Anticipare (genetică)
Anticiparea este un fenomen genetic prin care, atunci când o tulburare genetică este transmisă generației următoare, simptomele tulburării genetice devin evidente la o vârstă mai timpurie, cu fiecare generație. În majoritatea cazurilor, se constată și o creștere a severității simptomelor. Anticiparea este frecventă în tulburările de repetare a tripletelor nucleotidice , cum ar fi boala Huntington și distrofia miotonică , în care apare o mutație dinamică în ADN . Toate aceste boli au în comun simptome neurologice. Înainte de a înțelege mecanismul genetic de anticipare, s-a dezbătut dacă anticiparea a fost un adevărat fenomen biologic sau dacă vârsta precoce a diagnosticului a fost legată de conștientizarea crescută a simptomelor bolii în cadrul unei familii.
Repetiții și expansiuni de triplete de nucleotide
Repetările trinucleotidice sunt evidente în numeroase loci ale genomului uman. Au fost găsite în introni, exoni și 5 'sau 3' UTR. Acestea constau dintr-un model de trei nucleotide (de exemplu, CGG) care se repetă de mai multe ori. În timpul meiozei, repetările instabile pot suferi o expansiune tripletă (vezi secțiunea următoare); în acest caz, celulele germinale produse au un număr mai mare de repetări decât cele găsite în țesuturile somatice.
Mecanismul din spatele extinderii repetărilor tripletelor nu este bine înțeles. O ipoteză este că numărul tot mai mare de repetări afectează forma generală a ADN-ului, care poate avea un efect asupra interacțiunii sale cu ADN polimeraza și, astfel, asupra expresiei genelor. [1]
Fenomenul anticipării se datorează în mod substanțial secvențelor repetitive instabile care pot suferi expansiune în timpul meiozei, crescând numărul de repetări ale tripletelor din gena responsabilă de boală în descendenți. În unele cazuri, extinderea tripletelor nu duce la anticipare, ci la o agravare a fenotipului (de exemplu, în sindromul X fragil ).
Mecanismele bolii
Pentru mulți loci, expansiunea trinucleotidelor este inofensivă [2] , dar în unele zone expansiunea are efecte dăunătoare care provoacă simptome. Când repetarea tripletului nucleotidic este prezentă în regiunea de codificare a proteinei, expansiunea repetării duce la producerea unui câștig de proteină mutantă funcțională. Acesta este cazul bolii Huntington , unde repetarea trinucleotidelor codifică o lungă perioadă de reziduuri de glutamină. Când repetarea este prezentă într-o regiune netradusă, aceasta poate afecta expresia genei în care se găsește repetarea (de exemplu, fragil X) sau multe gene printr-un efect negativ dominant (de exemplu, distrofia miotonică).
Pentru a avea un efect dăunător, numărul de repetări trebuie să depășească un anumit prag. De exemplu, indivizii normali au între 5 și 30 de repetiții CTG în 3 'UTR al DMPK, gena care este modificată în distrofia miotonică. Dacă numărul de repetări este cuprins între 50 și 100, persoana este doar ușor afectată, poate având doar cataractă. Cu toate acestea, instabilitatea meiotică ar putea duce la o mutație dinamică care crește numărul de repetări în descendenți care moștenesc alela mutantă. Odată ce numărul de copii ajunge la peste 100, boala se va manifesta mai devreme în viață (deși individul va ajunge la maturitate înainte ca simptomele să fie evidente), iar simptomele vor fi mai severe, inclusiv miotonia electrică. Pe măsură ce numărul depășește 400, simptomele se manifestă în copilărie sau în copilărie.
Exemple de boli care arată anticipare
Fenomenul anticipării apare adesea în transmiterea paternă a bolii Huntington [3] : de obicei un debut juvenil este supus prezenței a cel puțin 60 de triplete CAG în porțiuni codificatoare ale genei. Numărul de repetări nu afectează severitatea fenotipului.
De asemenea, pentru distrofia miotonică de tip 1 sau boala Steinert [4] , apare anticiparea și agravarea fenotipului, de această dată datorită expansiunii tripletelor CTG la 3 'UTR a genei unei protein kinază serin-treonină a brațului lung cromozomului 19.
Alte exemple de boli care prezintă anticipare, sortate după ereditate, includ:
- Unele ataxii spinocerebeloase
- Diskeratoză congenită - TTAGGG (secvență repetată localizată în telomeri ) [5]
- Boala Huntington - CAG
- Distrofia miotonică - CTG
Autosomal recesiv
- Ataxia Friedreich - GAA (Notă: Ataxia Friedreich nu prezintă de obicei anticipare tocmai pentru că este o tulburare autosomală recesivă. [6] )
X-legate
- Sindromul X fragil - CGG
Fără un tip specific de expresie
Notă
- ^ Cynthia T. McMurray, Mecanismele trinucleotidelor repetă instabilitatea în timpul dezvoltării umane , în Nature Reviews. Genetica , vol. 11, n. 11, 2010-11, pp. 786–799, DOI : 10.1038 / nrg2828 . Adus pe 23 octombrie 2019 .
- ^ Henry Paulson, Repetarea bolilor de expansiune , în Handbook of Clinical Neurology , vol. 147, 2018, pp. 105–123, DOI : 10.1016 / B978-0-444-63233-3.00009-9 . Adus pe 23 octombrie 2019 .
- ^ THOMPSON & THOMPSON, Genetica în medicină , Ildeson-Gnocchi, 2005, Napoli
- ^ CARLO FERRARESE și colab., Curriculum de bază, Boli ale sistemului nervos , Milano, McGraw-Hill, 2011.
- ^ Armanios, M., JL Chen, YP Chang, RA Brodsky, A. Hawkins, CA Griffin, JR Eshleman, AR Cohen, A. Chakravarti, A. Hamosh și CW Greider. 2005. Haploinsuficiența de transcriptază inversă a telomerazei duce la anticipare în disceratoza congenită dominantă autosomală. Proc Natl Acad Sci SUA 102 (44): 15960-4 .
- ^ Sanjay I. Bidichandani și Martin B. Delatycki, GeneReviews® , Universitatea din Washington, Seattle, 1993. Accesat la 23 octombrie 2019 .
- ^ (EN) JM Polito, Mendeloff AI și ML Harris, Dovezi preliminare pentru anticiparea genetică în boala Crohn , în The Lancet, vol. 347, nr. 9004, 23 martie 1996, pp. 798-800, DOI : 10.5555 / uri: pii: S0140673696908703 . Adus pe 4 iunie 2020 .
- ^ (EN) I. Fresko, Soy M. și V. Hamuryudan, Anticiparea genetică în sindromul Behcet , în Analele bolilor reumatice, vol. 57, nr. 1, 1 ianuarie 1998, pp. 45–48, DOI : 10.1136 / ard.57.1.45 . Adus pe 4 iunie 2020 .
