 / 0269881105056527 . Adus la 13 iunie 2017 .
  19. ^ Sung-Wan Kim, Il-Seon Shin și Jae-Min Kim, Eficacitatea mirtazapinei pentru greață și insomnie la pacienții cu cancer cu depresie , în Psihiatrie și Neuroștiințe clinice , vol. 62, nr. 1, februarie 2008, pp. 75-83, DOI : 10.1111 / j.1440-1819.2007.01778.x . Adus la 13 iunie 2017 .
  20. ^ (EN) Chris Thompson, Debutul acțiunii antidepresivelor: rezultatele diferitelor analize în psihofarmacologia umană: clinică și experimentală, vol. 17, S1, 1 iunie 2002, pp. S27 - S32, DOI : 10.1002 / hup.386 . Adus pe 12 iunie 2017 .
  21. ^ (RO) Beth K. Boyarsky, Waheedul Haque și Mark R. Rouleau, Funcționarea sexuală la pacienții cu depresie care iau mirtazapină [ legătură ruptă ] , în Depresie și anxietate , vol. 9, nr. 4, 1 ianuarie 1999, pp. 175-179, DOI : 10.1002 / (SICI) 1520-6394 (1999) 9: 43.0.CO; 2-0 . Adus la 13 iunie 2017 .
  22. ^ (EN) Kenji Tagai, Tomoyuki Nagata și Shunichiro Shinagawa, Mirtazapine îmbunătățește halucinațiile vizuale în boala Parkinson: un raport de caz în Psychogeriatrics, vol. 13, n. 2, 1 iunie 2013, pp. 103-107, DOI : 10.1111 / j.1479-8301.2012.00432.x . Adus pe 12 iunie 2017 .
  23. ^ (EN) Carol Vidal, Carla Reese și Bernard A. Fischer, Meta-analiza eficacității Mirtazapinei ca tratament adjuvant al simptomelor negative în schizofrenie , în schizofrenie clinică și psihoze conexe, vol. 9, nr. 2, 9 iulie 2015, pp. 88-95, DOI : 10.3371 / csrp.vire.030813 . Adus pe 12 iunie 2017 .
  24. ^ (EN) Surse de carte, ISBN 0-521-74609-4 .
  25. ^ J. Fawcett și RL Barkin, Revizuirea rezultatelor studiilor clinice privind eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea mirtazapinei pentru tratamentul pacienților cu depresie majoră , în Journal of Affective Disorders , vol. 51, nr. 3, decembrie 1998, pp. 267-285. Adus pe 12 iunie 2017 .
  26. ^ Selcuk Aslan, Erdal Isik și Behcet Cosar, Efectele mirtazapinei asupra somnului: un studiu placebo controlat, dublu-orb la tineri voluntari sănătoși , în Somn , vol. 25, nr. 6, 15 septembrie 2002, pp. 677-679. Adus la 13 iunie 2017 .
  27. ^ (EN) Dagmar A. Schmid, Adam Wichniak și Manfred Uhr, Schimbări ale arhitecturii somnului, Compoziția spectrală a somnului EEG, Secreția nocturnă a cortizolului, ACTH, GH, Prolactina, Melatonina, Grelina, Leptina și DEX-CRH Test la pacienții cu depresie în timpul tratamentului cu Mirtazapină , în Neuropsihofarmacologie , vol. 31, n. 4, 19 octombrie 2005, pp. 832-844, DOI : 10.1038 / sj.npp.1300923 . Adus la 13 iunie 2017 .
  28. ^ (EN) Și Guy Brannon și Karen D Stone, Utilizarea Mirtazapinei la un pacient cu durere cronică , în Journal of Pain and Symptom Management, vol. 18, nr. 5, 1 noiembrie 1999, DOI : 10.1016 / S0885-3924 (99) 00098-6 . Adus la 13 iunie 2017 .
  29. ^ F. Benazzi, Mirtazapine simptome de sevraj , în Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne De Psychiatrie , vol. 43, nr. 5, iunie 1998, p. 525. Adus pe 12 iunie 2017 .
  30. ^ Nicole White, Toby Litovitz și Cathleen Clancy, supradoze antidepresive suicidare: o analiză comparativă de tip antidepresiv , în Journal of Medical Toxicology: Jurnalul Oficial al American College of Medical Toxicology , vol. 4, nr. 4, decembrie 2008, pp. 238-250, DOI : 10.1007 / BF03161207 . Adus pe 12 iunie 2017 .
  31. ^ Roth, BL și Driscol, J, baza de date PDSD K i , privind programul de screening pentru droguri psihoactive (PDSP) , Universitatea din Carolina de Nord din Chapel Hill și Institutul Național de Sănătate Mentală al Statelor Unite. Adus la 27 iulie 2013 (arhivat din original la 8 noiembrie 2013) .
  32. ^ a b c d și Brayfield, A (eds.), Mirtazapine , în Martindale: The Complete Drug Reference , The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 30 ianuarie 2013. Accesat la 3 noiembrie 2013 .
  33. ^ de Boer T, Profilul farmacologic al mirtazapinei , în The Journal of Clinical Psychiatry , 57 Suppl 4, 1996, pp. 19-25, PMID 8636062 .
  34. ^ Graves SM, Napier TC,SB 206553, un supus agonist invers 5-HT 2C , atenuează căutarea de metamfetamină la șobolani , în BMC Neuroscience , vol. 13, n. 1, 2012, p. 65, DOI : 10.1186 / 1471-2202-13-65 , PMC 3441362 , PMID 22697313 .
  35. ^ Kooyman AR, Zwart R, Vanderheijden PM, Van Hooft JA, Vijverberg HP, Interaction between enantiomers of mianserin and ORG3770 at 5-HT 3 receptors in cultivated mouse neuroblastoma cells , in Neuropharmacology , vol. 33, 3-4, 1994, pp. 501-7, DOI : 10.1016 / 0028-3908 (94) 90081-7 , PMID 7984289 .
  36. ^ a b Brunton, L, Chabner, B și Knollman, B, Goodman și Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 12th, New York, McGraw-Hill Professional, 2010, ISBN 978-0-07-162442-8 .
  37. ^ Wikström HV, Mensonides-Harsema MM, Cremers TI, Moltzen EK, Arnt J, Sinteza și testarea farmacologică a 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-6-metoxi-2-metildibenzo [ c , f ] pirazino [1,2-a] azepina și enantiomerii săi în comparație cu cele două antidepresive mianserină și mirtazapină , în Journal of Medicinal Chemistry , vol. 45, n. 15, iulie 2002, pp. 3280-5, DOI : 10.1021 / jm010566d , PMID 12109911 .
  38. ^ (EN) Shaul Schreiber, Avi Bleich și Chaim G. Pick, Venlafaxină și mirtazapină , în Journal of Molecular Neuroscience, vol. 18, nr. 1-2, 1 februarie 2002, pp. 143-149, DOI : 10.1385 / JMN: 18: 1-2: 143 . Adus pe 12 iunie 2017 .
  39. ^ (EN) HHG Berendsen și Chris LE Broekkamp, ​​Efecte indirecte in vivo 5-HT1A-agoniste ale noului antidepresiv mirtazapină , în Psychopharmacology, Vol. 133, nr. 3, 1 octombrie 1997, pp. 275-282, DOI : 10.1007 / s002130050402 . Adus pe 12 iunie 2017 .
  40. ^ P Blier și FV Abbott, mecanisme putative de acțiune ale medicamentelor antidepresive în tulburările afective și de anxietate și durere. , în Journal of Psychiatry and Neuroscience , vol. 26, n. 1, 2001-1, pp. 37-43. Adus pe 12 iunie 2017 .

Alte proiecte

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Mirtazapina&oldid=121931040 ”