Trazodonă

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Trazodonă
Trazodone.svg
Trazodonă-din-HCl-xtal-3D-bile.png
Numele IUPAC
2- (3- [4- (3-clorofenil) piperazin-1-il] propil) - [1,2,4] triazol [4,3- a ] piridin-3 (2 H ) -onă
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 19 H 22 ClN 5 O
Masa moleculară ( u ) 371,864 g / mol
numar CAS 19794-93-5
Numărul EINECS 243-317-1
Codul ATC N06 AX05
PubChem 5533
DrugBank DB00656
ZÂMBETE
C1CN(CCN1CCCN2C(=O)N3C=CC=CC3=N2)C4=CC(=CC=C4)Cl
Date farmacologice
Grupa farmacoterapeutică Antidepresive
Teratogenitate In medie
Mod de
administrare		 Oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate Înalt
Metabolism Hepatic
Jumătate de viață 3-6 ore
Excreţie 80% urinar, 20% intestinal
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
toxic pe termen lung iritant
Atenţie
Fraze H 302 - 351
Sfaturi P 281 [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Trazodonă (denumire comercială Trittico în Italia , în alte țări: Beneficat, Deprax, Desirel, Desyrel, Molipaxin, Thombran, Trazorel, Trialodine) este o substanță psihoactivă a clasei de piperazină și triazolopiridine , o clasă chimică care are antidepresive , efecte anxiolitice și hipnotice [2] . Trazodona a fost dezvoltată ca unul dintre antidepresivele de a doua generație și aparține antagoniștilor serotoninei și a inhibitorilor recaptării (SARI).

Este comercializat ca un medicament capabil să ofere efecte terapeutice în prima săptămână de administrare. Trazodona are caracteristica de a nu provoca sau provoca într-o măsură mai mică, unele efecte secundare anticolinergice (cum ar fi gura uscată , constipație , tahicardie ) și unele efecte simpatolitice ( hipotensiune arterială , disfuncție sexuală, cum ar fi disfuncție erectilă și anorgasmie ), comparativ cu majoritatea TCA și TeCAS ( antidepresive tetraciclice ). Este uneori folosit ca sedativ sau ca intensificator al SSRI .

Istorie

Trazodona este o moleculă descoperită, dezvoltată și testată în Italia în anii șaizeci de laboratoarele de cercetare Angelini ca antidepresiv de a doua generație. Ipoteza care stă la baza acestei cercetări este cea a „ durerii mentale ”, care a fost postulată în urma observării caracteristicilor unor pacienți, unde s-a observat că depresia majoră a fost asociată cu un prag de durere scăzut. [3] Trazodona a fost brevetată și comercializată în multe țări din întreaga lume. La sfârșitul anului 1981 a fost aprobat de FDA din Statele Unite. Chimic și farmacologic este strâns legat de nefazodonă (Serzone). Odată cu introducerea antidepresivelor SSRI și SNRI , Trazodona nu mai este considerată medicamentul ales pentru tratarea depresiei .

Indicații

Utilizări suplimentare propuse și utilizări în curs de investigare

Îmbunătățirea efectului antidepresiv al altor medicamente

Trazodona este adesea utilizată în combinație cu SSRI (acronim în engleză pentru „Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), cum ar fi fluoxetina (Prozac) și s-a observat că ajută la anxietatea care poate duce la inițierea tratamentului cu acest tip de antidepresiv. a fost prescris copiilor ca adjuvant altor medicamente antidepresive.

Farmacodinamica

Trazodona inhibă recaptarea serotoninei, dar are o afinitate mult mai mică pentru transportatorul de serotonină (SERT) decât medicamentele din clasa SSRI, cum ar fi fluoxetina (Prozac) și citalopramul (Celexa). Efectele anxiolitice și antidepresive ale trazodonei se pot datora efectelor agoniste asupra receptorului 5-HT 1A și a efectelor antagoniste asupra receptorilor 5-HT 2A și 5-HT 2C . [17] Efectele sedativ-hipnotice pot deriva din activitatea sa puternică antagonică la nivelul receptorilor 5-HT 2A și receptorului α 1 adrenergic pe lângă activitatea sa antagonistă moderată asupra receptorului H 1 .

Farmacocinetica

Trazodona este bine absorbită după administrarea orală, nivelurile maxime maxime apar la aproximativ 1 oră după ingestie. Absorbția este întârziată în diferite moduri și întărită de alimente. Eliminarea medie jumătate -life din sânge este bifazică: perioada de înjumătățire a primei faze este de 3-6 ore, iar cea de - a doua faze este de 5-9 ore. Medicamentul este metabolizat pe scară largă și au fost identificați 3 sau 4 metaboliți majori în corpul uman, cum ar fi mCPP [18] , care poate fi responsabil pentru efectele secundare ale trazodonei. mCCP activează numeroși receptori ai serotoninei , inclusiv 5ht2c. Datorită perioadei de înjumătățire scurtă a trazodonei, dacă se ia o doză noaptea, mCCP va fi prezentă în organism a doua zi, provocând simptome precum anorexie , anxietate , locomoție scăzută, cefalee și depresie . Aproximativ 70-75% din cele 14 trazodone marcate cu carbon-14 sunt excretate în urină în decurs de 72 de ore. [19] Trazodona are o legare ridicată de proteine.

Avertizări

  • Hipersensibilitate la Trazodone;
  • Pericole pentru pacienții sub 18 ani: atunci când este combinat cu alte medicamente antidepresive, poate crește riscul de a avea gânduri suicidare care să conducă la sinucidere . [20]

Precauții

Unul dintre cei mai importanți citocromi pentru metabolismul trazodonei este CYP3A4 și, într-o măsură mai mică, CYP2D6 . [21] Fluoxetina este un inhibitor puternic al CYP2D6, în timp ce principalul metabolit al fluoxetinei, norfluoxetina, are un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 (Hemerick A. 2002). Trazodona este metabolizată de CYP3A4 , enzimă hepatică. [18] Inhibarea acestei enzime de către alte substanțe poate întârzia descompunerea acesteia, rezultând niveluri ridicate de trazodonă în sânge. Enzima CYP3A4 poate fi inhibată de multe alte medicamente, plante medicinale, alimente și așa mai departe, deoarece trazodona poate interacționa cu aceste substanțe. Una dintre posibilele interacțiuni cu alimentele este cea cu sucul de grapefruit . Consumul de suc de grapefruit nu este recomandat la pacienții care iau trazodonă. Un pahar de suc de grapefruit nu va avea acest efect la majoritatea oamenilor, dar consumul de cantități mari (sau consumul regulat) s-a dovedit a reduce clearance - ul trazodonei.

Posibilitatea sinuciderii la pacienții cu depresie rămâne ridicată în timpul tratamentului și până la apariția unei remisii semnificative. În consecință, numărul de comprimate prescrise la un moment dat și la un moment dat ar trebui să ia în considerare acest lucru, iar pacienții cu gânduri suicidare nu ar trebui să aibă niciodată acces la cantități mari de trazodonă.

S-a raportat că trazodona provoacă convulsii la un număr mic de pacienți care le-au luat împreună cu alte medicamente antiepileptice . [22]

Deși trazodona nu este un membru adevărat al clasei de antidepresive SSRI , ea împărtășește multe dintre proprietățile SSRI, în special posibilitatea unui sindrom de sevraj dacă medicamentul este oprit brusc. [23] Ar trebui să se acorde o mare prudență la întreruperea tratamentului, de obicei după un proces treptat de scădere lentă a dozei pe o perioadă de timp.

O persoană care încetează brusc să ia trazodonă, chiar și la doze mici de 25 mg (obișnuit pentru utilizarea ca inductor ușor al somnului la persoanele cu tulburări de anxietate), poate prezenta reacții mentale adverse, cum ar fi instabilitate emoțională, dispoziție depresivă și idei de sinucidere. Deși aceste avertismente pot fi incluse în materialul tipărit al pachetelor de medicamente, medicii care prescriu trazodonă, în special psihiatrii, pot uita să instruiască verbal pacientul cu privire la aceste probleme.

Sarcina și alăptarea

  • Sarcina : lipsesc suficiente date la om. Utilizarea trebuie justificată de severitatea afecțiunii tratate.
  • Alăptare : lipsesc suficiente date la om. Mai mult, trazodona poate fi găsită în laptele matern în concentrații semnificative. Femeile nu trebuie să alăpteze atunci când iau trazodonă.

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare întâlnite sunt somnolență, greață / vărsături, cefalee și gură uscată.

Printre reacțiile adverse raportate în literatură cu o frecvență între medie și slabă sunt citate:

Alterări comportamentale

Somnolență, oboseală, letargie, întârziere psihomotorie (reflexe încetinite), amețeală , amețeli , dificultăți de concentrare, confuzie, pierderi de memorie, râs incontrolabil, scăderea pulsiunii sexuale.

Modificări neurologice

Tremur, cefalee , ataxie , migrenă , acatisie , rigiditate musculară, voce neclară, vorbire lentă, tinitus , parestezie , furnicături ale extremităților, slăbiciune, epilepsie parțială complexă și, rar, incapacitate de a vorbi, contracții musculare rapide (miochemie), matitate, distonie , euforie și mișcări involuntare.

Alterări ale sistemului nervos autonom

Gură uscată sau insensibilă, vedere încețoșată, priapism , diplopie , mioza irisului , congestie nazală, constipație, transpirație, retenție urinară, polakiurie și incontinență.

Modificări cardiovasculare

Hipotensiune arterială , tahicardie , palpitații , dificultăți de respirație, apnee , sincopă , aritmii , interval prelungit ECG PR, fibrilație atrială , bradicardie , extrasistole ventriculare (inclusiv tahicardie ventriculară ), infarct miocardic și stop cardiac .

Efecte secundare neobișnuite ale trazodonei

Aritmie cardiaca

Studii clinice recente efectuate la pacienți cu boli cardiace preexistente indică faptul că trazodona poate fi aritmogenetică la unii pacienți din acea populație de pacienți. Aritmiile identificate includ PVC izolate, dublete ventriculare și episoade (3 până la 4 bătăi) de tahicardie ventriculară apărute la doi pacienți. Există, de asemenea, unele rapoarte după punerea pe piață a aritmiilor la pacienții tratați cu trazodonă cu boli cardiace preexistente și la unii pacienți care nu au făcut-o. Până când nu sunt disponibile rezultatele studiului prospectiv , pacienții cu boli de inimă trebuie monitorizați îndeaproape, în special pentru aritmii cardiace. Trazodona nu este recomandată pentru utilizare în faza inițială de recuperare după infarctul miocardic .

Priapism

Trazodona a fost rareori legată de apariția priapismului . În aproximativ 33% din cazurile raportate, a fost necesară intervenția chirurgicală și, într-o parte din aceste cazuri, a existat o scădere a funcției erectile sau a impotenței.

Priapismul este o afecțiune potențial dăunătoare, în care penisul erect nu revine la o stare flacidă (în ciuda absenței stimulării fizice și psihologice) în aproximativ patru ore. Este adesea dureros. Pacienții de sex masculin cu erecții prelungite sau inadecvate trebuie să înceteze imediat utilizarea medicamentului și să se consulte cu medicul lor. Dacă starea persistă mai mult de 4 ore, ar fi recomandabil ca medicul curant să consulte un urolog sau alt specialist adecvat pentru a decide cum să gestioneze problema.

Femeia poate prezenta o afecțiune de excitare persistentă, cunoscută în limba engleză sub denumirea de tulburare de excitare genitală persistentă .

Tulburări gastrointestinale

Pot apărea greață , vărsături , diaree , disconfort gastro-intestinal, anorexie , bulimie .

Ficat

Au fost rar observate cazuri de hepatotoxicitate idiosincrazică, posibil datorită formării metaboliților reactivi. [24]

Modificări endocrine

Scăderea libidoului , dar mai rar o creștere paroxistică a libidoului, creșterea sau pierderea în greutate și, rareori, neregularități menstruale , ejaculare retrogradă sau inhibarea ejaculării.

Au fost observate niveluri crescute ale hormonului prolactină la pacienții care au luat trazodonă. [25]

Alergii și toxicitate

Eritemul pielii, iritația pielii , edemul și, rareori, anemia hemolitică , metemoglobinemia , anomalii ale enzimelor hepatice, icterul obstructiv, vasculita leucocitoclastică , erupțiile purpurii maculo-papulare, fotosensibilitatea și febra pot apărea după terapia cu trazodonă.

Diverse

Sensibilitate la nivelul articulațiilor și mușchilor, hipersalivație , dureri toracice, hematurie , iritație a conjunctivei oculare, miochimii .

Riscuri în utilizarea utilajelor

Deoarece trazodona poate reduce abilitățile mentale și / sau fizice necesare pentru a îndeplini sarcini potențial periculoase - cum ar fi conducerea unei mașini sau a utilajelor - pacientul trebuie sfătuit să nu efectueze astfel de activități în timp ce se află sub influența medicamentului.

Modificări ale numărului de sânge și alte teste de laborator

Se recomandă efectuarea analizelor de sânge (număr total de sânge) cu număr de celule sanguine și diferite populații de celule albe din sânge la pacienții care dezvoltă inflamație a gâtului, febră sau alte semne de infecție sau discrazie a sângelui. Trazodona trebuie întreruptă dacă numărul de celule albe din sânge sau numărul absolut de granulocite de neutrofile scade sub valoarea normală.

Interacțiuni medicamentoase

Trazodona poate potența efectele alcoolului , barbituricelor și ale altor substanțe care deprima sistemul nervos central ; pacienții trebuie avertizați asupra riscurilor, deoarece trazodona în combinație cu alți depresivi ai SNC poate provoca oboseală și somnolență extremă.

Au fost raportate niveluri crescute de digoxină și fenitoină la pacienții cărora li s-a administrat trazodonă împreună cu oricare dintre aceste terapii. Se știe puțin despre interacțiunea dintre trazodonă și anestezice generale ; prin urmare, înainte de intervenția chirurgicală electivă , trazodona trebuie întreruptă pe cât posibil clinic.

Deoarece nu se știe dacă poate interacționa o interacțiune între inhibitori ai trazodonei și monoaminooxidazei ( IMAO ), administrarea de trazodonă trebuie inițiată cu multă precauție, cu o creștere treptată a dozei, dacă este necesar, dacă se administrează un MAO. Concomitent sau dacă a fost întreruptă. cu puțin înainte de începerea intenționată a terapiei cu trazodonă.

Doza

Tratamentul trebuie inițiat în doze mici ( 25-50 mg pe zi în doze divizate sau ca doză unică de seară). Doza trebuie apoi crescută lent până la maximum 300 mg pe zi la pacienții ambulatori și 600 mg pe zi la pacienții spitalizați. Pacienții geriatrici și slăbiți trebuie să înceapă cu 25 mg pe zi; această doză va fi apoi crescută încet la 300 mg . Durata tratamentului trebuie să fie de cel puțin o lună. O doză de 50 mg este recomandată atunci când trazodona este utilizată ca hipnotic.

Supradozaj

Simptome

Supradozajul cu trazodonă poate determina o creștere a incidenței sau severității oricăruia dintre efectele adverse, de exemplu. sedare excesivă. În literatură există cazuri de deces din cauza supradozajului deliberat sau accidental. [26] [27] În ciuda acestui fapt, trazodona este adesea utilizată în locul antidepresivelor triciclice tocmai pentru că este foarte rar fatală în caz de supradozaj. În consecință, este puțin probabil ca pacienții deprimați să utilizeze cu succes trazodona pentru a se sinucide. [28]

Terapia pentru supradozaj

Nu există un antidot specific pentru trazodonă. Gestionarea supradozajului ar trebui, prin urmare, să fie simptomatică și de sprijin moral. În caz de supradozaj, pacientul trebuie dus imediat la spital, simptomele trebuie monitorizate și diferite opțiuni terapeutice evaluate. Acestea includ cărbune activ , spălare gastrică și diureză forțată, care pot fi utile în facilitarea eliminării medicamentelor.

Notă

  1. ^ Sigma-Aldrich; rev. din 05.09.2013
  2. ^ (EN) Malini Haria, Andrew Fitton și Donna McTavish, Trazodone. O revizuire a farmacologiei sale, a utilizării terapeutice în depresie și a potențialului terapeutic în alte tulburări , în Drugs Aging , vol. 4, nr. 4, 19 octombrie 2012, pp. 331–355, DOI : 10.2165 / 00002512-199404040-00006 , PMID 8019056 . Adus de 28 noiembrie 2019.
  3. ^ Silvestrini B, Trazodone: de la durerea mentală la ipoteza „dis-stresului” depresiei , în Clin Neuropharmacol , vol. 12, Suppl 1, 1989, pp. S4-10, PMID 2568177 .
  4. ^ Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E, Zornberg G, Rosenthal M, Trazodone for antidepressant-associated insomnia , în Am J Psychiatry , vol. 151, nr. 7, iulie 1994, pp. 1069–72, PMID 8010365 .
  5. ^ Kaynak H, Kaynak D, Gözükirmizi E, Guilleminault C, Efectele trazodonei asupra somnului la pacienții tratați cu antidepresive stimulante , în Sleep Med. , Vol. 5, nr. 1, ianuarie 2004, pp. 15-20, DOI : 10.1016 / j.sleep.2003.06.006 , PMID 14725822 .
  6. ^ Scharf MB, Sachais BA, Evaluarea de laborator a efectelor și eficacității trazodonei la pacienții cu insomnie depresivă , în J Clin Psychiatry , vol. 51, Suppl, septembrie 1990, pp. 13–7, PMID 2211559 .
  7. ^ Mavissakalian M, Perel J, Bowler K, Dealy R, Trazodone în tratamentul tulburării de panică și agorafobiei cu atacuri de panică , în Am J Psychiatry , vol. 144, nr. 6, iunie 1987, pp. 785-7, PMID 3296792 .
  8. ^ Rickels K, Downing R, Schweizer E, Hassman H, Antidepresive pentru tratamentul tulburării de anxietate generalizată. O comparație controlată cu placebo a imipraminei, trazodonei și diazepamului , în Arch. Gen. Psychiatry , vol. 50, nr. 11, noiembrie 1993, pp. 884–95, PMID 8215814 .
  9. ^ Pope HG, Keck PE, McElroy SL, Hudson JI, Un studiu placebo-controlat al trazodonei în bulimia nervoasă , în J Clin Psychopharmacol , vol. 9, nr. 4, august 1989, pp. 254-9, DOI : 10.1097 / 00004714-198908000-00004 , PMID 2671058 .
  10. ^ Prasad A, Eficacitatea trazodonei ca agent anti-obsesiv , în Pharmacol. Biochimie. Comportă-te. , vol. 22, n. 2, februarie 1985, pp. 347-8, DOI : 10.1016 / 0091-3057 (85) 90403-4 , PMID 3983224 .
  11. ^ Pigott TA, L'Heureux F, Rubenstein CS, Bernstein SE, Hill JL, Murphy DL, Un studiu dublu-orb, controlat placebo al trazodonei la pacienții cu tulburare obsesiv-compulsivă , în J Clin Psychopharmacol , vol. 12, nr. 3, iunie 1992, pp. 156–62, DOI : 10.1097 / 00004714-199202000-00003 , PMID 1629380 .
  12. ^ Roccatagliata G, Albano C, Maffini M, Farelli S, Sindrom de sevraj alcoolic: tratament cu trazodonă , în farmacopsihiatrie Int. , vol. 15, nr. 2, 1980, pp. 105-10, PMID 6108298 .
  13. ^ Le Bon O, Murphy JR, Staner L, Hoffmann G, Kormoss N, Kentos M, Dupont P, Lion K, Pelc I, Verbanck P, Studiudublu-orb, controlat cu placebo, al eficacității trazodonei în alcool post-retragere sindrom: evaluări polisomnografice și clinice , în J Clin Psychopharmacol , vol. 23, n. 4, august 2003, pp. 377–83, DOI : 10.1097 / 01.jcp.0000085411.08426.d3 , PMID 12920414 .
  14. ^ Borras L, de Timary P, Constant EL, Huguelet P, Eytan A, Tratamentul cu succes al sevrajului alcoolic cu trazodonă , în Farmacopsihiatrie , vol. 39, nr. 6, noiembrie 2006, p. 232, DOI : 10.1055 / s-2006-951385 , PMID 17124647 .
  15. ^ Hayashi T, Yokota N, Takahashi T, Beneficii ale trazodonei și mianserinei pentru pacienții cu schizofrenie cronică de viață târzie și diskinezie tardivă: un studiu suplimentar, dublu-orb, controlat cu placebo , în Int Clin Psychopharmacol , vol. 12, nr. 4, iulie 1997, pp. 199–205, DOI : 10.1097 / 00004850-199707000-00003 , PMID 9347380 .
  16. ^ Decina P, Mukherjee S, Bocola V, Saraceni F, Hadjichristos C, Scapicchio P, Trazodone adjuvant în tratamentul simptomelor negative ale schizofreniei , în Hosp Community Psychiatry , vol. 45, n. 12, decembrie 1994, pp. 1220-3, PMID 7868106 . Adus la 13 februarie 2010 (arhivat din original la 20 februarie 2012) .
  17. ^ Marek GJ, McDougle CJ, Price LH, Seiden LS, O comparație a trazodonei și fluoxetinei: implicații pentru un mecanism serotoninergic al acțiunii antidepresive , în Psychopharmacology (Berl.) , Vol. 109, nr. 1-2, 1992, pp. 2-11, DOI : 10.1007 / BF02245475 , PMID 1365657 .
  18. ^ a b Rotzinger S, Fang J, Baker GB, Trazodona este metabolizată în m-clorofenilpiperazină de către CYP3A4 din surse umane , în Drug Metab. Dispune. , vol. 26, n. 6, 1 iunie 1998, pp. 572-5, PMID 9616194 .
  19. ^ ( DE ) Jauch R, Kopitar Z, Prox A, Zimmer A, [Farmacocinetica și metabolismul trazodonei la om (traducerea autorului)] [ Farmacocinetica și metabolismul trazodonei la om (traducerea autorului) ], în Arzneimittelforschung , vol. 26, n. 11, 1976, pp. 2084-9, PMID 1037253 .
  20. ^ Webmd.com
  21. ^ (EN) Thomas L. Lemke și David A. Williams, Foye's Principles of Medicinal Chemistry , ediția a VII-a, Lippincott Williams & Wilkins, 2012, pp. 614-15, ISBN 978-1-60913-345-0 .
  22. ^ MentalHealth.com
  23. ^ Warner CH, Bobo W, Warner C, Reid S, Rachal J, sindromul de întrerupere a antidepresivelor , în Am Fam Physician , vol. 74, nr. 3, august 2006, pp. 449–56, PMID 16913164 .
  24. ^ Kalgutkar AS, Henne KR, Lame ME, Activarea metabolică a antidepresivului nontriciclic trazodonă la intermediarii chinona-imină și epoxid electrofilici în microzomii hepatici umani și P4503A4 recombinant , în Chem Biol Interact. , vol. 155, nr. 1-2, iunie 2005, pp. 10-20, DOI : 10.1016 / j.cbi.2005.03.036 , PMID 15978881 .
  25. ^ Tratamentul cu Otani K, Yasui N, Kaneko S, Trazodone crește concentrațiile plasmatice de prolactină la pacienții deprimați , în Int Clin Psychopharmacol , vol. 10, nr. 2, iunie 1995, pp. 115–7, DOI : 10.1097 / 00004850-199506000-00009 , PMID 7673654 .
  26. ^ Martínez MA, Ballesteros S, Sánchez de la Torre C, Almarza E, Investigation of a fatality due to trazodone intoxication: report of case and literatura review , în J Anal Toxicol , vol. 29, nr. 4, 2005, pp. 262-8, PMID 15975258 . Adus la 11 mai 2019 (arhivat din original la 11 iulie 2012) .
  27. ^ de Meester A, Carbutti G, Gabriel L, Jacques JM, Supradozaj fatal cu trazodonă: raport de caz și revizuirea literaturii , în Acta Clin Belg , vol. 56, nr. 4, 2001, pp. 258–61, PMID 11603256 .
  28. ^ Rakel RE, The more safety of trazodone over tricyclic antidepressant agents: 5-year experience in the United States , in Psychopathology , vol. 20, Supliment. 1, 1987, pp. 57–63, PMID 3321131 .

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Trazodone&oldid=117962306 ”